La Rivista Italiana delle Malattie Rare - La Rivista delle Malattie Rare
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ISSN: 2612-2588
QUADRIMESTRALE DI ATTUALITA’ IN MEDICINA Pubblicazione registrata al Tribunale di Milano
n. 11 del 10 gennaio 2017 - Poste Italiane Spa Spedizione in Abbonamento Postale - 70% - LO/MI
anno IV - n. 1 febbraio 2020
La Rivista Italiana delle Malattie Rare la Rivista
review
Pazienti "Undiagnosed” in Italia:
una ricognizione dei progetti in corso
Bassa statura e sindromi rare
l’opinione
Le malattie rare senza diagnosi:
iniziative e prospettive
il caso clinico
L'alfa-Mannosidosi: diagnosi,
terapia e follow up
Pemfigoide delle membrane mucose
pagina dismorfologica
Una condizione ultra rara da scoprire:
la sindrome di Kleefstra
il farmaco
L'accesso ai farmaci per MR:
l'esperienza di Regione Lombardia
Rare Disease Day®
2
sommario
editoriale
Storie di nicchia ed equità nelle malattie rare B. Bembi 5
review
Pazienti "Undiagnosed” in Italia: una ricognizione dei progetti in corso A. Selicorni, M. Mariani 7
Bassa statura e sindromi rare G. Scarano, M. Falco, F. Scarano, P. Fontana, F. Lonardo 12
l’opinione
Le malattie rare senza diagnosi: iniziative e prospettive G. Andria
19
il caso clinico
L'alfa-Mannosidosi: diagnosi, terapia e follow up I. Bruno 24
Pemfigoide delle membrane mucose E. Rubini, P.G. Arduino, F. Machetta, E. Sarnicola,
K. Giancaspero, E. Foddai, G. Caputo, S. Baldovino 27
pagina dismorfologica
Una condizione ultra rara da scoprire: la sindrome di Kleefstra C. Armano, P. Cianci, A. Selicorni 30
il farmaco
L’accesso ai farmaci per MR: l’esperienza di Regione Lombardia M. Medaglia 34
letteratura
Malattie rare non diagnosticate R. Parini, E. Daina 37
la voce delle associazioni
EURORDIS Rare Diseases Europe: la voce dei malati rari e dei loro familiari in Europa S. Bellagambi 41
3
direttore
scientifico
Bruno Bembi
Medico Pediatra e Genetista, Trieste
comitato
di redazione
Daniela Concolino Responsabile Centro Regionale Pediatria Genetica e Malattie Rare, Università
degli Studi “Magna Græcia”, Catanzaro
Daniela Damiani Professore Associato di Ematologia, Dipartimento di Scienze Mediche Sperimentali
e Cliniche, Azienda Sanitaria Universitaria Integrata di Udine
Erica Daina Responsabile Laboratorio di Documentazione e Ricerca sulle Malattie Rare, IRCCS -
Istituto di Ricerche Farmacologiche Mario Negri, Bergamo
Andrea Elena Dardis Responsabile Laboratorio, Centro di Coordinamento Regionale per le Malattie
Rare, Azienda Sanitaria Universitaria Integrata di Udine
Emanuela De Juli Responsabile Coordinamento Aziendale Malattie Rare, Struttura complessa di
Pneumologia, ASST Grande Ospedale Metropolitano Niguarda, Milano
Massimo Medaglia Direttore S.C. Farmacia, ASST Grande Ospedale Metropolitano Niguarda, Milano
Laura Obici Dirigente Medico I livello, Centro per lo Studio e la Cura delle Amiloidosi Sistemiche,
Fondazione IRCCS Policlinico San Matteo, Pavia
Rossella Parini Consulente medico-scientifico per la Fondazione Monza e Brianza per il Bambino e
la sua Mamma, Struttura Semplice Malattie Rare, Clinica Pediatrica, Ospedale San Gerardo, Monza
Dario Roccatello CMID Centro di Ricerche di Immunopatologia e Documentazione su Malattie
Rare, Coordinamento Interregionale Rete Malattie Rare del Piemonte e della Valle d’Aosta, SCDU
Nefrologia e Dialisi, Ospedale San Giovanni Bosco e Università di Torino
Angelo Selicorni Direttore Unità Operativa Complessa di Pediatria, ASST-Lariana, Como
collaboratori
Generoso Andria, Napoli; Maurizio Averna, Palermo; Simone Baldovino, Torino; Tommaso Beccari,
Perugia; Andrea Bordugo, Verona; Marco Confalonieri, Trieste; Carlo Dionisi Vici, Roma; Vincenzo
Leuzzi, Roma; Tiziana Mongini, Torino; Giancarlo Parenti, Napoli; Luca Sangiorgi, Bologna;
Gioacchino Scarano, Benevento; Maurizio Scarpa, Udine; Antonio Toscano, Messina; Giuseppe
Zampino, Roma
norme per gli autori
I contributi spontanei (titolo e scaletta contenutistica) dovranno essere inviati esclusivamente
via e-mail, alla Segreteria di Redazione di MR (arianna.nespolon@medpointsrl.it). Il Comitato
di Redazione si riserva di valutarne la pubblicazione sulla testata, dandone pronto riscontro
all’Autore.
per richiedere MR
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4 del sito http://www.malattierare.eu/pages/richiediRivista potrete accedere al modulo da
compilare per ricevere gratuitamente la rivista al vostro indirizzo.
Storie di nicchia ed equità
nelle malattie rare
I
niziamo il 4° anno di attività tosti ed indomiti come sempre, come deve essere chi
si avventura nella ricerca di una nuova vita. Alla fine è proprio questo il tema del
nostro percorso: scoprire strade percorribili per favorire nuove vite.
Il 2019, anno per molti aspetti difficile, ha aperto una finestra in questa direzione: la
terapia genica nella SMA. E’ infatti il 24 maggio quando Ned Sharpless, portavoce del-
la Food and Drug Admnistration, annuncia l’approvazione della messa in commercio
Bruno Bembi di un farmaco dal nome raramente difficile: onasemnogene abeparvovec-xioi. E’ un
Medico Pediatra nome da “guerre stellari”, è il nome di un farmaco “cambia vita”, perché fa sperare in
e Genetista, Trieste una svolta epocale per le aspettative di vita di bambini fino ad oggi privi di speranza.
Un farmaco che molti anni dopo il successo isolato nella SCID mostra l’efficace prati-
cabilità della terapia genica. Purtroppo però c’è sempre un “ma”, anche questa volta
etico-economico: come mantenere il welfare sanitario e la sostenibilità dei costi. Sarà
un nostro leitmotiv nel 2020.
Iniziamo in questo numero, analizzando da una parte il tema delle malattie rare un-
diagnosed e dei programmi di ricerca correlati e dall’altra quello dell'organizzazione
dell’accesso ai trattamenti nelle reti regionali delle malattie rare. Il primo tema ci viene
proposto da due voci note alla comunità dei “rari” d’Italia, Angelo Selicorni e Gene-
roso Andria, il secondo porta in contributo una new-entry, il dr. Massimo Medaglia, cui
diamo un caldo benvenuto e affidiamo il compito di sviluppare una nuova pagina
della Rivista, quella del “farmaco”.
In questa apertura d’anno accogliamo, e speriamo di venire a nostra volta accolti, la
voce di Eurordis che attraverso Simona Bellagambi ci porta nel mondo delle iniziative
europee della rete dei pazienti. A questo proposito, non riesco a sorvolare sulla Brexit,
avvenimento che potrebbe avere ripercussioni pesanti per i malati rari del Regno Unito.
Non so come Eurordis abbia affrontato il tema, ma un invito forte è quello a mantenere i
ponti di comunicazione e di vita, così faticosi da costruire.
