LA METODOLOGIA DELLA RICERCA: DALLA STESURA DELLA TESI ALLA PUBBLICAZIONE DI UNO STUDIO CLINICO - NICOLA LAMBERTI, MSC, PHD

 
LA METODOLOGIA DELLA RICERCA: DALLA STESURA DELLA TESI ALLA PUBBLICAZIONE DI UNO STUDIO CLINICO - NICOLA LAMBERTI, MSC, PHD
La Metodologia della ricerca: dalla stesura della
  tesi alla pubblicazione di uno studio clinico

             Nicola Lamberti, MSc, PhD
                  lmbncl@unife.it

                      Lamberti Nicola               1
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Link utili

                           CV docente
              http://docente.unife.it/nicola.lamberti

           Scheda del corso e materiale didattico (slides)
   http://www.unife.it/medicina/scienzemotorie/minisiti-LM/la-
            metodologia-della-ricerca/folder_contents

                         Pubmed docente
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=nicola+lamberti+ferra
                               ra

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Lezioni
  Venerdì 02 Marzo ore 14-18, aula F3
 Mercoledì 07 Marzo ore 14-18, aula F3
Venerdì 9 Marzo ore 15-18, aula 1 Cona
  Venerdì 16 Marzo ore 14-18, aula F3
  Venerdì 23 Marzo ore 14-17, aula F3
 Mercoledì 28 Marzo ore 14-17, aula F3
        Lezione da recuperare??

  Venerdì 13 Aprile ore 14-17, aula F3

        Frequenza obbligatoria

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Parte 2. Il razionale dello studio
    Abbiamo completato una buona ricerca bibliografica

 Adesso siamo preparati e pronti sul problema che vogliamo
affrontare e sul dubbio scientifico su cui verterà il mio lavoro

Ma prima di passare a descrivere la mia attività, devo avere un
                 razionale scientifico forte.

          Cosa significa avere un razionale forte??

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Parte 2. Il razionale dello studio

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Parte 2. Il razionale dello studio
   Il razionale di un lavoro prevede l’identificazione di un’ipotesi
 sperimentale che deve essere verificata (o smentita) dalle strategie
                           che metto in atto.

                              Esempio:
 La Cochrane mi dice che l’attività aerobica per i pazienti con esiti
  di stroke è favorevole perché la distanza percorsa nei 6 minuti di
cammino. Programmi di forza muscolare non migliorano la 6MWD.

  Ho sviluppato un programma che allena la potenza muscolare.
Voglio verificare/smentire se il mio programma migliora la 6MWD.

                Questo è un buon razionale. Perché?

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Parte 2. Il razionale dello studio
Perché risponde a un quesito scientificamente interessante (ovvero
      un’informazione che in letteratura scientifica manca)

  Perché programmi di forza non si sono rivelati funzionanti =
 Forse l’allenamento della forza non è ottimale per migliorare la
                            6MWD =
 Quindi se io proponessi un allenamento di potenza (F/t) magari
                    potrebbe essere efficace

 Perché mi arricchisce di un’informazione molto utile per il mio
        futuro impiego come laureato SM o STAMPA.

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Parte 2. Il razionale dello studio
E come potrebbe essere un cattivo / pessimo razionale??

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Parte 2. Il razionale dello studio
          Sempre utilizzando l’esempio di prima:

  Potrei proporre il mio programma di potenza muscolare

  Però lo faccio su tutti gli anziani e non solo sugli stroke
Poi non testo solo il miglioramento della 6MWD ma anche:
                      - Forza muscolare
                  - Lunghezza del passo
                         - Gait speed
                     - Qualità della vita
              - Equilibrio statico e dinamico
                    - Mobilità articolare
                           - Statura
            - Costo/efficacia dell’intervento…

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Parte 2. Il razionale dello studio
  Ed una volta che abbiamo creato il nostro (solido) background
 Abbiamo pronto il nostro quesito scientifico (che si fonda su un
                        razionale preciso)
Dobbiamo solo scegliere il disegno dello studio più adatto al nostro
                             quesito.

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Parte 2. Il disegno dello studio

Cartabellotta N. Pillole di Metodologie della ricerca. GIMBE news 2010;3(2)15-6

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Parte 2. Il disegno dello studio
      La diverse tipologie di studi possono essere classificate:

Sulla base delle variabili (come vengono trattate):
- S. Descrittivi (nessuna manipolazione)
- S. Osservazionali (manipolazione indiretta)
- S. Interventistici (manipolazione diretta)

Sulla base della sequenza cronologica:
- S. Retrospettivi: gli eventi su cui si basa lo studio sono già
accaduti in un (più o meno) recente passato
- S. Prospettici: gli eventi di interesse non sono ancora avvenuti
prima dell’inizio dello studio

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Parte 2. Il disegno dello studio

Cartabellotta N. Pillole di Metodologie della ricerca. GIMBE news 2010;3(2)15-6

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Parte 2. Studi descrittivi
• Sono utili per caratterizzare un problema, senza tentare di farne
  un’analisi rigorosa.
• —
  Utilizzano dati relativi ad ampie popolazioni, spesso già
  disponibili.
• Valutano prevalenza e incidenza delle patologie.
• Servono in genere a dare lo spunto e fornire un background a
  studi più rigorosi.
• Fra gli studi descrittivi vanno incluse anche le descrizioni di
  singoli casi clinici e di “case series” in cui non sia possibile fare
  un’analisi statistica precisa
Gli studi descrittivi utilizzano in genere i metodi della statistica
descrittiva per riassumere i dati.

