LA METODOLOGIA DELLA RICERCA: DALLA STESURA DELLA TESI ALLA PUBBLICAZIONE DI UNO STUDIO CLINICO - NICOLA LAMBERTI, MSC, PHD
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La Metodologia della ricerca: dalla stesura della
tesi alla pubblicazione di uno studio clinico
Nicola Lamberti, MSc, PhD
lmbncl@unife.it
Lamberti Nicola 1
Link utili
CV docente
http://docente.unife.it/nicola.lamberti
Scheda del corso e materiale didattico (slides)
http://www.unife.it/medicina/scienzemotorie/minisiti-LM/la-
metodologia-della-ricerca/folder_contents
Pubmed docente
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=nicola+lamberti+ferra
ra
Lamberti Nicola 2
Lezioni
Venerdì 02 Marzo ore 14-18, aula F3
Mercoledì 07 Marzo ore 14-18, aula F3
Venerdì 9 Marzo ore 15-18, aula 1 Cona
Venerdì 16 Marzo ore 14-18, aula F3
Venerdì 23 Marzo ore 14-17, aula F3
Mercoledì 28 Marzo ore 14-17, aula F3
Lezione da recuperare??
Venerdì 13 Aprile ore 14-17, aula F3
Frequenza obbligatoria
Lamberti Nicola 3
Parte 2. Il razionale dello studio
Abbiamo completato una buona ricerca bibliografica
Adesso siamo preparati e pronti sul problema che vogliamo
affrontare e sul dubbio scientifico su cui verterà il mio lavoro
Ma prima di passare a descrivere la mia attività, devo avere un
razionale scientifico forte.
Cosa significa avere un razionale forte??
Lamberti Nicola 4
Parte 2. Il razionale dello studio
Lamberti Nicola 5
Parte 2. Il razionale dello studio
Il razionale di un lavoro prevede l’identificazione di un’ipotesi
sperimentale che deve essere verificata (o smentita) dalle strategie
che metto in atto.
Esempio:
La Cochrane mi dice che l’attività aerobica per i pazienti con esiti
di stroke è favorevole perché la distanza percorsa nei 6 minuti di
cammino. Programmi di forza muscolare non migliorano la 6MWD.
Ho sviluppato un programma che allena la potenza muscolare.
Voglio verificare/smentire se il mio programma migliora la 6MWD.
Questo è un buon razionale. Perché?
Lamberti Nicola 6
Parte 2. Il razionale dello studio
Perché risponde a un quesito scientificamente interessante (ovvero
un’informazione che in letteratura scientifica manca)
Perché programmi di forza non si sono rivelati funzionanti =
Forse l’allenamento della forza non è ottimale per migliorare la
6MWD =
Quindi se io proponessi un allenamento di potenza (F/t) magari
potrebbe essere efficace
Perché mi arricchisce di un’informazione molto utile per il mio
futuro impiego come laureato SM o STAMPA.
Lamberti Nicola 7
Parte 2. Il razionale dello studio
E come potrebbe essere un cattivo / pessimo razionale??
Lamberti Nicola 8Parte 2. Il razionale dello studio
Sempre utilizzando l’esempio di prima:
Potrei proporre il mio programma di potenza muscolare
Però lo faccio su tutti gli anziani e non solo sugli stroke
Poi non testo solo il miglioramento della 6MWD ma anche:
- Forza muscolare
- Lunghezza del passo
- Gait speed
- Qualità della vita
- Equilibrio statico e dinamico
- Mobilità articolare
- Statura
- Costo/efficacia dell’intervento…
Lamberti Nicola 9Parte 2. Il razionale dello studio
Ed una volta che abbiamo creato il nostro (solido) background
Abbiamo pronto il nostro quesito scientifico (che si fonda su un
razionale preciso)
Dobbiamo solo scegliere il disegno dello studio più adatto al nostro
quesito.