In chiusura voglio ricordare una storia di “nicchia”, tipicamente italiana. La storia è quella
di Amalia Bruni, donna, medico e scienziata che a Catanzaro (in Calabria, Regione di
cui ho il ricordo di una costante assenza dai tavoli istituzionali per le malattie rare) ha
costruito il Centro Regionale di Neurogenetica, una realtà dedicata allo studio delle pa-
tologie rare neurodegenerative riconosciuta internazionalmente, che per premio viene
ora cancellata con italica sensibilità.
Ad Amalia, cui chiediamo di resistere e invitiamo a raccontarci i suoi risultati in uno dei
prossimi numeri, voglio dire che noi saremo al suo fianco contro un degrado culturale che
sembra essere una iattura per l’Italia di questi anni.
Allo sforzo e all’impegno di tutte le persone attive sul campo delle malattie rare de-
dichiamo questo numero della Rivista nella 13a Giornata Internazionale delle Malattie
Rare, quest’anno dedicata al tema “dell’Equità come accesso a pari opportunità per
valorizzare il potenziale delle persone con una malattia rara”.
5
Diamo forma
al futuro
PP
CHIESI
confermata
0500005571
Sfidiamo il presente perché l’eccellenza nella
ricerca
6 è un fiore raro, che facciamo crescere
giorno dopo giorno con impegno e passione
www.chiesi.it
review
Pazienti "Undiagnosed”
in Italia: una ricognizione
dei progetti in corso
Angelo Selicorni, Milena Mariani
UOC Pediatria ASST Lariana
L’esperienza clinica quotidiana in- ragione delle difficoltà diagnostiche Meno della metà dei pa-
segna che esiste una quota estre- segnalate va ricordata l’esistenza non
mamente rilevante di pazienti che, rara (3-7%) di pazienti il cui fenotipo è
zienti affetti da quadri clinici
pur essendo affetti da quadri clinici la risultante di più difetti monogenici complessi riesce a raggiun-
complessi, a coinvolgimento multi-si- concomitanti oltre ai quadri secon- gere una diagnosi di MR
stemico, spesso associati a problemi dari a varianti di più geni (ereditarietà
attraverso l'iter diagnostico
assistenziali consistenti e a disabilità oligogenica) influenzanti il fenotipo in
intellettiva, non riescono ad ottenere modo combinato. È ben risaputa l’e- tradizionale
una classificazione diagnostica clini- strema utilità pratica di una diagnosi
ca e/o genetica definitiva. definitiva corretta in termini di progno- nale (Undiagnosed Disease Network,
Secondo Shashi et al. meno della si, di potenziale trattamento farmaco- UDN) coinvolgente professionisti ap-
metà dei pazienti che eseguono va- logico/dietetico, di approccio clinico partenenti a 13 diverse strutture/
lutazioni specialistiche di genetica (atteggiamento palliativo in caso di istituzioni con expertise in differenti
medica riescono a raggiungere una neonati affetti da condizioni cliniche ambiti complementari (genetica cli-
diagnosi attraverso l’iter diagnostico a prognosi inequivocabilmente infau- nica, tecnologie multi-omiche, ricerca
tradizionale. sta) e di counselling genetico familia- translazionale). A seguire, in diverse al-
Questi pazienti hanno effettuato per- re. tre nazioni europee e non (Canada,
corsi estremamente dettagliati fatti Non meno importante l’aspetto emo- Spagna, Giappone, Corea ecc.) sono
di ricoveri ospedalieri, visite speciali- tivo dei genitori/caregiver che in una stati istituiti programmi dedicati ai pa-
stiche, esami strumentali più o meno percentuale non irrilevante di casi zienti “Undiagnosed”.
invasivi risultati infruttuosi così come (35-40%) possono soffrire di ansia e/o L’esperienza italiana attualmente
sono stati sottoposti a test genetici depressione in relazione al quadro di vede attivi 3 progetti (tab. 1) facen-
metabolici multipli anch’essi risultati incertezza prognostica relativa alla ti capo a Istituto Superiore di Sanità
non conclusivi. condizione del figlio. Per affrontare (ISS), Ospedale Pediatrico Bambino
Questo percorso, sofferto, faticoso, ar- questa tematica a partire dal maggio Gesù di Roma (OPBG) e Fondazione
ticolato e costoso in termini di sanità 2008 sono nati programmi nazionali Telethon (FT), per la cui descrizione ab-
pubblica, è ciò che i pazienti e/o i loro volti a offrire un approccio sistematico biamo intervistato i rispettivi responsa-
0500005571
familiari definiscono “Odissea diagno- e coordinato a questi pazienti. bili scientifici (Domenica Taruscio, Mar-
stica”. Negli USA il National Institute of Health co Tartaglia e Vincenzo Nigro).
Dati della letteratura indicano un tem- (NIH) ha attivato un “programma Un-
po medio di 6-7 anni per il raggiungi- diagnosed“che, dopo 6 anni di attivi- Quale tipologia di pazienti ha acces-
mento di una diagnosi di malattia tà intensa, è sfociato nella creazione so al programma?
rara negli USA e di 5-6 in UK. A rendere di un vero e proprio Network nazio- ISS: Il programma include sia pazienti
Pazienti "Undiagnosed" in Italia: una ricognizione dei progetti in corso A. Selicorni, M. Mariani 7
in Italia sono attivi 3 pro- profondita e dettagliata ricerca da garantito l’accesso al programma a
parte dei clinici. tutti i pazienti afferenti all’OPBG, “or-
grammi per offrire un per-
OPBG: Il programma è prioritariamen- fani” di diagnosi, che possano trarre
corso diagnostico dedicato te rivolto ai pazienti pediatrici affetti beneficio dal raggiungimento di una
a questi pazienti da malattie “orfane” di diagnosi, ad diagnosi molecolare.
elevata complessità clinica e assisten-
ziale. In particolare si tratta di pazienti FT: Il programma è rivolto a pazienti
in età pediatrica che adulti, sia casi che presentano quadri sindromici as- pediatrici (
camente, preferibilmente sindromica, pazienti accedono al programma Nell'intervista ai responsabili
con array CGH negativo: le principali tramite i 14 partner clinici del proget-
malattie note in diagnosi differenziale to, che sono centri di genetica di ter-
dei programmi focus su
dovranno essere già state escluse da zo livello disseminati sull’intero territo- obiettivi, modalità di acces-
test biochimici e/o genetici. La disabi- rio italiano. I casi dei pazienti so e risultati ottenuti
lità intellettiva isolata è esclusa. selezionati negli ambulatori di geneti-
ca medica e che risultano soddisfare
Come si accede in pratica al pro- i requisiti per l’arruolamento vengono in parte supportata da un accordo
gramma? proposti in sessioni plenarie che si ten- scientifico non condizionato tra ISS e
ISS: I pazienti sono selezionati fra quelli gono via Skype ogni 3 settimane e di- Farmindustria (2018-2020). Ad oggi è
afferenti ai Centri appartenenti alla scussi al fine di creare un confronto stata impegnata una cifra di circa €
Rete Nazionale Malattie Rare. Nello sulle possibilità diagnostiche del caso. 200.000.
specifico i Centri ad oggi partecipan- La tabella n. 1 elenca i Centri afferenti
ti al Network Italiano Malattie Rare alle 3 reti citate. OPBG: Il progetto è stato supportato
Senza Diagnosi sono 9. nell’ultimo triennio dai fondi del pro-
Da quando è attivo il programma? gramma “Vite Coraggiose” della Fon-
OPBG: Ogni paziente che afferisce ISS: Il Network Italiano Malattie Rare dazione Bambino Gesù con un inve-
all’OPBG mediante attività clinica senza diagnosi è attivo da marzo stimento globale di circa € 1.000.000.