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Parte 2. Studi descrittivi
Quesito descrittivo: come dice il nome, vuole descrivere
una determinata condizione. Si tratta per lo più di domande che si
occupano di prevalenza (numero di casi in un preciso momento) o
di incidenza (numero di casi in un determinato periodo di tempo).

Avete alcuni esempi??

Quale è la percentuale di adolescenti sovrappeso?
Quanti abbandonano dopo 1 mese di palestra?
Quanti anziani sono affetti da diabete?
Quanti casi di morte improvvisa ci sono ogni anno?

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Parte 2. Il disegno dello studio

Cartabellotta N. Pillole di Metodologie della ricerca. GIMBE news 2010;3(2)15-6

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Parte 2. Studi analitici
Sono studi che cercano di rispondere a un quesito preciso
riguardante un’ipotetica relazione o un ipotetico rapporto di causa
ed effetto fra almeno due variabili.

• La loro struttura è più precisa e definita di quella degli studi
  descrittivi, e prevede un livello di controllo delle variabili più
  alto, per assicurare risposte più rigorose. Ciononostante,
  anch’essi sono esposti ad errore.
• Si dividono in osservazionali ed interventistici a seconda del tipo
  di manipolazione della variabile indipendente.
• Gli studi osservazionali sono chiamati anche studi non
  sperimentali, e gli studi interventistici studi sperimentali.

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Parte 2. Studi analitici

  Dalle diapositive della dott.ssa Maria Fabiani

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Parte 2. Studi analitici
Quesito analitico: riguarda il rapporto fra variabili e implica la
presenza di una causa e di un effetto. Analizza la relazione tra un
fattore di esposizione/intervento (E/I) e un outcome (effetto) (O).

La presenza di questo corso a scelta migliorerà la qualità delle tesi a
Scienze Motorie?
Un nuovo farmaco migliorerà la glicemia dei pazienti diabetici?
L’esercizio a bassa intensità consente un recupero funzionale nei
soggetti post ricostruzione LCA?

Ma se io volessi rispondere a questa domanda, come posso fare?
      Verifico se avere un indice di massa corporea alto (BMI)
 (l’esposizione) è un fattore di rischio per le lesioni del legamento
              crociato anteriore del ginocchio (l’esito).
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Parte 2. Studi analitici
Attraverso tre disegni:
• Gli studi cross sectional o trasversale
• Gli studi caso-controllo
• Gli studi di coorte

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Parte 2. Studi analitici: trasversali
Sono studi che raccolgono informazioni relative all’esposizione ai
fattori di rischio e ai loro esiti (insorgenza della patologia) nello
stesso momento e sullo stesso paziente.
Raccolgono – elaborano – interpretano informazioni relative alla
distribuzione delle patologie in un determinato momento.

Tasso di prevalenza
Prevalenza del fattore di rischio

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Parte 2. Studi analitici: trasversali
Uno studio osservazionale trasversale si basa sull'osservazione di un fenomeno o
di un evento clinico in un determinato periodo di tempo. Viene usato per studiare
la prevalenza istantanea di una malattia oppure per misurare l’associazione tra
il fattore di rischio di malattia/condizione e la malattia/condizione.

• I risultati, ovvero la prevalenza di una malattia, possono quindi variare tra 0 e
  1 (oppure tra 0% e 100).
• La prevalenza è il rapporto tra il numero dei casi con una determinata
  malattia, in quel momento, e il numero di componenti della popolazione in
  esame. [nel nostro caso: numero di LCA rotti in BMI > 25 / popolazione]
• Gli studi trasversali possono essere pensati come una istantanea di una
  condizione in una popolazione in un particolare momento. Tuttavia, visto che
  l'esposizione e lo stato di malattia sono misurati nello stesso momento, non è
  quasi mai possibile distinguere se l'esposizione precede o segue la
  condizione. Quindi il principale inconveniente consiste nel fatto che la
  relazione temporale tra l’esposizione e l’esito non può essere direttamente
  identificata [e.g. LCA rotto poi BMI è diventato > di 25]

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Parte 2. Studi analitici: trasversali
VANTAGGI e SVANTAGGI

Questi studi offrono risultati immediati e sono economici in quanto
non richiedono l'impiego di mezzi, tempo e personale per lunghi
periodi.
D'altro canto, però, essi non consentono di calcolare misure
d'incidenza (né tantomeno di associare con sicurezza un fattore di
rischio ad una malattia)

Sono utili per:
• —
  Descrivere il carico di una condizione al "tempo 0".
• —
  Descrivere la distribuzione di una “variabile”.
• —
  Analizzare l'associazione fra una malattia ed un fattore causale.
• —
  Sono poco costosi e di breve durata.