Lamberti Nicola 10Parte 2. Il disegno dello studio
Cartabellotta N. Pillole di Metodologie della ricerca. GIMBE news 2010;3(2)15-6
Lamberti Nicola 11Parte 2. Il disegno dello studio
La diverse tipologie di studi possono essere classificate:
Sulla base delle variabili (come vengono trattate):
- S. Descrittivi (nessuna manipolazione)
- S. Osservazionali (manipolazione indiretta)
- S. Interventistici (manipolazione diretta)
Sulla base della sequenza cronologica:
- S. Retrospettivi: gli eventi su cui si basa lo studio sono già
accaduti in un (più o meno) recente passato
- S. Prospettici: gli eventi di interesse non sono ancora avvenuti
prima dell’inizio dello studio
Lamberti Nicola 12Parte 2. Il disegno dello studio
Cartabellotta N. Pillole di Metodologie della ricerca. GIMBE news 2010;3(2)15-6
Lamberti Nicola 13Parte 2. Studi descrittivi
• Sono utili per caratterizzare un problema, senza tentare di farne
un’analisi rigorosa.
• —
Utilizzano dati relativi ad ampie popolazioni, spesso già
disponibili.
• Valutano prevalenza e incidenza delle patologie.
• Servono in genere a dare lo spunto e fornire un background a
studi più rigorosi.
• Fra gli studi descrittivi vanno incluse anche le descrizioni di
singoli casi clinici e di “case series” in cui non sia possibile fare
un’analisi statistica precisa
Gli studi descrittivi utilizzano in genere i metodi della statistica
descrittiva per riassumere i dati.
Lamberti Nicola 14Parte 2. Studi descrittivi
Quesito descrittivo: come dice il nome, vuole descrivere
una determinata condizione. Si tratta per lo più di domande che si
occupano di prevalenza (numero di casi in un preciso momento) o
di incidenza (numero di casi in un determinato periodo di tempo).
Avete alcuni esempi??
Quale è la percentuale di adolescenti sovrappeso?
Quanti abbandonano dopo 1 mese di palestra?
Quanti anziani sono affetti da diabete?
Quanti casi di morte improvvisa ci sono ogni anno?
Lamberti Nicola 15Parte 2. Il disegno dello studio
Cartabellotta N. Pillole di Metodologie della ricerca. GIMBE news 2010;3(2)15-6
Lamberti Nicola 16Parte 2. Studi analitici
Sono studi che cercano di rispondere a un quesito preciso
riguardante un’ipotetica relazione o un ipotetico rapporto di causa
ed effetto fra almeno due variabili.
• La loro struttura è più precisa e definita di quella degli studi
descrittivi, e prevede un livello di controllo delle variabili più
alto, per assicurare risposte più rigorose. Ciononostante,
anch’essi sono esposti ad errore.
• Si dividono in osservazionali ed interventistici a seconda del tipo
di manipolazione della variabile indipendente.
• Gli studi osservazionali sono chiamati anche studi non
sperimentali, e gli studi interventistici studi sperimentali.
Lamberti Nicola 17Parte 2. Studi analitici
Dalle diapositive della dott.ssa Maria Fabiani
Lamberti Nicola 18Parte 2. Studi analitici
Quesito analitico: riguarda il rapporto fra variabili e implica la
presenza di una causa e di un effetto. Analizza la relazione tra un
fattore di esposizione/intervento (E/I) e un outcome (effetto) (O).
La presenza di questo corso a scelta migliorerà la qualità delle tesi a
Scienze Motorie?
Un nuovo farmaco migliorerà la glicemia dei pazienti diabetici?
L’esercizio a bassa intensità consente un recupero funzionale nei
soggetti post ricostruzione LCA?
Ma se io volessi rispondere a questa domanda, come posso fare?
Verifico se avere un indice di massa corporea alto (BMI)
(l’esposizione) è un fattore di rischio per le lesioni del legamento
crociato anteriore del ginocchio (l’esito).
Lamberti Nicola 19Parte 2. Studi analitici
Attraverso tre disegni:
• Gli studi cross sectional o trasversale
• Gli studi caso-controllo
• Gli studi di coorte
Lamberti Nicola 20Parte 2. Studi analitici: trasversali
Sono studi che raccolgono informazioni relative all’esposizione ai
fattori di rischio e ai loro esiti (insorgenza della patologia) nello
stesso momento e sullo stesso paziente.
Raccolgono – elaborano – interpretano informazioni relative alla
distribuzione delle patologie in un determinato momento.
Tasso di prevalenza
Prevalenza del fattore di rischio
Lamberti Nicola 21Parte 2. Studi analitici: trasversali
Uno studio osservazionale trasversale si basa sull'osservazione di un fenomeno o
di un evento clinico in un determinato periodo di tempo. Viene usato per studiare
la prevalenza istantanea di una malattia oppure per misurare l’associazione tra
il fattore di rischio di malattia/condizione e la malattia/condizione.