routinaria, ambulatoriale o di rico- 2016. Il programma, per aspetti specifici, è
vero, può accedere al programma. stato inoltre finanziato nell’ambito di
I casi dei pazienti vengono discussi OPBG: Il programma UPP-OPBG è at- bandi competitivi del Ministero della
dal clinico di riferimento (case ma- tivo con la sua organizzazione attuale Salute (Ricerca Finalizzata 2018). La
nager) nell’ambito di riunioni multidi- da gennaio 2015 grazie alla possibilità recente estensione del progetto alla
sciplinari bisettimanali nel corso delle di effettuare il sequenziamento dell’e- Rete pediatrica degli IRCCS ha rice-
quali viene impostato il programma soma e più recentemente del geno- vuto anche finanziamenti nell’ambito
di approfondimenti clinici, genetici e ma e del trascrittoma direttamente della Ricerca Corrente 2019 per i Pro-
strumentali più corretto per il singolo in-house. Tuttavia il programma si getti di Rete.
paziente. Da gennaio 2018 l’acces- basa su un progetto pilota dedicato
so al programma è anche aperto ai alla diagnosi dei pazienti affetti da FT: Il programma è finanziato inte-
pazienti afferenti ai centri della Rete malattie “orfane” di diagnosi già atti- ramente da Fondazione Telethon,
Italiana Malattie Rare Non Diagnosti- vo nel 2013. con un budget allocato fino ad oggi
cate, una rete di 24 centri distribuiti sul (n.d.r. dicembre 2019) di € 2.500.000.
territorio nazionale e, da novembre FT: Il programma è iniziato ufficialmen-
2019, ai pazienti afferenti agli IRCCS te nel novembre 2015. La web form è Ci sono costi o vincoli per le famiglie
che partecipano alla Rete Pediatrica attiva invece da aprile 2016. che partecipano?
degli IRCCS (rete IDEA, Rete Italiana ISS: No.
salute Dell’Età evolutivA). Chi finanzia il programma e quanto è
stato speso ad oggi? OPBG: Le famiglie che accedono al
FT: Le modalità di accesso sono due: ISS: Il Network Italiano Malattie Rare programma non devono sostene-
la prima è aperta a tutti i medici italia- senza diagnosi è stato originariamen- re alcun costo né sono sottoposte a
ni, che possono candidare i propri pa- te avviato grazie ad un finanziamen- vincoli di partecipazione. Sono esclu-
zienti, se sospettati di essere affetti da to di un progetto dedicato dal titolo si dall’accesso i pazienti che hanno
una malattia genetica non nota, at- “Undiagnosed Rare Diseases: a joint già in corso in altra sede indagini so-
traverso una webform dedicata sul Italy – USA project” svolto in collabo- vrapponibili per garantire l’accesso al
sito web di Fondazione Telethon (ht- razione con il prof. William A. Gahl e maggior numero di pazienti possibile
tps://www.telethon.it/cosa-faccia- finanziato dal Ministero degli Affari riducendo la spesa. In caso di indagi-
mo/terapie-e-diagnosi/program- Esteri della Cooperazione Internazio- ne già eseguita in altra sede, prima di
ma-malattie-senza-diagnosi/). Altri nale. Dal 2018 l’attività del network è scegliere approcci –omici differenti, si
Pazienti "Undiagnosed" in Italia: una ricognizione dei progetti in corso A. Selicorni, M. Mariani 9
Molte le condizioni rare, ul- ad approfondimenti diagnostici me- OPBG: Il programma ha permesso di
diante analisi molecolari di primo e di identificare condizioni rare, ultrarare
tra rare e le nuove entità no- secondo livello in base ad uno spe- e nuove entità nosologiche prece-
sologiche riconosciute nel cifico sospetto diagnostico suggerito dentemente non riconoscibili. In par-
corso dei progetti durante le riunioni. Questo protocol- ticolare, sono stati scoperti 25 nuovi
lo ha permesso di raggiungere una geni-malattia e descritte una ventina
diagnosi in oltre il 70% dei casi. Il 44% di malattie genetiche in precedenza
procede ad una fase di riannotazione dei pazienti discussi, non inquadrabile non conosciute.
dei dati disponibili. Tale approccio si è clinicamente in una specifica condi-
dimostrato diagnostico in circa il 30% zione o che era risultato negativo alle FT: Sono state riconosciute condizioni
dei pazienti arruolati senza necessità analisi molecolari di primo e di secon- rare ed ultra rare e per molte di que-
di ulteriori costi di materiale. do livello, è stato sottoposto ad ana- ste è stato descritto un ampliamento
lisi WES, che ha individuato la causa del fenotipo fino ad oggi riportato
FT: Nessun costo o vincolo è previsto della malattia nel 43% dei casi e ha nella letteratura scientifica. Inoltre,
per le famiglie. Al fine di effettuare i identificato possibili nuove cause di sono stati identificati nuovi possibili
prelievi di sangue, i pazienti candi- malattia (geni candidati) nel 20% dei geni malattia: su questi sono in pro-
dati dai medici attraverso il portale pazienti. Complessivamente è stato gramma degli studi funzionali al fine
vengono indirizzati al centro clinico possibile offrire una diagnosi a oltre di chiarire il ruolo patogenetico delle
più vicino, che effettuerà anche una 350 famiglie. mutazioni riscontrate.
consulenza genetica. Alle famiglie
coinvolte viene comunque richiesto FT: Ad oggi, 781 casi clinici sono sta- Quali prospettive per i pazienti che ri-
di esprimere il proprio consenso scrit- ti sottoposti al programma. Di questi, sultassero ancora Undiagnosed dopo
to al fine di essere parte del program- 704 sono stati arruolati nel program- l’esecuzione di WES?
ma. ma per essere sequenziati mediante ISS: Il Network Italiano Malattie Rare
trio/quartet WES ad alto coverage. Senza Diagnosi rappresenta un nodo
Quanti pazienti sono stati testati e che Ad oggi, 540 sono stati già sequenzia- fra realtà nazionale ed internaziona-
numero di diagnosi sono state rag- ti. Gli altri 165 si trovano in fasi diverse le essendo la sua responsabile (dr.
giunte? del processo che parte dall’arruola- ssa Domenica Taruscio) fondatrice
ISS: Ciascun partecipante al Network mento ed arriva al sequenziamento. dell’Undiagnosed Diseases Network
Italiano Malattie Rare Senza Diagno- 262 sono stati i referti emessi, di cui 117 International (UDNI, http://www.ud-
si ha il compito di collezionare, in un conclusivi di una diagnosi di malattia ninternational.org/). Una parte delle
database appositamente dedicato genetica. Tra tutti i casi conclusi, oltre informazioni dei pazienti inseriti nel
e con sede all’ISS, dati clinici e feno- il 44% è stato risolto positivamente, database, sviluppato per le finalità
tipici su pazienti affetti da queste pa- identificando una variante (de novo del progetto, viene infatti condivisa a
tologie. Nel database sono presenti al dominante o X-linked) o due varianti livello globale tramite software dedi-
momento un totale di 110 casi. Circa (aut recessive) a patogenicità prati- cati (es. Phenome Central e Match-
il 20% di questi pazienti è stato sele- camente certa. maker Excange), contribuendo alla
zionato per accedere ad approfondi- identificazione di un “secondo” pa-
mento diagnostico tramite WES e per Quali tipologie di condizioni sono sta- ziente senza diagnosi individuato a
circa il 5% è stata fornita una diagnosi. te riconosciute (condizioni ultra rare, livello mondiale.