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Parte 2. Studi analitici: caso controllo
Sono studi retrospettivi che partendo dalla presenza o assenza
dell’esito (endpoint) raccolgono informazioni relative
all’esposizione ai fattori di rischio.

                 Passato                                Oggi

                                                   Endpoint SI
            Fattore di rischio
                                                   Endpoint NO

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Parte 2. Studi analitici: caso controllo
Esaminano l’associazione tra un fattore eziologico sospetto e una
malattia quantizzando il rischio di contrarre la malattia.
• Gruppo di soggetti sani
• Gruppo di soggetti malati

Il vantaggio degli studi caso controllo è quello di partire
dall’outcome, e quindi di potere studiare più facilmente patologie
rare che altrimenti con lo studio di coorte avrebbero bisogno di
campioni di popolazione estremamente grandi.

Esempio: La guida per 40 anni di autoarticolati può essere
responsabile della sindrome di Leriche?
Poiché la sindrome di Leriche è un evento abbastanza raro, si parte
dai camionisti che ne è affetto (casi positivi) e da un gruppo di
camionisti che non l’hanno presentata (controlli), e si studia
retrospettivamente la possibile causa (exposure).
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Parte 2. Studi analitici: caso controllo

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Parte 2. Studi analitici: caso controllo
Nel nostro esempio il ricercatore dovrebbe identificare un gruppo
di pazienti con rottura di LCA, i casi.
Dovrebbe identificare anche un altro gruppo di soggetti che non
hanno tale lesione, i controlli.

Quindi, dovrebbe raccogliere informazioni sulle precedenti
esposizioni (cioè l’BMI) per ogni paziente del gruppo dei casi e di
quelli dei controlli.

Dovrebbero quindi essere confrontate le differenze in termini di
prevalenza, rispetto all’esposizione (BMI), tra i due gruppi

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Parte 2. Studi analitici: di coorte
Rispondono alla domanda: Che cosa mi succederà?

• Gli studi di coorte sono studi osservazionali che analizzano la
  relazione tra una “exposure” e un “outcome”, stratificando i casi
  in base all’exposure e, dopo adeguato tempo di follow-up,
  misurando l’outcome.
• Sono in genere prospettici, ma possono essere retrospettivi
  (storici), quando l’exposure sia documentata e sia possibile al
  momento dello studio misurare l’outcome.
• —
  Consentono di rilevare la comparsa di una malattia in gruppi
  precedentemente indenni indipendentemente dal fatto che siano
  esposti o meno a un fattore di rischio.

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Parte 2. Studi analitici: di coorte
• E’ in genere prospettico, ma come abbiamo visto può essere
  retrospettivo.
• —
  Il tipo prospettico è chiamato anche di follow up o longitudinale:
  i gruppi infatti vengono seguite longitudinalmente, spesso per
  lunghi periodi di tempo, per valutare uno specifico outcome.
• In genere sono studi analitici, ma come già detto l’approccio di
  coorte può anche essere utilizzato per studi soltanto descrittivi. In
  questo caso la popolazione può essere una sola (per esempio:
  studio descrittivo di follow up di bambini con diabete).
• Il tipo analitico prevede la presenza di almeno due popolazioni
  (exposure e controllo). Esempio: l’esposizione al fumo di
  tabacco causa l’asma nei bambini?
• Gli studi di coorte sono ottimi per misurare effetti di esposizioni
  rare e per valutare le incidenze. Non sono adatti allo studio di
  outcome molto rari o che insorgono molto lentamente. Sono in
  genere molto costosi, lunghi e difficili da eseguire.
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Parte 2. Studi analitici: di coorte
Sono studi prospettici che partendo dall’esposizione ai fattori di
rischio, o meno, verificano se insorge l’esito.

                   Oggi                              Futuro

      Fattore di rischio SI
                                                 Endpoint
      Fattore di rischio NO

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Parte 2. Studi analitici: di coorte

               Lamberti Nicola        31
Parte 2. Studi analitici: di coorte
Nel nostro esempio…

Il ricercatore dovrebbe identificare un gruppo di soggetti adulti, che
non presentano rottura di LCA, e misurare il loro BMI.
Questo gruppo, poi, deve essere seguito nel tempo, per determinare
quanti di loro, e quali, sviluppano una rottura di LCA.