• I risultati, ovvero la prevalenza di una malattia, possono quindi variare tra 0 e
1 (oppure tra 0% e 100).
• La prevalenza è il rapporto tra il numero dei casi con una determinata
malattia, in quel momento, e il numero di componenti della popolazione in
esame. [nel nostro caso: numero di LCA rotti in BMI > 25 / popolazione]
• Gli studi trasversali possono essere pensati come una istantanea di una
condizione in una popolazione in un particolare momento. Tuttavia, visto che
l'esposizione e lo stato di malattia sono misurati nello stesso momento, non è
quasi mai possibile distinguere se l'esposizione precede o segue la
condizione. Quindi il principale inconveniente consiste nel fatto che la
relazione temporale tra l’esposizione e l’esito non può essere direttamente
identificata [e.g. LCA rotto poi BMI è diventato > di 25]
Lamberti Nicola 22Parte 2. Studi analitici: trasversali
VANTAGGI e SVANTAGGI
Questi studi offrono risultati immediati e sono economici in quanto
non richiedono l'impiego di mezzi, tempo e personale per lunghi
periodi.
D'altro canto, però, essi non consentono di calcolare misure
d'incidenza (né tantomeno di associare con sicurezza un fattore di
rischio ad una malattia)
Sono utili per:
• —
Descrivere il carico di una condizione al "tempo 0".
• —
Descrivere la distribuzione di una “variabile”.
• —
Analizzare l'associazione fra una malattia ed un fattore causale.
• —
Sono poco costosi e di breve durata.
Lamberti Nicola 23Parte 2. Studi analitici: caso controllo
Sono studi retrospettivi che partendo dalla presenza o assenza
dell’esito (endpoint) raccolgono informazioni relative
all’esposizione ai fattori di rischio.
Passato Oggi
Endpoint SI
Fattore di rischio
Endpoint NO
Lamberti Nicola 24Parte 2. Studi analitici: caso controllo
Esaminano l’associazione tra un fattore eziologico sospetto e una
malattia quantizzando il rischio di contrarre la malattia.
• Gruppo di soggetti sani
• Gruppo di soggetti malati
Il vantaggio degli studi caso controllo è quello di partire
dall’outcome, e quindi di potere studiare più facilmente patologie
rare che altrimenti con lo studio di coorte avrebbero bisogno di
campioni di popolazione estremamente grandi.
Esempio: La guida per 40 anni di autoarticolati può essere
responsabile della sindrome di Leriche?
Poiché la sindrome di Leriche è un evento abbastanza raro, si parte
dai camionisti che ne è affetto (casi positivi) e da un gruppo di
camionisti che non l’hanno presentata (controlli), e si studia
retrospettivamente la possibile causa (exposure).
Lamberti Nicola 25Parte 2. Studi analitici: caso controllo
Lamberti Nicola 26Parte 2. Studi analitici: caso controllo
Nel nostro esempio il ricercatore dovrebbe identificare un gruppo
di pazienti con rottura di LCA, i casi.
Dovrebbe identificare anche un altro gruppo di soggetti che non
hanno tale lesione, i controlli.
Quindi, dovrebbe raccogliere informazioni sulle precedenti
esposizioni (cioè l’BMI) per ogni paziente del gruppo dei casi e di
quelli dei controlli.
Dovrebbero quindi essere confrontate le differenze in termini di
prevalenza, rispetto all’esposizione (BMI), tra i due gruppi
Lamberti Nicola 27Parte 2. Studi analitici: di coorte
Rispondono alla domanda: Che cosa mi succederà?
• Gli studi di coorte sono studi osservazionali che analizzano la
relazione tra una “exposure” e un “outcome”, stratificando i casi
in base all’exposure e, dopo adeguato tempo di follow-up,
misurando l’outcome.
• Sono in genere prospettici, ma possono essere retrospettivi
(storici), quando l’exposure sia documentata e sia possibile al
momento dello studio misurare l’outcome.
• —
Consentono di rilevare la comparsa di una malattia in gruppi
precedentemente indenni indipendentemente dal fatto che siano
esposti o meno a un fattore di rischio.
Lamberti Nicola 28Parte 2. Studi analitici: di coorte
• E’ in genere prospettico, ma come abbiamo visto può essere
retrospettivo.