nuove condizioni)? È importante sottolineare che al
OPBG: Nel corso del progetto sono ISS: I casi sin qui selezionati sono inclu- Network afferisce anche una nuova
stati valutati 744 pazienti nell’ambito si nelle seguenti categorie: Connecti- Struttura nata nel Centro Naziona-
di 87 sessioni multidisciplinari di te- ve tissue vascular disorders, Endocrine le Malattie Rare che coinvolge altri
leconsulenza che hanno coinvolto Genetics, Intellectual disabilities syn- Centri nazionali e Dipartimenti dell’ISS
numerosi Centri di genetica clinica dromes, Motor neurons syndromes, specificatamente dedicata allo stu-
distribuiti sul territorio nazionale. Il 34% Multiple abnormalities syndromes e dio delle malattie rare senza diagno-
dei pazienti esaminati è stato avviato Nephropathies. si. È denominata Struttura a Missione
10 MR La Rivista Italiana delle Malattie Rare anno IV - n. 1 - febbraio 2020Temporanea - Malattie Rare Senza diagnostica con oltre 3000 esomi Diverse le possibilità di ap-
Diagnosi (SMT - Malattie Rare Senza effettuati dall’OPBG in ambito dia-
Diagnosi), è nata nel 2018 ed è coor- gnostico a partire dal 2018 (tasso di
profondimento per i pazienti
dinata dal dr. Marco Salvatore, ricer- successo: circa 65%) e oltre 30.000 per cui l'analisi WES non ri-
catore del Centro Nazionale Malattie analisi genetiche eseguite ogni sulta risolutiva
Rare. La SMT - Malattie Rare Senza anno. A partire da dicembre 2018,
Diagnosi è caratterizzata dalla parte- grazie all’acquisizione del sequen-
cipazione di 11 Centri e Dipartimenti ziatore NovaSeq6000, è stato inoltre Central al fine di trovare second ca-
dell’ISS e dalla opportunità di creare possibile implementare e validare ses utili per confermare eventuali so-
una forte sinergia fra i ricercatori con altri approcci –omici complementari spetti diagnostici. Per i pazienti senza
expertise multidisciplinare, per favorire all’analisi WES (ad es. genoma, tra- una diagnosi risolutiva dopo il WES,
la ricerca ed una più efficace risposta scrittoma, metiloma) con il supporto oltre alla condivisione dei dati clini-
sanitaria a queste patologie, ottimiz- di strumenti bioinformatici avanzati ci, viene anche condivisa la lista dei
zando e indirizzando risorse umane e per offrire nuove prospettive volte geni candidati ad essere responsa-
strumentali verso obiettivi comuni sui al raggiungimento di una diagnosi bili del loro fenotipo. Questi casi ven-
fronti della ricerca, della consulenza, nei casi in cui il WES non sia stato ri- gono anche inoltrati a progetti col-
della correlazione genotipo-fenotipo, solutivo. Tali approcci sono garantiti laborativi Europei come Solve-RD al
della correlazione fra studi di fattori a tutti i pazienti precedentemente fine di effettuare nuove analisi sia in
ambientali in essere e possibili malat- arruolati nel programma UPP-OPBG, silico (analisi con nuove pipeline, uti-
tie non diagnosticate, e delle valuta- così come prospetticamente ai nuo- lizzando tools innovativi) che in vitro
zioni di HTA. Obiettivi della SMT sono: vi pazienti in base alle possibilità dia- (es. Whole Genome Sequencing).
favorire una più rapida diagnosi in gnostiche valutate caso per caso. La Va ricordato che il Progetto Pilota ini-
pazienti con quadri clinici attualmen- rapida traslazionalità dei risultati rag- ziato nel 2015/16 prevede ora una se-
te non inquadrabili nosologicamen- giunti è garantita inoltre dalla dispo- conda fase nell’ambito della quale
te; promuovere una più efficace pre- nibilità di competenze e approcci tutti i pazienti con analisi inizialmente
sa in carico dei pazienti; espandere di genomica funzionale in grado di non conclusiva verranno rianalizzati
le conoscenze scientifiche su queste verificare l’impatto delle varianti ge- utilizzando tecniche diagnostiche
malattie per contribuire ad identifica- nomiche identificate nella patoge- all’avanguardia, come l’Ultra Exo-
re possibili interventi terapeutici. nesi di malattia mediante approcci me, che è un disegno interno del
computazionali (analisi strutturali di TIGEM che consente di applicare
OPBG: Gli importanti risultati rag- dinamica molecolare), in vitro (mo- agli esomi la tecnologia delle linked
giunti nell’ambito della ricerca ge- delli cellulari) e in vivo (zebrafish). reads della 10x Genomics. Questa
nomica sopra descritta hanno avuto tecnologia consente di distingue-
una ricaduta immediata nella prati- FT: Tutti i nostri pazienti sono descritti re la fase, di ricostruire la posizione
ca clinica grazie allo sviluppo di un utilizzando la Human Phenotype On- cromosomica e di identificare va-
programma strategico per la trasla- tology su piattaforme internazionali rianti complesse non visibili all’analisi
zione delle tecniche -omiche nella designate ad hoc come Phenome dell’esoma o del genoma.
Bibliografia
• Shashi V, McConkie-Rosell A, Rosell B, et al. The utility of the traditional medical genetics diagnostic evaluation in the context of nextgeneration sequen-
cing for undiagnosed genetic disorders. Genet Med 2014; 16: 176–82.
• Wise AL, Manolio TA, Mensah GA, et al. Genomic medicine for undiagnosed diseases. Lancet. 2019;394(10197):533-540.
• Posey JE, Harel T, Liu P, et al. Resolution of disease phenotypes resulting from multilocus genomic variation. N Engl J Med 2017; 376: 21–31.
• Tifft CJ, Adams DR. The National Institutes of Health undiagnosed diseases program. Curr Opin Pediatr. 2014; 26(6): 626–633.
• Splinter K, Adams DR, Bacino CA, et al. Effect of Genetic Diagnosis on Patients with Previously Undiagnosed Disease. N Engl J Med. 2018; 379(22): 2131–
2139.
• Adachi T, Imanishi N, Ogawa Y, et al. Survey on patients with undiagnosed diseases in Japan: potential patient numbers benefiting from Japan's initiative
on rare and undiagnosed diseases (IRUD). Orphanet J Rare Dis. 2018;13(1):208.
• Kim SY, Lim BC, Lee JS, et al. The Korean undiagnosed diseases program: lessons from a one-year pilot project. Orphanet J Rare Dis. 2019;14(1):68.
• López-Martín E, Martínez-Delgado B, Bermejo-Sánchez E, et al. SpainUDP: The Spanish Undiagnosed Rare Diseases Program. Int J Environ Res Public
Health. 2018;15(8). piiE1746.
Pazienti "Undiagnosed" in Italia: una ricognizione dei progetti in corso A. Selicorni, M. Mariani 11review
Bassa statura e sindromi rare
Gioacchino Scarano1,2, Mariateresa Falco1, Francesca Scarano1, Paolo Fontana1, Fortunato Lonardo1
1
SSD Genetica Medica, AORN “San Pio”, Ospedale “Gaetano Rummo”, Benevento
2
Primario Emerito, già Primario della UOC di Genetica Medica, AORN “San Pio”, Ospedale “Gaetano Rummo”, Benevento
La crescita è uno dei parametri di età gestazionale con deficit di recu- verse dovute a mutazioni in domini
salute più evidenti ed è un fenome- pero di crescita e le displasie sche- diversi di uno stesso gene, con per-
no complesso in cui giocano ruoli letriche, mentre nella seconda sono dita o guadagno di funzione) che
importanti diversi fattori, sia genetici incluse condizioni dovute a cause genetica, nello specifico allelica
che ormonali, nutrizionali e ambien- ormonali, nutrizionali e ambientali o (stessa condizione dovuta a muta-
tali. Il riscontro della bassa statura a malattie specifiche di organo. Nel- zioni diverse in uno stesso gene) o di
(short stature, SS), definita come la terza le basse stature idiopatiche, locus (fenotipi simili da mutazioni in
deviazione della statura superiore quelle non associate a nessuna altra geni diversi). Il catalogo Online Men-
a 2 DS al di sotto della media della anomalia né organica né funziona- delian Inheritance in Man (OMIM)
popolazione di riferimento distinta le. nell’aprile 2019 riporta oltre 2000
per sesso o della statura target del- Negli ultimi anni il progresso tecno- condizioni con SS.