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Parte 2. Studi analitici
Attraverso tre disegni:
• Gli studi cross sectional o trasversale
• Gli studi caso-controllo
• Gli studi di coorte

                                         Trasversali       Caso-controllo   Coorte

  Possibile perdita al follow up                 -                           Alta
 Valutazione sequenza temporale
                                            Bassa              Media         Alta
       esposure - malattia
Possibilità di studiare gli effetti di
                                               No               No            Si
          esposizioni rare
Possibilità di identificare fattori di
                                               No                Si           No
     rischio in malattie rare
               Tempi                         Corti           Intermedi      Lunghi

                Costi                        Bassi             Medi         Elevati
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Parte 2. Studi analitici
Attenzione al rischio confondimento!!!!

Quando una «variabile esterna» cambia (riduce, aumenta, annulla)
l’associazione tra l’esposizione e la malattia.

Sapreste fare un esempio?

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      Consumo di caffè
                                                  cardiovascolari

                            Fumo di sigaretta

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Parte 2. Studi analitici
Come gestire il confondimento?

In fase di disegno (si eliminano potenziali confondenti):
• restrizione
• randomizzazione
• stratificazione/matching

In fase di analisi (lo vedremo più avanti):
• stratificazione
• standardizzazione (diretta, indiretta)
• analisi multivariata

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Parte 2. Il disegno dello studio

Cartabellotta N. Pillole di Metodologie della ricerca. GIMBE news 2010;3(2)15-6

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Parte 2. Studi sperimentali: trial non controllato
Ha le caratteristiche di un trial (che vedremo a breve), ma non
prevede il cosiddetto gruppo di controllo.

Ovvero tutti i miei soggetti in studio vengono sottoposti allo stesso
trattamento.

Ad esempio: arruolo 10 soggetti per proporgli un innovativo
programma di cammino  lo faccio fare a tutti e 10 (ed al termine
analizzerò gli effetti su tutti questi 10)

                               Lamberti Nicola                          37
Parte 2. Il disegno dello studio

Cartabellotta N. Pillole di Metodologie della ricerca. GIMBE news 2010;3(2)15-6

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Parte 2. Studi sperimentali
• Gli studi sperimentali (o esperimenti) sono indagini in cui la
  distribuzione del fattore in studio viene decisa dallo
  sperimentatore, attraverso una procedura denominata
  randomizzazione.
• Tale procedura consiste nell’assegnare in modo casuale il fattore
  (ad esempio un trattamento rispetto a un placebo) nei soggetti in
  studio.
• I principali studi sperimentali sono i test di laboratorio, le
  sperimentazioni cliniche (clinical trials) e gli interventi di
  comunità.

                              Lamberti Nicola                         39
Parte 2. Studi sperimentali
• Il loro vantaggio principale risiede nella possibilità di isolare gli
  effetti di interesse dai fattori estranei che possono influenzare le
  stime osservate, persino nel caso in cui questi non siano
  completamente noti.
• Tali fattori sono noti come fattori di confondimento o
  confondenti.
• Per tale motivo gli studi sperimentali sono considerati come
  altamente probanti.

                                Lamberti Nicola                           40
Parte 2. Studi sperimentali: trials randomizzati
Misurano la modifica di una situazione sanitaria a seguito di
un’azione o intervento decisa e attuata.

Trial Randomizzato Controllato (RCT) deve individuare:
• la popolazione sperimentale
• i criteri di inclusione nello studio
• si estrae dalla popolazione un campione.
Deve presentare 3 elementi: randomizzazione, controllo e
manipolazione diretta.

Trial Controllato NON randomizzato (RNCT):
sono caratterizzati dalla possibilità di manipolare il fattore in studio,
senza però utilizzare la randomizzazione.
Ciò può avvenire, ad esempio, quando ogni soggetto in un solo
gruppo viene osservato prima e dopo un determinato trattamento
oppure quando il fattore in studio viene rilevato su volontari.
                                Lamberti Nicola                             41
Parte 2. Studi sperimentali: trials randomizzati
Se voglio studiare un fattore di rischio: utilizzo uno studio analitico
osservazione

Se voglio studiare un fattore protettivo: utilizzo un disegno dello
studio sperimentale

Ma quanto sono importanti questi studi??

                                Lamberti Nicola                           42
Parte 2. Studi sperimentali: piramide delle evidenze

                    Metanalisi e review

                           RCT

                      Studi di coorte

                  Studi caso-controllo
                     Studi descrittivi

                Case report osservazionali
                   Studi sugli animali
                   Scienze «di base»

                          Lamberti Nicola              43
Parte 2. Studi sperimentali: RCT
• intervento dei ricercatori: controllo delle condizioni sperimentali
  (in particolare dell’esposizione)
• braccio di controllo: per confrontare gli esposti (trattati) con un
  gruppo di non esposti (non trattati)
• randomizzazione: garantisce la confrontabilità tra i due gruppi
  perché li rende simili tra loro quanto a composizione dei fattori
  noti e non noti: si minimizza così il possibile confondimento
• disegno prospettico: intervallo temporale tra trattamento e
  outcome
• cieco/doppio cieco: assenza di interferenze dovute alla
  consapevolezza del trattamento somministrato o ricevuto

                               Lamberti Nicola                          44
Parte 2. Studi sperimentali: RCT
Sperimentale perché:

I ricercatori, sottoponendo solo alcuni soggetti all’intervento, hanno
introdotto una sperimentazione.