• —
Il tipo prospettico è chiamato anche di follow up o longitudinale:
i gruppi infatti vengono seguite longitudinalmente, spesso per
lunghi periodi di tempo, per valutare uno specifico outcome.
• In genere sono studi analitici, ma come già detto l’approccio di
coorte può anche essere utilizzato per studi soltanto descrittivi. In
questo caso la popolazione può essere una sola (per esempio:
studio descrittivo di follow up di bambini con diabete).
• Il tipo analitico prevede la presenza di almeno due popolazioni
(exposure e controllo). Esempio: l’esposizione al fumo di
tabacco causa l’asma nei bambini?
• Gli studi di coorte sono ottimi per misurare effetti di esposizioni
rare e per valutare le incidenze. Non sono adatti allo studio di
outcome molto rari o che insorgono molto lentamente. Sono in
genere molto costosi, lunghi e difficili da eseguire.
Lamberti Nicola 29Parte 2. Studi analitici: di coorte
Sono studi prospettici che partendo dall’esposizione ai fattori di
rischio, o meno, verificano se insorge l’esito.
Oggi Futuro
Fattore di rischio SI
Endpoint
Fattore di rischio NO
Lamberti Nicola 30Parte 2. Studi analitici: di coorte
Lamberti Nicola 31Parte 2. Studi analitici: di coorte
Nel nostro esempio…
Il ricercatore dovrebbe identificare un gruppo di soggetti adulti, che
non presentano rottura di LCA, e misurare il loro BMI.
Questo gruppo, poi, deve essere seguito nel tempo, per determinare
quanti di loro, e quali, sviluppano una rottura di LCA.
Lamberti Nicola 32Parte 2. Studi analitici
Attraverso tre disegni:
• Gli studi cross sectional o trasversale
• Gli studi caso-controllo
• Gli studi di coorte
Trasversali Caso-controllo Coorte
Possibile perdita al follow up - Alta
Valutazione sequenza temporale
Bassa Media Alta
esposure - malattia
Possibilità di studiare gli effetti di
No No Si
esposizioni rare
Possibilità di identificare fattori di
No Si No
rischio in malattie rare
Tempi Corti Intermedi Lunghi
Costi Bassi Medi Elevati
Lamberti Nicola 33Parte 2. Studi analitici
Attenzione al rischio confondimento!!!!
Quando una «variabile esterna» cambia (riduce, aumenta, annulla)
l’associazione tra l’esposizione e la malattia.
Sapreste fare un esempio?
Malattie
Consumo di caffè
cardiovascolari
Fumo di sigaretta
Lamberti Nicola 34Parte 2. Studi analitici
Come gestire il confondimento?
In fase di disegno (si eliminano potenziali confondenti):
• restrizione
• randomizzazione
• stratificazione/matching
In fase di analisi (lo vedremo più avanti):
• stratificazione
• standardizzazione (diretta, indiretta)
• analisi multivariata
Lamberti Nicola 35Parte 2. Il disegno dello studio
Cartabellotta N. Pillole di Metodologie della ricerca. GIMBE news 2010;3(2)15-6
Lamberti Nicola 36Parte 2. Studi sperimentali: trial non controllato
Ha le caratteristiche di un trial (che vedremo a breve), ma non
prevede il cosiddetto gruppo di controllo.
Ovvero tutti i miei soggetti in studio vengono sottoposti allo stesso
trattamento.
Ad esempio: arruolo 10 soggetti per proporgli un innovativo
programma di cammino lo faccio fare a tutti e 10 (ed al termine
analizzerò gli effetti su tutti questi 10)
Lamberti Nicola 37Parte 2. Il disegno dello studio
Cartabellotta N. Pillole di Metodologie della ricerca. GIMBE news 2010;3(2)15-6
Lamberti Nicola 38Parte 2. Studi sperimentali
• Gli studi sperimentali (o esperimenti) sono indagini in cui la
distribuzione del fattore in studio viene decisa dallo
sperimentatore, attraverso una procedura denominata
randomizzazione.
• Tale procedura consiste nell’assegnare in modo casuale il fattore
(ad esempio un trattamento rispetto a un placebo) nei soggetti in
studio.
• I principali studi sperimentali sono i test di laboratorio, le
sperimentazioni cliniche (clinical trials) e gli interventi di
comunità.