la famiglia, in un bambino è causa logico ha reso disponibili, anche Nella review, suddivisa in due parti,
di preoccupazione per la famiglia e in relazione alla riduzione notevole ci focalizzeremo su alcune specifi-
deve essere motivo di attenzione e dei costi, approcci diagnostici più che forme di bassa statura prima-
quindi di accurata valutazione. sofisticati come il sequenziamento ria come definita dall’ESPE. Questa
La Società Europea di Endocrinolo- di nuova generazione (NGS). La di- prima parte è dedicata ad alcune
gia Pediatrica (ESPE) ha proposto nel sponibilità di questo tipo di tecnica condizioni sindromiche, la seconda
2007 una classificazione della bassa diagnostica ha facilitato la diagno- alle displasie scheletriche. L’obietti-
statura, aggiornata nel 2016, suddi- si di condizioni estremamente rare vo è illustrare alcune condizioni rare
visa in tre grandi categorie: bassa e ha permesso di identificare nuovi già definite clinicamente ma di re-
statura primaria, secondaria ed idio- geni responsabili di nuove sindromi, cente definizione etiopatogenetica
patica. Nella prima categoria sono di associare nuovi geni a condizioni e alcune nuove condizioni definite
comprese le condizioni sindromiche sindromiche già note e di raggrup- clinicamente in seguito ad analisi di
su base genetica, il nato piccolo per pare diverse condizioni in base ai dati genomici, il cosiddetto “Reverse
pathway molecolari implicati. I geni Phenotyping”.
identificati, infatti, spesso apparten-
gono a pathway già noti in cui sono Sindromi genetiche
I recenti progressi tecnolo-
coinvolti geni responsabili di altre Il sospetto di una condizione gene-
gici hanno reso disponibili condizioni sindromiche talora con tica di tipo sindromico nel percor-
tecniche diagnostiche in quadro clinico in parte sovrapponi- so diagnostico di un paziente con
bile, ad esempio il pathway SWI/SNF. bassa statura nasce dall’evidenza
grado di facilitare la dia-
Il percorso diagnostico è sempre più di anomalie del fenotipo sia di tipo
gnosi di condizioni sindromi- complesso a causa della notevole malformativo che neurologico/or-
che su base genetica eterogeneità sia clinica (malattie di- ganico che debbono essere ricerca-
12 MR La Rivista Italiana delle Malattie Rare anno IV - n. 1 - febbraio 2020te con grande attenzione. In prima interagisce con PCNT; gli altri geni re- Nel percorso diagnostico di
istanza vengono prese in conside- sponsabili della SeksS (CPAP, CEP152) un paziente con SS il sospet-
razione cause ben note di sindromi fanno parte del medesimo pathway to di una condizione geneti-
cromosomiche o di sindromi geno- molecolare.
miche (da CNV microdel/microdup) La sindrome di Meier-Gorlin (MGS) è
ca di tipo sindromico nasce
o sindromi monogeniche più facil- caratterizzata da una triade: bassa dall'evidenza di anomalie
mente identificabili; alcuni esempi statura, microtia e agenesia/ipo- malformative e neurologi-
che rientrano in questa categoria: plasia della rotula a cui si aggiunge
le sindromi di Down, di Turner, di Di microcefalia. Presenta eterogeneità
che/organiche
George (22q11.2), di Cornelia de genetica ma i diversi geni causativi
Lange, di Bloom, Kabuki, di Noonan, (ORC1, ORC4, ORC6, CDT1, CDC6,
di Prader-Willi, di Rubinstein-Taybi, GMNN, CDC45 e MCM5) sono tutti La sindrome di Coffin-Siris (CSS) e
di Silver-Russel, di Williams. Di segui- coinvolti nello stesso pathway. I pri- la sindrome di Nicolaides-Baraitser
to sono descritte alcune condizioni, mi tre fanno parte del complesso (NBS) sono malattie clinicamente
raggruppate dove possibile secon- ORC (origin recognition complex del e geneticamente eterogenee. Tali
do criteri clinici utili per il sospetto DNA), il quale, dopo aver reclutato condizioni possono essere causate
diagnostico o per il pathway coin- altre proteine, tra cui CDT1 e CDC6, da una mutazione in eterozigosi o
volto o entrambi; le malattie descrit- attiva l’elicasi MCM5, che ha un ruo- da un riarrangiamento genomico
te sono riportate con altre condizioni lo fondamentale nella replicazione in diversi geni, tutti codificanti per
non descritte nel testo anche nella del DNA; per tutti questi geni l’ere- proteine che compongono un com-
tabella 1. ditarietà è di tipo autosomico reces- plesso proteico noto come SWI/SNF
sivo. Le mutazioni del gene GMNN, (Switch/Sucrose Non-Fermenting o
Bassa statura e microcefalia regolatore della trascrizione che anche BAF complex) coinvolto nel
La sindrome di Seckel (SekS) e la interagisce con CDT1, causano un rimodellamento della cromatina e
bassa statura primordiale con mi- guadagno di funzione e la trasmis- nella regolazione dell'espressione
crocefalia di tipo II (Microcefalic sione è di tipo autosomico dominan- genica durante lo sviluppo. Gli ele-
Osteodisplastic Primordial Dwarfism, te. menti clinici dei pazienti con muta-
MOPD II) sono condizioni storica- zioni nei geni che codificano per
mente accomunate da un quadro Bassa statura da anomalie proteine che fanno parte di questo
clinico simile. Sono infatti caratteriz- della cromatina complesso (ARID1B, ARID1A, SMAR-
zate da un ritardo di crescita sia pre La sindrome Floating-Harbor presen- CA4, SMARCB1, SMARCE1, SOX11,
che postnatale, molto più marcato ta caratteristiche facciali tipiche, ARID2, DPF2, SMARCA2, PHF6) sono
nella MOPD II, e si differenziano prin- voce nasale, ritardo di crescita pos- variabili, costituiscono un continuum
cipalmente per la disabilità intelletti- tnatale, disabilità intellettiva mode- clinico di cui la forma più severa è la
va, presente nella SekS e solitamente rata con grave ritardo del linguag- NBS e differiscono per gravità e per
assente nella MOPD II. Quest’ultima gio e problemi comportamentali. alcune caratteristiche, a seconda
può manifestarsi con danno vasco- La trasmissione è di tipo autosomico del gene coinvolto. Le manifestazioni
lare a livello del SNC con emorragia dominante con alterazioni del gene cliniche principali della CSS classica
e infarto cerebrale nel 25% dei casi, SRCAP, che codifica per una proteina (mutazioni del gene SMARCA4) sono
causa di exitus nei primi anni di vita. che è coinvolta nel rimodellamento il ritardo dello sviluppo psicomotorio
La MOPD II è causata da alterazioni della cromatina e interagisce con (di grado variabile), la bassa statu-
del gene PCNT, che codifica per la CREBBP, la cui alterazione è responsa- ra, l’ipoplasia della falange distale
pericentrina, proteina chiave nel- bile della sindrome di Rubinstein-Taybi del quinto dito e una facies tipica.
la struttura del centrosoma e nella (RTS). Mutazioni del gene CREBBP ne- Possono essere presenti anche mal-
formazione del fuso mitotico, e la gli esoni 30 o 31 sono responsabili di formazioni del sistema nervoso cen-
SekS è determinata da un’alterazio- una condizione con SS ma fenotipo trale, anomalie cardiache, oculari,
ne della risposta al danno del DNA diverso dalla RTS nota come sindro- urogenitali, sordità e altri elementi
mediata dalla proteina ATR, la quale me di Menke-Hennekam. clinici. Le caratteristiche facciali
Bassa statura e sindromi rare G. Scarano, M. Falco, F. Scarano, P. Fontana, F. Lonardo 13Tab. 1 Sindromi genetiche rare e bassa statura
Criterio Sindrome Geni Trasmis. Caratteristiche cliniche Facies Ref.
comune
Microcefalia MOPD II PCNT AR Ritardo di crescita pre e postnatale severo; Microcefalia; craniostenosi, radice
bassa statura marcata, proporzionata alla nasale ampia, naso prominente, 5
nascita e progressivamente sproporzionata per ipoplasia ali nasali, micrognatia,
prevalenza del tronco sugli arti; iperlassità guance prominenti, orecchie a basso
articolare, scoliosi; anomalie genitourinarie impianto, occhi grandi con rime
(ernia inguinale; criptorchidismo nei maschi; rivolte verso il basso, strabismo,
ipoplasia delle grandi labbra nelle femmine); ipodontia.
macchie caffelatte; intelligenza nella norma.