Controllato perché:

I due gruppi differiscono tra loro solo per il fatto di essere sottoposti
all’intervento oppure no: quindi nessun altro fattore può giustificare
le eventuali differenze riscontrate nei risultati. Le interferenze sono
quindi controllate.

                                Lamberti Nicola                             45
Parte 2. Studi sperimentali: RCT
Randomizzato perché:

La similitudine tra i due gruppi è garantita solo quando
l’assegnazione all’uno o all’altro gruppo avviene tramite una
procedura casuale (random), senza l’intervento del ricercatore
nell’assegnazione dei pazienti a ciascun gruppo.

Avremo modo di vederla nei dettagli

                              Lamberti Nicola                    46
Parte 2. Studi sperimentali: RCT
Indagine scientifica caratterizzata dalle seguenti proprietà:

1. Intervento (manipolazione della variabile indipendente)
2. Controllo
3. Assegnazione randomizzata (randomizzazione)
4. Controllo nel tempo/a distanza (follow-up)
5. Mascheramento o cieco (blinding)

Gli studi clinici sperimentali non sempre possono garantire
tutte le 5 proprietà ma le prime 3 (manipolazione, randomizzazione
e controllo) devono essere sempre presenti.

                            ENDPOINT
Rappresenta il fine ultimo della sperimentazione, lo scopo per cui la
sperimentazione viene intrapresa. La dimostrazione di questo
indicherà la validità o meno di un dato trattamento, di un dato
comportamento ecc.              Lamberti Nicola                         47
Parte 2. Studi sperimentali: RCT

                          Eleggibilità

                        Randomizzazione

                             Test

  Gruppo sperimentale                          Gruppo controllo

                             Test

NB: un disegno sperimentale può presentare anche più di
                     due gruppi
                             Lamberti Nicola                      48
Parte 2. Studi sperimentali: RCT
   Facciamo qualche esempio di RCT??

                Lamberti Nicola        49
Parte 2. Studi sperimentali: RCT
 Attenzione però che se da un lato è vero che gli RCT presentano
tanti vantaggi dal punto di vista scientifico, presentano anche tanti
                             svantaggi:

• Costosi
• Lunga durata
• Possono rispondere ad una sola domanda (spesso)

                              Lamberti Nicola                           50
Parte 2. Studi sperimentali: RCT
    Esistono però anche altri aspetti interessanti legati agli RCT:

                         La cecità (blinding)

       Tre sono gli attori che potrebbero condizionare il loro
atteggiamento nei confronti dello studio alla conoscenza del regime
                            di trattamento:

• Il paziente (Singolo cieco)
• L’ equipe di trattamento (Doppio cieco)
• Il valutatore e l’analista (“Triplo” cieco o cecità parziale)

Spesso nei trials legati all’esercizio, non è possibile che il paziente
sia in cieco rispetto al trattamento (non è un farmaco), per cui è
molto importante che lo sia il valutatore (singolo cieco)
                                Lamberti Nicola                           51
Parte 2. Studi sperimentali: RCT
   Esistono però anche altri aspetti interessanti legati agli RCT:

                 Disegni alternativi (il crossover)

• Nel disegno “classico” del RCT il confronto è tra pazienti diversi
  (es. Quelli sottoposti ad A e B)
• Nello studio cross-over, il confronto è invece realizzato tra gli
  stessi pazienti
• Entrambi i trattamenti sono somministrati successivamente a tutti
  i soggetti
• Ogni soggetto agisce da controllo di se stesso, in ordine casuale
• Diuretici vs. beta-bloccanti per l’ipertensione arteriosa
   • 1/2 assumono diuretici ed in seguito beta-bloccanti
   • 1/2 assumono beta-bloccanti ed in seguito diuretici

                              Lamberti Nicola                          52
Parte 2. Studi sperimentali: RCT
     Esistono però anche altri aspetti interessanti legati agli RCT:

                   Disegni alternativi (il crossover)

•   Solo variabili continue
•   Nessun effetto carry-over
•   Necessità di una risposta rapida ed altrettanto rapida risoluzione
•   Periodo di “wash out” utile

Molto complessi da applicare all’esercizio, sia nel loro disegno, che
nella successiva fase di analisi dei risultati ottenuti per il fatto di
dover contemplare il possibile effetto sommazione

                                Lamberti Nicola                           53
Parte 2. Studi sperimentali: RCT
   Esistono però anche altri aspetti interessanti legati agli RCT:

                               Centri

• UNICENTRICO: è lo studio realizzato da un solo ricercatore o
  gruppo di ricerca in un centro ospedaliero o extra ospedaliero.