Lamberti Nicola 39Parte 2. Studi sperimentali
• Il loro vantaggio principale risiede nella possibilità di isolare gli
effetti di interesse dai fattori estranei che possono influenzare le
stime osservate, persino nel caso in cui questi non siano
completamente noti.
• Tali fattori sono noti come fattori di confondimento o
confondenti.
• Per tale motivo gli studi sperimentali sono considerati come
altamente probanti.
Lamberti Nicola 40Parte 2. Studi sperimentali: trials randomizzati
Misurano la modifica di una situazione sanitaria a seguito di
un’azione o intervento decisa e attuata.
Trial Randomizzato Controllato (RCT) deve individuare:
• la popolazione sperimentale
• i criteri di inclusione nello studio
• si estrae dalla popolazione un campione.
Deve presentare 3 elementi: randomizzazione, controllo e
manipolazione diretta.
Trial Controllato NON randomizzato (RNCT):
sono caratterizzati dalla possibilità di manipolare il fattore in studio,
senza però utilizzare la randomizzazione.
Ciò può avvenire, ad esempio, quando ogni soggetto in un solo
gruppo viene osservato prima e dopo un determinato trattamento
oppure quando il fattore in studio viene rilevato su volontari.
Lamberti Nicola 41Parte 2. Studi sperimentali: trials randomizzati
Se voglio studiare un fattore di rischio: utilizzo uno studio analitico
osservazione
Se voglio studiare un fattore protettivo: utilizzo un disegno dello
studio sperimentale
Ma quanto sono importanti questi studi??
Lamberti Nicola 42Parte 2. Studi sperimentali: piramide delle evidenze
Metanalisi e review
RCT
Studi di coorte
Studi caso-controllo
Studi descrittivi
Case report osservazionali
Studi sugli animali
Scienze «di base»
Lamberti Nicola 43Parte 2. Studi sperimentali: RCT
• intervento dei ricercatori: controllo delle condizioni sperimentali
(in particolare dell’esposizione)
• braccio di controllo: per confrontare gli esposti (trattati) con un
gruppo di non esposti (non trattati)
• randomizzazione: garantisce la confrontabilità tra i due gruppi
perché li rende simili tra loro quanto a composizione dei fattori
noti e non noti: si minimizza così il possibile confondimento
• disegno prospettico: intervallo temporale tra trattamento e
outcome
• cieco/doppio cieco: assenza di interferenze dovute alla
consapevolezza del trattamento somministrato o ricevuto
Lamberti Nicola 44Parte 2. Studi sperimentali: RCT
Sperimentale perché:
I ricercatori, sottoponendo solo alcuni soggetti all’intervento, hanno
introdotto una sperimentazione.
Controllato perché:
I due gruppi differiscono tra loro solo per il fatto di essere sottoposti
all’intervento oppure no: quindi nessun altro fattore può giustificare
le eventuali differenze riscontrate nei risultati. Le interferenze sono
quindi controllate.
Lamberti Nicola 45Parte 2. Studi sperimentali: RCT
Randomizzato perché:
La similitudine tra i due gruppi è garantita solo quando
l’assegnazione all’uno o all’altro gruppo avviene tramite una
procedura casuale (random), senza l’intervento del ricercatore
nell’assegnazione dei pazienti a ciascun gruppo.
Avremo modo di vederla nei dettagli
Lamberti Nicola 46Parte 2. Studi sperimentali: RCT
Indagine scientifica caratterizzata dalle seguenti proprietà:
1. Intervento (manipolazione della variabile indipendente)
2. Controllo
3. Assegnazione randomizzata (randomizzazione)
4. Controllo nel tempo/a distanza (follow-up)
5. Mascheramento o cieco (blinding)
Gli studi clinici sperimentali non sempre possono garantire
tutte le 5 proprietà ma le prime 3 (manipolazione, randomizzazione
e controllo) devono essere sempre presenti.
ENDPOINT
Rappresenta il fine ultimo della sperimentazione, lo scopo per cui la
sperimentazione viene intrapresa. La dimostrazione di questo
indicherà la validità o meno di un dato trattamento, di un dato
comportamento ecc. Lamberti Nicola 47Parte 2. Studi sperimentali: RCT
Eleggibilità
Randomizzazione
Test
Gruppo sperimentale Gruppo controllo
Test
NB: un disegno sperimentale può presentare anche più di
due gruppi
Lamberti Nicola 48Parte 2. Studi sperimentali: RCT
Facciamo qualche esempio di RCT??