Seckel ATR AR Ritardo di crescita pre e postnatale; microcefalia Fronte sfuggente, naso prominente,
RBBPB severa alla nascita, bassa statura proporziona- orecchie grandi, micrognatia, 5
CENPJ ta; disabilità intellettiva; malformazioni anomalie dentarie.
(CPAP) cerebrali (atrofia, girazione semplificata,
CEP152 dilatazione subaracnidea).
Meier-Gorlin ORC1, ORC4 AR Ritardo di crescita pre e postnatale; intelligenza Microcefalia, microtia, orecchie a
ORC6, CDT1 normale; ipoplasia della rotula; iperlassità basso impianto con atresia dei
CDC6, articolare; enfisema, tracheo-laringo-bronco- canali auricolari esterni, profilo 6
CDC45L, malacia; anomalie genitali; ipoplasia mamma- nasale convesso, bocca piccola con
MCM5 ria. Difficoltà respiratorie e nell’alimentazione labbra carnose, micrognatia, palato
nei primi anni di vita. alto.
GMNN AD 7
Anomalie Floating Harbor SRCAP AD Ritardo di crescita postnatale; disabilità Fessure palpebrali corte, bocca
della intellettiva moderata e grave ritardo del linguag- ampia con angoli rivolti verso il
cromatina gio; voce nasale; problemi comportamentali. basso, orecchie a basso impianto; 8
punta del naso di forma triangolare,
in seguito bulbosa, naso prominente,
columella larga, filtro corto e labbro
superiore sottile.
Coffin Siris ARID1B AD Bassa statura, ritardo dello sviluppo psicomo- Lineamenti grossolani (che possono
SOX11, DPF2 forme mild torio di grado variabile, ipoplasia della falange comparire nel tempo), sopracciglia
9
distale del quinto dito, malformazioni del spesse, ciglia lunghe, ponte nasale
SMARCA4 forma sistema nervoso centrale, anomalie cardiache, corto, ale nasali spesse, narici
classica oculari, urogenitali, sordità. anteverse, punta nasale larga, filtro
ampio, bocca ampia, labbro
ARID1A forme superiore sottile, labbro inferiore
SMARCB1 atipiche carnoso.
SMARCE2 /gravi
ARID2
Nicolaides-Barait- SMARCA2 AD Microcefalia, convulsioni, disabilità intellettiva Capelli radi, lineamenti grossolani,
ser severa. Assenza di linguaggio. Epilessia. narici anteverse, filtro lungo, bocca 10
ampia, labbro superiore sottile,
labbro inferiore carnoso.
Wiedeman-Stei- KMT2A AD Ritardo di crescita pre e postnatale, disabilità Facies rotondeggiante, naso corto,
ner intellettiva, anomalie renali, arti corti e grossi. ipertelorismo, filtro lungo, fessure 11
palpebrali corte, strabismo, orecchie
a basso impianto, palato alto.
Anomalie Aarskog FGD1 XL Ritardo di crescita marcato nel primo anno di Facies rotondeggiante con edema
genitali vita con difficoltà di alimentazione e infezioni facciale nei primi anni di vita; 12
respiratorie ricorrenti; bassa statura moderata, ipertelorismo, ptosi palpebrale,
anomalie genitali (scroto a scialle, criptorchidi- widow’s peak, naso piccolo, narici
smo), brachidattilia, ernia inguinale o ombeli- anteverse, filtro lungo, anomalie
cale, anomalie vertebrali, anomalie oculari; dentarie.
disabilità intellettiva lieve-moderata.
Opitz G MID1 (XL) XL Disabilità intellettiva moderata, ipotonia, Fronte prominente, ipertelorismo,
(BBB syndrome) anomalie genitali (ipospadia, criptorchidismo, ponte nasale piatto con narici 13
scroto bifido; appiattimento delle grandi anteverse, labiopalatoschisi, frenulo
labbra), malformazioni laringotracheali (schisi linguale corto, orecchie retroruotate.
laringotracheale, fistola tracheoesofagea,
ipoplasia dell’epiglottide); ernie.
14 MR La Rivista Italiana delle Malattie Rare anno IV - n. 1 - febbraio 2020
Criterio Sindrome Geni Trasmis. Caratteristiche cliniche Facies Ref.
comune
Anomalie SHORT PIK3R1 AD Ritardo di crescita pre e postnatale; ritardo del Volto triangolare, orecchie prominen-
oculari linguaggio senza disabilità intellettiva; anoma- ti, ponte nasale ampio, telecanto, 14a basso impianto, palato alto.
Anomalie Aarskog FGD1 XL Ritardo di crescita marcato nel primo anno di Facies rotondeggiante con edema
genitali vita con difficoltà di alimentazione e infezioni facciale nei primi anni di vita; 12
respiratorie ricorrenti; bassa statura moderata, ipertelorismo, ptosi palpebrale,
anomalie genitali (scroto a scialle, criptorchidi- widow’s peak, naso piccolo, narici
smo), brachidattilia, ernia inguinale o ombeli- anteverse, filtro lungo, anomalie
cale, anomalie vertebrali, anomalie oculari; dentarie.
disabilità intellettiva lieve-moderata.
Opitz G MID1 (XL) XL Disabilità intellettiva moderata, ipotonia, Fronte prominente, ipertelorismo,
(BBB syndrome) anomalie genitali (ipospadia, criptorchidismo, ponte nasale piatto con narici 13
scroto bifido; appiattimento delle grandi anteverse, labiopalatoschisi, frenulo
labbra), malformazioni laringotracheali (schisi linguale corto, orecchie retroruotate.
laringotracheale, fistola tracheoesofagea,
ipoplasia dell’epiglottide); ernie.
Criterio Sindrome Geni Trasmis. Caratteristiche cliniche Facies Ref.
comune
Anomalie SHORT PIK3R1 AD Ritardo di crescita pre e postnatale; ritardo del Volto triangolare, orecchie prominen-
oculari linguaggio senza disabilità intellettiva; anoma- ti, ponte nasale ampio, telecanto, 14
lia oculare di Rieger; iperlassità articolare; ernia occhi infossati, ipoplasia delle ali
inguinale; lipodistrofia parziale (inizialmente al nasali, micrognatia, ritardo nell’eru-
volto, poi agli arti). zione dentaria.
Mulibrey TRIM37 AR Ritardo di crescita, macrocefalia relativa; Dolicocefalia, facies triangolare, 15
ipotonia; ritardo del linguaggio; retinopatia; bozze frontali prominenti, ponte
anomalie della sella turcica; ispessimento del nasale depresso, lingua piccola,
pericardio; epatomegalia con emangiomi; cisti affollamento dentario; agenesia del
(fegato, tiroide, ovaio, epididimo, aracnoide); secondo molare.
nei cutanei. Difficoltà respiratorie e nell’alimenta-
zione. Aumento del rischio neoplastico.
Hallermann-Streiff Non noto Sporadica Prematurità con basso peso alla nascita. Bassa Brachicefalia, bozze frontali e
statura proporzionata. Ritardo di crescita parietali prominenti, ossa del cranio 16
postnatale. Microftalmia bilaterale con catarat- sottili, microftalmia, ipoplasia
ta, che spesso determina cecità. Difficoltà malare, micrognatia, ipoplasia
respiratorie e nell’alimentazione per le anomalie mandibolare, naso piccolo e sottile,
craniofacciali. Intelligenza nella norma. palato alto e stretto, anomalie
dentarie, denti connatali, distrofia
cutanea, iporicosi.