• MULTICENTRICO: è lo studio “realizzato in 2 o più centri con
  un protocollo identico ed un coordinatore che si incarica della
  elaborazione di tutti i dati e dell’analisi dei risultati”.

                              Lamberti Nicola                        54
Parte 2. Studi sperimentali: RCT
                   Aspetti critici legati agli RCT

• C
  —ompliance / Adherence al trattamento assegnato
• —
  Modalità di accertamento dell’outcome
• —
  Inizio e conclusione dello studio (possibilità di una conclusione
  anticipata)
• Dimensione del campione (possibilità di selezionare i soggetti ad
  alto rischio per rilevare un maggior numero di casi
• Analisi e interpretazione dei risultati

                              Lamberti Nicola                         55
Parte 2. Studi sperimentali: RCT
                    Aspetti critici legati agli RCT
                    Fonti di errore sperimentale

•   —celta del gruppo di controllo
    S
•   Partecipazione dei soggetti (compliance)
    —
•   Perdite al follow-up
    —
•   Randomizzazione
    —
•   Misurazione delle variabili in studio
    —
•   Analisi dei dati
    —
•   Interpretazione dei risultati
    —

                               Lamberti Nicola        56
Parte 2. Studi sperimentali: RCT
                              Vantaggi

• Miglior controllo del confondimento (randomizzazione): maggior
validità
• Maggior potenza rispetto agli studi osservazionali: possibile
evidenziare anche effetti modesti
• Possibilità di studiare insieme diverse esposizioni
• Possibilità di studiare insieme diversi effetti (outcome)
• Possibilità di dimostrare nessi di causalità
• Controllo delle condizioni sperimentali
• Possibilità di interrompere o modificare l’esposizione prima della
conclusione dello studio

                              Lamberti Nicola                          57
Parte 2. Studi sperimentali: RCT
                             Svantaggi

• Si possono saggiare solo fattori protettivi
• Devono esserci validi motivi per supporre il beneficio del
trattamento
• Deve rimanere un dubbio sufficiente per negare il trattamento al
gruppo di controllo (placebo)
• Costi elevati
• Possono valutare solo effetti a breve termine
• Possono valutare solo effetti relativamente frequenti

                              Lamberti Nicola                        58
Parte 2. Per distrarci un attimo
                          Esercitazione
 Per ognuno dei seguenti quesiti scegliamo il miglior disegno dello
                         studio possibile

• Somministrazione di un farmaco per via i.m.
• Training per infermieri in area psichiatrica
• Decubito laterale e ossigenazione arteriosa
• Prevenzione delle cadute negli anziani
• Prevalenza delle infezioni respiratorie inferiori nei pazienti
ospedalizzati
• Vaccinazione anti-epatite B e sclerosi multipla

                                Lamberti Nicola                       59
Parte 2. Il disegno dello studio

Cartabellotta N. Pillole di Metodologie della ricerca. GIMBE news 2010;3(2)15-6

                                 Lamberti Nicola                                  60
Parte 2. Gli studi sperimentali: aspetti di validità

                        Lamberti Nicola                61
Parte 2. Gli studi sperimentali: validità interna
                   Minacce alla validità interna

• La confusione tra le variabili è una delle maggiori minacce alla
  validità interna. Bisogna quindi eliminare variabili alternative
  come causa del comportamento in esame.

• Non è possibile escludere la confusione di qualsiasi variabile con
  la variabile indipendente (il mio intervento), però è importante
  controllare quelle che sono potenzialmente importanti
  nell’influenzare il risultato, le altre possono essere ignorate.

                              Lamberti Nicola                          62
Parte 2. Gli studi sperimentali: validità interna
                   Minacce alla validità interna

• Eventi esterni al laboratorio. Se l’esperimento prevede che i
  soggetti vengano esaminati in tempi diversi è possibile che
  eventi esterni influenzino i risultati.
• —
  Maturazione dei soggetti (Mutamenti di ordine biologico,
  psicologico o sociale imputabili al trascorrere del tempo e/o
  all’accumulo di esperienza e conoscenza. Esempi: l’età, la
  confidenza con la situazione di ricerca, l’aumento delle abilità
  cognitive / sensoriali
• Effetto delle prove (Partecipare ripetutamente a ricerche
  organizzate in modo simile (disegni sperimentali simili, tecniche
  di rilevazione simili, etc.) può indurre un indesiderato effetto
  apprendimento.