Lamberti Nicola 49Parte 2. Studi sperimentali: RCT
Attenzione però che se da un lato è vero che gli RCT presentano
tanti vantaggi dal punto di vista scientifico, presentano anche tanti
svantaggi:
• Costosi
• Lunga durata
• Possono rispondere ad una sola domanda (spesso)
Lamberti Nicola 50Parte 2. Studi sperimentali: RCT
Esistono però anche altri aspetti interessanti legati agli RCT:
La cecità (blinding)
Tre sono gli attori che potrebbero condizionare il loro
atteggiamento nei confronti dello studio alla conoscenza del regime
di trattamento:
• Il paziente (Singolo cieco)
• L’ equipe di trattamento (Doppio cieco)
• Il valutatore e l’analista (“Triplo” cieco o cecità parziale)
Spesso nei trials legati all’esercizio, non è possibile che il paziente
sia in cieco rispetto al trattamento (non è un farmaco), per cui è
molto importante che lo sia il valutatore (singolo cieco)
Lamberti Nicola 51Parte 2. Studi sperimentali: RCT
Esistono però anche altri aspetti interessanti legati agli RCT:
Disegni alternativi (il crossover)
• Nel disegno “classico” del RCT il confronto è tra pazienti diversi
(es. Quelli sottoposti ad A e B)
• Nello studio cross-over, il confronto è invece realizzato tra gli
stessi pazienti
• Entrambi i trattamenti sono somministrati successivamente a tutti
i soggetti
• Ogni soggetto agisce da controllo di se stesso, in ordine casuale
• Diuretici vs. beta-bloccanti per l’ipertensione arteriosa
• 1/2 assumono diuretici ed in seguito beta-bloccanti
• 1/2 assumono beta-bloccanti ed in seguito diuretici
Lamberti Nicola 52Parte 2. Studi sperimentali: RCT
Esistono però anche altri aspetti interessanti legati agli RCT:
Disegni alternativi (il crossover)
• Solo variabili continue
• Nessun effetto carry-over
• Necessità di una risposta rapida ed altrettanto rapida risoluzione
• Periodo di “wash out” utile
Molto complessi da applicare all’esercizio, sia nel loro disegno, che
nella successiva fase di analisi dei risultati ottenuti per il fatto di
dover contemplare il possibile effetto sommazione
Lamberti Nicola 53Parte 2. Studi sperimentali: RCT
Esistono però anche altri aspetti interessanti legati agli RCT:
Centri
• UNICENTRICO: è lo studio realizzato da un solo ricercatore o
gruppo di ricerca in un centro ospedaliero o extra ospedaliero.
• MULTICENTRICO: è lo studio “realizzato in 2 o più centri con
un protocollo identico ed un coordinatore che si incarica della
elaborazione di tutti i dati e dell’analisi dei risultati”.
Lamberti Nicola 54Parte 2. Studi sperimentali: RCT
Aspetti critici legati agli RCT
• C
—ompliance / Adherence al trattamento assegnato
• —
Modalità di accertamento dell’outcome
• —
Inizio e conclusione dello studio (possibilità di una conclusione
anticipata)
• Dimensione del campione (possibilità di selezionare i soggetti ad
alto rischio per rilevare un maggior numero di casi
• Analisi e interpretazione dei risultati
Lamberti Nicola 55Parte 2. Studi sperimentali: RCT
Aspetti critici legati agli RCT
Fonti di errore sperimentale
• —celta del gruppo di controllo
S
• Partecipazione dei soggetti (compliance)
—
• Perdite al follow-up
—
• Randomizzazione
—
• Misurazione delle variabili in studio
—
• Analisi dei dati
—
• Interpretazione dei risultati
—
Lamberti Nicola 56Parte 2. Studi sperimentali: RCT
Vantaggi
• Miglior controllo del confondimento (randomizzazione): maggior
validità
• Maggior potenza rispetto agli studi osservazionali: possibile
evidenziare anche effetti modesti
• Possibilità di studiare insieme diverse esposizioni
• Possibilità di studiare insieme diversi effetti (outcome)
• Possibilità di dimostrare nessi di causalità
• Controllo delle condizioni sperimentali
• Possibilità di interrompere o modificare l’esposizione prima della
conclusione dello studio
Lamberti Nicola 57Parte 2. Studi sperimentali: RCT
Svantaggi
• Si possono saggiare solo fattori protettivi
• Devono esserci validi motivi per supporre il beneficio del
trattamento
• Deve rimanere un dubbio sufficiente per negare il trattamento al
gruppo di controllo (placebo)
• Costi elevati
• Possono valutare solo effetti a breve termine
• Possono valutare solo effetti relativamente frequenti
Lamberti Nicola 58Parte 2. Per distrarci un attimo
Esercitazione
Per ognuno dei seguenti quesiti scegliamo il miglior disegno dello
studio possibile
• Somministrazione di un farmaco per via i.m.