Altri 3M CUL7 AR Ritardo di crescita pre e postnatale; macrocefa- Dolicocefalia, bozze frontali
OBSL1 lia relativa; disabilità intelletiva; collo corto, prominenti, volto triangolare, 17
CCDC8 torace corto, talloni prominenti, iperlassità ipoplasia malare, mento appuntito,
articolare. punta nasale carnosa, ponte nasale
corto con narici anteverse, filtro
lungo, labbra carnose, ritardo
nell’eruzione dentaria.
Baraitser-Winter ACTB AD Bassa satatura postnatale; disabilità intelletti- Sutura metopica prominente,
ACTG1 va, epilessia, anomalie oculari (coloboma, ipoplasia malare, retrognatia, naso 18
microftalmia), debolezza muscolare, cifosi. corto e largo, filtro lungo, labbro
superiore sottile, bocca ampia,
ipertelorismo, ptosi, epicanto,
sopracciglia arcuate, orecchie
piccole.
Johanson-Bliz- UBR1 AR Bassa statura a esordio prenatale; disabilità Microcefalia, fronte prominente, 19
zard intellettiva; sordità; ipotonia, ano imperforato capelli radi con curvatura verso l’alto
o anteriorizzato, fistole rettoureterali o rettovagi- sulla fronte, vertigini dei capelli,
nali, anomalie genitoruinarie (caliectasia, ipoplasia delle ali nasali, fistola del
reflusso vescicoureterale, criptorchidismo, dotto nasolacrimale, anomalie
micropene, ipospadia, anomalie vaginali); dentarie.
ipotioridismo; insufficienza pancreatica
esocrina e poi anche endocrina.
CHOPS AFF4 AD Disabilità intellettiva, facies grossolana, difetti Facies grossolana. 20
cardiaci, obesità, anomalie polmonari, anoma-
lie scheletriche.
Xia-Gibbs AHDC1 AD Bassa statura, ritardo dello sviluppo psicomo- Non sono riportate varianti fenotipi- 21
torio, anomalie comportamentali, ipotonia, che facciali tipiche.
apnee nel sonno, epilessia, malformazioni
cerebrali, scoliosi e anomalie oculari (in
particolare strabismo). In alcuni pazienti
craniostenosi, tracheomalacia, iperlassità
articolare, cute soffice ed ipoacusia.
Questa panoramica di alcune malattie di più difficile identificazione sottolinea l'impor-
tanza di giungere ad una diagnosi per conoscerne storia naturale ed evoluzione
Bassa statura e sindromi rare G. Scarano, M. Falco, F. Scarano, P. Fontana, F. Lonardo 15Gli elementi clinici dei pa- Bassa statura e anomalie oculari Fig. 1 Sindrome 3M tipo 2
La sindrome SHORT (Short stature,
zienti con mutazioni nei geni
Hyperextensibility of joints, inguinal
codificanti per proteine che Hernia, Ocular depression, Rieger
compongono il complesso abnormality, Teething delay) è ca-
ratterizzata da ritardo di crescita pre
SWI/SNF variano a seconda
e postnatale, iperlassità articolare,
del gene coinvolto ernia inguinale, occhi infossati, ano-
malia oculare di Rieger (disgenesia
del segmento anteriore) e ritardo
comprendono lineamenti grossolani della dentizione; è descritto un ri-
(che possono comparire nel tempo), tardo nello sviluppo del linguaggio
sopracciglia spesse, ciglia lunghe, senza disabilità intellettiva ed è tipi-
ponte nasale corto, ali nasali spesse, ca una lipodistrofia parziale che nel
narici anteverse, punta nasale larga, corso del tempo si estende dal volto
filtro ampio, bocca ampia, labbro su- agli arti e intolleranza glucidica con
periore sottile, labbro inferiore carno- insorgenza precoce di diabete. La
so. La NBS è dovuta a mutazioni del trasmissione è di tipo autosomico
gene SMARCA2 presenta un fenotipo dominante ed è dovuta a varian- Paziente a 5 anni.
SGA a 40w,2640g, DIA Ost II, Cava sup sx
facciale tipico e un quadro clinico ti nel gene PIK3R1, che ha un ruolo
persistente, idronefrosi RVU grave, RPM e
severo con microcefalia, convulsioni chiave nei meccanismi della cresci- linguaggio, bassa statura, microcrania,
e disabilità intellettiva grave con as- ta cellulare. ipotonia, pectus excavatum, fingerpads,
senza di linguaggio. La sindrome Mulibrey (MUscle, LIver, disturbi gastrointestinali.
BRain, EYe) presenta un ritardo di cre- Mutazioni in eterozigosi composta del gene
OBSL1: Padre (p.Gln1578Ter)
Bassa statura e anomalie scita ad esordio prenatale con ma-
Madre (p. Asp1734Glu).
dei genitali crocefalia relativa, ipotonia musco-
La sindrome di Aarskog presenta bas- lare, epatomegalia con emangiomi,
sa statura moderata con ritardo di lieve ritardo del linguaggio con abili-
crescita marcato nel primo anno di tà intellettive normali, anomalie del- peso alla nascita e ritardo di cre-
vita, legato a difficoltà di alimenta- la sella turcica e retinopatia; sono scita postnatale, legato anche alle
zione e infezioni respiratorie ricorrenti; descritti un ispessimento del pericar- difficoltà respiratorie e dell’alimen-
tipiche di questa condizione sono la dio, la formazione di cisti (fegato, ti- tazione a causa delle anomalie cra-
facies e le anomalie genitali (scroto roide, ovaio, epididimo, aracnoide) niofacciali; non è descritta disabilità
a scialle, criptorchidismo). L’eredita- e di nei cutanei ed un aumento del intellettiva. Ad oggi non è stata iden-
rietà è di tipo X-linked con mutazioni rischio neoplastico; la scarsa cresci- tificata una causa molecolare.
del gene FGD1, espresso a livello del ta deriva anche da difficoltà respira-
citoplasma e del Golgi e coinvolto torie e nell’alimentazione. La sindro- Altre sindromi
nell’organizzazione del citoscheletro. me è dovuta a mutazioni nel gene La sindrome 3M (Miller, McKusick and
La sindrome di Opitz G (BBB syndro- TRIM37, una ubiquitina-E3-ligasi che Malvaux) (Fig. 1) è caratterizzata da
me) presenta una facies caratteristi- regola la degradazione proteica, e una facies tipica, ritardo di crescita
ca, labiopalatoschisi, disabilità intel- presenta una trasmissione di tipo au- pre e postnatale, macrocefalia rela-
lettiva moderata, ipotonia, anomalie tosomico recessivo. tiva, iperlassità articolare e disabilità
genitali e malformazioni laringotra- La sindrome di Hallermann-Streiff ha intellettiva. La trasmissione è di tipo
cheali. L’ereditarietà è di tipo X-linked un fenotipo peculiare facilmente autosomico recessivo con alterazio-
con mutazioni nel gene MID1, una identificabile, caratterizzato da mi- ni dei geni CUL7, OBSL1 e CCDC8,
ubiquitina-E3-ligasi ancorata ai mi- croftalmia bilaterale con cataratta che codificano per proteine che
crotubuli che regola la degradazione ed ipoplasia mandibolare; i pazienti compongono un complesso centro-
proteica. presentano prematurità con basso somico necessario per la formazione
16 MR La Rivista Italiana delle Malattie Rare anno IV - n. 1 - febbraio 2020dei microtubuli, l’integrità genomica Fig. 2 Sindrome di Xia-Gibbs
e la crescita cellulare.