                              Lamberti Nicola                         63
Parte 2. Gli studi sperimentali: validità interna
                   Minacce alla validità interna

• Strumentazione (interazione strumento-sperimentatore e
  strumento-soggetto)
• —
  Selezione (sbilanciamento dei gruppi). Sbilanciamento nella
  selezione dei gruppi. Ad esempio in un esperimento il ricercatore
  può creare il gruppo di controllo e il gruppo sperimentale in
  modo che siano sistematicamente diversi in base a una
  caratteristica rilevante rispetto alla variabile dipendente. Il
  rimedio è di assegnare sempre a caso gli individui ai gruppi. È un
  problema quando si vogliono studiare gruppi preesistenti, per cui
  bisogna studiare con attenzione la scelta di gruppi che siano il
  più possibile confrontabili.
• —
  Abbandono dell’esperimento (da parte di un gruppo)

                              Lamberti Nicola                          64
Parte 2. Gli studi sperimentali: validità di costrutto
                  Minacce alla validità di costrutto

• È la più difficile da ottenere, perché teorie diverse possono
  spiegare gli stessi risultati. Ci si chiede se spiegazioni alternative
  sono meno plausibili.
• —
  Debolezza della connessione tra teoria ed esperimento: ad
  esempio cattive definizioni operazionali delle variabili.
• Effetto ambiguo delle variabili indipendenti
• —
  Effetto Hawthorne (ruolo del «buon soggetto»)
• —
  L’apprensione da valutazione

                                Lamberti Nicola                            65
Parte 2. Gli studi sperimentali: validità di costrutto
                 Minacce alla validità di costrutto

• Con effetto Hawthorne si indica l'insieme delle variazioni di un
  fenomeno o di un comportamento che si verificano per effetto
  della presenza di osservatori . Con i soggetti volontari c’è la
  tendenza a comportarsi secondo il ruolo del “buon soggetto”,
  agendo quindi sulla base di quello che pensano lo sperimentatore
  si aspetti di ottenere. Altro frequente pregiudizio è quello della
  desiderabilità sociale, cioè il soggetto si preoccupa che lo
  sperimentatore misuri le sue capacità mentali o i suoi
  atteggiamenti ed opinioni più privati, il che da origine
  all’apprensione da valutazione che fa sì che cerchi di comportarsi
  in modo da sembrare il più “normale” possibile (problematico
  per gli studi in campo sociale e sugli atteggiamenti).
• L’apprensione da valutazione ha l’effetto opposto della tendenza
  ad essere un buon soggetto.
                              Lamberti Nicola                          66
Parte 2. Gli studi sperimentali: validità esterna
                     Minacce alla validità esterna

La validità esterna di una ricerca riguarda la legittimità con cui è
possibile estendere i risultati di ricerca ad altri soggetti, situazioni o
luoghi. Andrebbe testata ripetendo più volte la medesima ricerca,
variando in modo sistematico le condizioni di ricerca (soggetti,
setting).
• Validità di popolazione: rappresentatività del campione utilizzato
   rispetto alla popolazione da cui è stato estratto
• —Validità temporale: stabilità temporale dei risultati
• —Minacce alla validità di popolazione: uso di campioni non
   rappresentativi (studenti come approssimazione di tutti gli
   adulti!)
    Evitamento/contenimento: uso di procedure di campionamento
    che garantiscano la rappresentatività del campione rispetto ad
    alcune caratteristiche essenziali della popolazione studiata
                                 Lamberti Nicola                             67
Parte 2. Gli studi sperimentali: validità esterna
                    Minacce alla validità esterna

• Minacce alla validità temporale: andamenti stagionali di alcuni
  fenomeni. Ciclicità legate ad alcune caratteristiche della
  popolazione studiata. Generalizzabilità dei risultati a tempi
  diversi (passati e futuri) rispetto a quello in cui è stata condotta
  l’indagine. L’opportunità / possibilità di stimare la validità
  temporale risente della natura dei fenomeni indagati per quelli
  più volatili è difficile distinguere tra situazioni di bassa validità
  temporale e situazioni di cambiamenti effettivi.
       Evitamento/contenimento: impostare disegni che tengano
       sotto controllo o permettano di studiare gli effetti del tempo,
       usare misurazioni non intrusive, controllare gli effetti del
       pre-test…

                                Lamberti Nicola                           68
Parte 2. Gli studi sperimentali: validità statistica
La relazione osservata fra protocollo imposto ed outcome ottenuto è
  una vera relazione di causa-effetto o una relazione accidentale?

Il numero dei soggetti arruolati è piccolo ed i risultati sono ottenuti
                          per puro caso??

                    Minacce alla validità statistica

• Minacce alla validità statistica: campioni piccoli, violazione delle
  condizioni di applicabilità dei test o dei modelli di analisi dei
  dati, ripetizione del medesimo test, scarsi livelli di significatività,
  disegno troppo complesso (mancanza di ipotesi specifiche per le
  varie interazioni e maggiori probabilità errore di I tipo), presenza
  di fattori incontrollati (maggiori probabilità errore di II tipo)

                                Lamberti Nicola                             69
Parte 2. Gli studi sperimentali: RCT

   In realtà il nostro RCT può essere anche un po’ più semplice:

STUDIO PILOTA: applicazione iniziale, su piccola scala, di un
protocollo di studio, al fine di verificare se il progetto è adeguato,
stabilirne la fattibilità o ricavare informazioni che permettano di
determinare la grandezza del campione dello studio definitivo.