• Training per infermieri in area psichiatrica
• Decubito laterale e ossigenazione arteriosa
• Prevenzione delle cadute negli anziani
• Prevalenza delle infezioni respiratorie inferiori nei pazienti
ospedalizzati
• Vaccinazione anti-epatite B e sclerosi multipla
Lamberti Nicola 59Parte 2. Il disegno dello studio
Cartabellotta N. Pillole di Metodologie della ricerca. GIMBE news 2010;3(2)15-6
Lamberti Nicola 60Parte 2. Gli studi sperimentali: aspetti di validità
Lamberti Nicola 61Parte 2. Gli studi sperimentali: validità interna
Minacce alla validità interna
• La confusione tra le variabili è una delle maggiori minacce alla
validità interna. Bisogna quindi eliminare variabili alternative
come causa del comportamento in esame.
• Non è possibile escludere la confusione di qualsiasi variabile con
la variabile indipendente (il mio intervento), però è importante
controllare quelle che sono potenzialmente importanti
nell’influenzare il risultato, le altre possono essere ignorate.
Lamberti Nicola 62Parte 2. Gli studi sperimentali: validità interna
Minacce alla validità interna
• Eventi esterni al laboratorio. Se l’esperimento prevede che i
soggetti vengano esaminati in tempi diversi è possibile che
eventi esterni influenzino i risultati.
• —
Maturazione dei soggetti (Mutamenti di ordine biologico,
psicologico o sociale imputabili al trascorrere del tempo e/o
all’accumulo di esperienza e conoscenza. Esempi: l’età, la
confidenza con la situazione di ricerca, l’aumento delle abilità
cognitive / sensoriali
• Effetto delle prove (Partecipare ripetutamente a ricerche
organizzate in modo simile (disegni sperimentali simili, tecniche
di rilevazione simili, etc.) può indurre un indesiderato effetto
apprendimento.
Lamberti Nicola 63Parte 2. Gli studi sperimentali: validità interna
Minacce alla validità interna
• Strumentazione (interazione strumento-sperimentatore e
strumento-soggetto)
• —
Selezione (sbilanciamento dei gruppi). Sbilanciamento nella
selezione dei gruppi. Ad esempio in un esperimento il ricercatore
può creare il gruppo di controllo e il gruppo sperimentale in
modo che siano sistematicamente diversi in base a una
caratteristica rilevante rispetto alla variabile dipendente. Il
rimedio è di assegnare sempre a caso gli individui ai gruppi. È un
problema quando si vogliono studiare gruppi preesistenti, per cui
bisogna studiare con attenzione la scelta di gruppi che siano il
più possibile confrontabili.
•
Abbandono dell’esperimento (da parte di un gruppo)
Lamberti Nicola 64Parte 2. Gli studi sperimentali: validità di costrutto
Minacce alla validità di costrutto
• È la più difficile da ottenere, perché teorie diverse possono
spiegare gli stessi risultati. Ci si chiede se spiegazioni alternative
sono meno plausibili.
• —
Debolezza della connessione tra teoria ed esperimento: ad
esempio cattive definizioni operazionali delle variabili.