La sindrome di Baraitser-Winter o ce- Paziente a 1 e 4 anni.
rebrofrontofaciale, è caratterizzata Bassa statura, RPM,
da bassa statura postnatale, disa- macrocrania relativa,
collo corto, ipotonia,
bilità intellettiva, facies tipica, ano-
iperlassità articolare,
malie oculari e muscoloscheletriche.
brachidattilia, piedi
La trasmissione è di tipo autosomico piatti, ritardo età ossea.
dominante con mutazioni nei geni Mutazione in eterozigosi
ACTB e ACTG1, che codificano per de novo del gene
due isoforme dell’actina espresse AHDC1: c.4289dupA,
p.Ala1432fs in
in diversi tipi cellulari come compo-
eterozigosi
nenti del citoscheletro e mediatori
della motilità intracellulare; sono
coinvolte inoltre nell’assemblaggio
del sarcomero. Tra i segni clinici caratterizzanti la S. di Xia-Gibbs, alcuni
La sindrome di Johanson-Blizzard
presenti alla nascita ed altri ad esordio tardivo, non sono
è caratterizzata da bassa statura a
esordio prenatale, disabilità intel- riportate facies tipiche
lettiva e ipotonia, con una facies
caratteristica; i pazienti presentano
in misura variabile altre caratteristi- malie nell’elongazione legata alla ritardo di crescita, scoliosi e anoma-
che, quali anomalie ano-rettali e RNA-polimerasi e quindi nei processi lie oculari (in particolare strabismo);
genitourinarie, sordità e ipotonia; di trascrizione del DNA; negli stessi non sono riportate varianti fenotipi-
sono frequenti l’ipotiroidismo e l’in- meccanismi sono coinvolte le coesi- che facciali tipiche della condizio-
sufficienza pancreatica (sia esocri- ne, le cui mutazioni sono responsabili ne. In alcuni pazienti sono riportati
na che endocrina). La trasmissione di altre condizioni sindromiche note craniostenosi, tracheomalacia, iper-
è di tipo autosomico recessivo e la come “coesinopatie”, di cui fa parte lassità articolare, cute soffice ed ipo-
condizione è legata ad alterazioni la sindrome di Cornelia de Lange da acusia. Alcuni elementi clinici sono
del gene UBR1, che codifica per una considerare nella diagnosi differen- presenti alla nascita, mentre altri
componente del complesso ubiqui- ziale. compaiono nel tempo.
tin-proetin-ligasi-E3. La sindrome di Xia-Gibbs (Fig. 2) è
La sindrome CHOPS (Cognitive im- una malattia a trasmissione auto- In questa review abbiamo presenta-
pairment and Coarse facies, Heart somica dominante dovuta a muta- to una breve panoramica su alcune
defects, Obesity, Pulmonary involve- zioni in eterozigosi del gene AHDC1, malattie di più difficile identificazio-
ment, Short stature and Skeletal dy- che presenta domini di legame con ne al fine di sottolineare quanto sia
splasia) presenta bassa statura, disa- il DNA ed è coinvolto nel rimodella- importante giungere ad una dia-
bilità intellettiva, facies grossolana, mento della cromatina. Clinicamen- gnosi per conoscere la storia natura-
difetti cardiaci, obesità, anomalie te è caratterizzata da ritardo globale le e quindi la evoluzione della con-
polmonari e anomalie scheletriche. dello sviluppo psicomotorio, anoma- dizione.
La trasmissione è di tipo autosomi- lie comportamentali, ipotonia, ap- La seconda parte della review, dedi-
co dominante con mutazioni nel nee nel sonno, epilessia e malforma- cata alle displasie scheletriche, ver-
gene AFF4 che determinano ano- zioni cerebrali; sono descritti anche rà pubblicata sul n.2 di MR.
Bassa statura e sindromi rare G. Scarano, M. Falco, F. Scarano, P. Fontana, F. Lonardo 17Bibliografia
1. Wei C and Gregory JW. Physiology of normal growth. Paediatrics and Child Health 2009, 19:236-240
2. Wit JM, Ranke MB, Kelnar CJH. ESPE classification of Paediatric Endocrine diagnosis Short Stature. Horm Res 2007;68(supp 2):1–5
3. The International Classification of Pediatric Endocrine Diagnose (ICPED): www.icped.org/revisions/0/2015/diagnoses/
4. Baron J, Sävendahl L, De Luca F et al. Short and tall stature: a new paradigm emerges. Nat Rev Endocrinol 2015; 11: 735–746.
5. Piane M, Della Monica M, Piatelli G et al. Majewski Osteodysplastic Primordial Dwarfism Type II (MOPD II) Syndrome Previously Diagnosed as Seckel
Syndrome: Report of a Novel Mutation of the PCNT Gene. Am J Med Genet 2009, 149A:2452-56.
6. Vetro A, Savasta S, Russo Raucci A et al. MCM5: a new actor in the link between DNA replication and Meier-Gorlin syndrome. Eur J Hum Genet 2017, 25,
646-50
7. Ting CY1, Bhatia NS2, Lim JY et al. Further delineation of CDC45-related Meier-Gorlin syndrome with craniosynostosis and review of literature.
Eur J Med Genet. 2019 Apr 13. doi: 10.1016/j.ejmg.2019.04.009.
8. Nikkel SM, Dauber A, de Munnik S et al. The phenotype of Floating-Harbor syndrome: clinical characterization of 52 individuals with mutations in exon 34
of SRCAP. OJRD 2013, 8:63
9. Bögershausen N and Wollnik B. Mutational Landscapes and Phenotypic Spectrum of SWI/SNF-Related Intellectual Disability Disorders. Front Mol Neurosci
2018, 11:252
10. Vasileiou G, Vergarajauregui S, Endele S et al. - Mutations in the BAF-Complex Subunit DPF2 Are Associated with Coffin-Siris Syndrome. AM J Hum Genet
2018; 102:468-479
11. Aggarwal A, Rodriguez-Buritica DF, Northrup H. Wiedemann-Steiner syndrome: Novel pathogenic variant and review of literature. Eur J Med Genet 2017;
60:285-288.
12. Orrico A, Galli L, Faivre L et al. Aarskog–Scott Syndrome: Clinical Update and Report of Nine Novel Mutations of the FGD1 Gene. Am J Med Genet 2010,
152A:313–318.
13. Meroni G. X-Linked Opitz G/BBB Syndrome. In: Adam MP, Ardinger HH, Pagon RA et al. editors. GeneReviews. Seattle (WA): University of Washington,
Seattle; 1993-2019.
14. Avila M, Dyment DA, Sagen JV et al. Clinical reappraisal of SHORT syndrome with PIK3R1 mutations: toward recommendation for molecular testing and
management. Clin Genet 2016; 89: 501-06.
15. Brigant B, Metzinger-Le Meuth V, Rochette J. TRIMming down to TRIM37: Relevance to Inflammation, Cardiovascular Disorders, and Cancer in MULIBREY
Nanism. Int J Mol Sci 2018 Dec 24: E67.
16. Schmidt J, Wollnik B. Hallermann– Streiff syndrome: A missing molecular link for a highly recognizable syndrome. Am J Med Genet 2018;178C:398–406.
17. Simsek-Kiper PO, Taskiran E, Kosukcu C et al. Further expanding the mutational spectrum and investigation of genotype-phenotype correlation in 3M
syndrome. Am J Med Genet 2019, 179A:1157-72.
18. Verloes A, Drunat S, Pilz D, Di Donato N.et al. Baraitser-Winter Cerebrofrontofacial Syndrome. In: Adam MP, Ardinger HH, Pagon RA et al. editors. GeneRe-
views. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993-2019.
19. Sukalo M, Schäflein E, Schanze Iet al. Mutations in the human UBR1 gene and the associated phenotypic spectrum. Hum Mutat 2014;35:521-31.
20. Raible SE, Mehta D, Bettale C |et al. Clinical and molecular spectrum of CHOPS syndrome. Am J Med Genet 2019; 179A:1126-1138.
21. Jiang Y, Wangler MF, McGuire AL et al. The phenotypic spectrum of Xia-Gibbs syndrome. Am J Med Genet 2018;176A:1315-1326.
18 MR La Rivista Italiana delle Malattie Rare anno IV - n. 1 - febbraio 2020Puoi anche leggere