                                Lamberti Nicola                          70
Parte 2. Gli studi sperimentali: studio pilota

 Lo studio pilota è fondamentale per poi ipotizzare un calcolo del
   Sample Size necessario per avere una conferma definitiva.

        Esistono però due difficoltà legate agli studi pilota:

1) Meno di 1 studio pilota su 3 pubblicato in letteratura poi viene
   seguito dal RCT definitivo (quindi sono effettivamente utili?
   Perché così pochi?)

2) Al termine dello studio bisogna effettuare un calcolo della
   dimensione campionaria per lo studio successivo (altrimenti si
   perde il senso del pilota). Ma questo non lo esula dalle regole
   tipiche degli RCT (è un RCT solo più in piccolo)

                               Lamberti Nicola                        71
Parte 2. Gli studi sperimentali: Sample Size

                    Lamberti Nicola            72
Parte 2. Gli studi sperimentali: Sample Size

                    Lamberti Nicola            73
Parte 2. Gli studi sperimentali: Sample Size
                                      Nulla di strano??

                    Lamberti Nicola                       74
Parte 2. Gli studi sperimentali: Sample Size

       Ebbene sì, esiste un’altra classificazione per gli RCT:

- Superiorità (voglio dimostrare che uno è più efficace di un altro)
- Non inferiorità o equivalenza (un intervento non è meno efficace
  rispetto ad uno di già assodata efficacia, ad esempio un gold
  standard in letteratura)

           http://powerandsamplesize.com/Calculators/

                              Lamberti Nicola                          75
Parte 2. Gli studi sperimentali: Sample Size

                    Lamberti Nicola            76
Parte 2. Gli studi sperimentali: Aspetti Etici

                    Dichiarazione di Helsinki (1964)
•   Non è etico condurre una ricerca che è mal programmata od
    eseguita (Confronta il trattamento A con il trattamento B solo se
    si è realmente indecisi su quale sia l’intervento migliore)
•   Non è etico condurre un trial che ha scarse possibilità di
    raggiungere una qualsiasi conclusione (Bassa numerosità;
    Disegno dello studio carente)
•   Non è etico sottoporre esseri umani a presunti fattori di nocività:
    si possono studiare solo fattori protettivi
•   Ci deve essere un dubbio sufficiente sull’efficacia del presunto
    fattore protettivo in studio per negarlo ai controlli.
•   Non è possibile sperimentare fattori per i quali esiste già
    un’evidenza sufficiente di efficacia o di danno
•   Deve esserci il consenso informato in forma scritta del paziente
             http://www.wma.net/en/30publications/10policies/b3/
                                  Lamberti Nicola                         77
Parte 2. Gli studi sperimentali: Aspetti Etici

  Esiste un comitato Etico di riferimento per ogni provincia, che
   approva / respinge / chiede chiarimenti agli sperimentatori i
protocolli in studio che non rispettano i requisiti etici disposti dalla
                      dichiarazione di Helsinki

           www.ospfe.it/il-professionista/comitato-etico

   Ogni studio deve avere l’approvazione del comitato Etico di
                          riferimento.

Deve prevedere diversi moduli (consenso informato, informativa al
 paziente, informativa al medico curante, protocollo dello studio,
            modulistica per la tutela dei dati personali)

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Parte 2. Gli studi sperimentali: RCT

 Gli studi sperimentali RCT, per ottenere migliori garanzie sugli
  aspetti etici, vengono registrati su appositi registri online per
mantenerne il controllo da parte di comitati per i diritti etici e anche
                          sperimentatori.

         Il più famoso di questi registri è clinicaltrials.gov

Di proprietà americana, registra tutti i trial attualmente in corso (ma
  ne esistono anche altri riconosciuti). Ad ogni studio assegna un
           numero univoco che lo caratterizzerà sempre

         https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01255969

   Negli USA, è utilizzato per reclutare pazienti/soggetti ai trial
             (aspetti economici di partecipazione)
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Parte 2. Gli studi sperimentali: RCT

             Ma ne esistono tanti altri di registri.
 C’è un elenco della WHO che identifica i registri in questione

         http://www.who.int/ictrp/network/primary/en/

Quando si vuole registrare un trial, all’interno si devono inserire
                  tutti gli aspetti degli studi:
                             Obiettivi
                     Gruppi ed interventi
                      Misure di outcome
                      Figure responsabili

                             Lamberti Nicola                          80
Parte 2. Nuove frontiere RCT – trial pragmatici

                     Lamberti Nicola              81
Parte 2. Disegni degli studi
               Take Home Message

- Ad ogni domanda, segue un più appropriato
  disegno dello studio
- A seconda del disegno dello studio che applico,
  otterrò risposte diverse
- Con gli studi è facile sbagliare, minandone la
  validità e aggiungendo confondimenti
- Ripensare diverse volte se il disegno dello studio
  che propongo è effettivamente il meglio possibile

                        Lamberti Nicola                82
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