• Effetto ambiguo delle variabili indipendenti
• —
Effetto Hawthorne (ruolo del «buon soggetto»)
•
L’apprensione da valutazione
Lamberti Nicola 65Parte 2. Gli studi sperimentali: validità di costrutto
Minacce alla validità di costrutto
• Con effetto Hawthorne si indica l'insieme delle variazioni di un
fenomeno o di un comportamento che si verificano per effetto
della presenza di osservatori . Con i soggetti volontari c’è la
tendenza a comportarsi secondo il ruolo del “buon soggetto”,
agendo quindi sulla base di quello che pensano lo sperimentatore
si aspetti di ottenere. Altro frequente pregiudizio è quello della
desiderabilità sociale, cioè il soggetto si preoccupa che lo
sperimentatore misuri le sue capacità mentali o i suoi
atteggiamenti ed opinioni più privati, il che da origine
all’apprensione da valutazione che fa sì che cerchi di comportarsi
in modo da sembrare il più “normale” possibile (problematico
per gli studi in campo sociale e sugli atteggiamenti).
• L’apprensione da valutazione ha l’effetto opposto della tendenza
ad essere un buon soggetto.
Lamberti Nicola 66Parte 2. Gli studi sperimentali: validità esterna
Minacce alla validità esterna
La validità esterna di una ricerca riguarda la legittimità con cui è
possibile estendere i risultati di ricerca ad altri soggetti, situazioni o
luoghi. Andrebbe testata ripetendo più volte la medesima ricerca,
variando in modo sistematico le condizioni di ricerca (soggetti,
setting).
• Validità di popolazione: rappresentatività del campione utilizzato
rispetto alla popolazione da cui è stato estratto
• —Validità temporale: stabilità temporale dei risultati
• —Minacce alla validità di popolazione: uso di campioni non
rappresentativi (studenti come approssimazione di tutti gli
adulti!)
Evitamento/contenimento: uso di procedure di campionamento
che garantiscano la rappresentatività del campione rispetto ad
alcune caratteristiche essenziali della popolazione studiata
Lamberti Nicola 67Parte 2. Gli studi sperimentali: validità esterna
Minacce alla validità esterna
• Minacce alla validità temporale: andamenti stagionali di alcuni
fenomeni. Ciclicità legate ad alcune caratteristiche della
popolazione studiata. Generalizzabilità dei risultati a tempi
diversi (passati e futuri) rispetto a quello in cui è stata condotta
l’indagine. L’opportunità / possibilità di stimare la validità
temporale risente della natura dei fenomeni indagati per quelli
più volatili è difficile distinguere tra situazioni di bassa validità
temporale e situazioni di cambiamenti effettivi.
Evitamento/contenimento: impostare disegni che tengano
sotto controllo o permettano di studiare gli effetti del tempo,
usare misurazioni non intrusive, controllare gli effetti del
pre-test…
Lamberti Nicola 68Parte 2. Gli studi sperimentali: validità statistica
La relazione osservata fra protocollo imposto ed outcome ottenuto è
una vera relazione di causa-effetto o una relazione accidentale?
Il numero dei soggetti arruolati è piccolo ed i risultati sono ottenuti
per puro caso??
Minacce alla validità statistica
• Minacce alla validità statistica: campioni piccoli, violazione delle
condizioni di applicabilità dei test o dei modelli di analisi dei
dati, ripetizione del medesimo test, scarsi livelli di significatività,
disegno troppo complesso (mancanza di ipotesi specifiche per le
varie interazioni e maggiori probabilità errore di I tipo), presenza
di fattori incontrollati (maggiori probabilità errore di II tipo)
Lamberti Nicola 69Parte 2. Gli studi sperimentali: RCT
In realtà il nostro RCT può essere anche un po’ più semplice:
STUDIO PILOTA: applicazione iniziale, su piccola scala, di un
protocollo di studio, al fine di verificare se il progetto è adeguato,
stabilirne la fattibilità o ricavare informazioni che permettano di
determinare la grandezza del campione dello studio definitivo.
Lamberti Nicola 70Parte 2. Gli studi sperimentali: studio pilota
Lo studio pilota è fondamentale per poi ipotizzare un calcolo del
Sample Size necessario per avere una conferma definitiva.
Esistono però due difficoltà legate agli studi pilota:
1) Meno di 1 studio pilota su 3 pubblicato in letteratura poi viene
seguito dal RCT definitivo (quindi sono effettivamente utili?
Perché così pochi?)
2) Al termine dello studio bisogna effettuare un calcolo della
dimensione campionaria per lo studio successivo (altrimenti si
perde il senso del pilota). Ma questo non lo esula dalle regole
tipiche degli RCT (è un RCT solo più in piccolo)
Lamberti Nicola 71Parte 2. Gli studi sperimentali: Sample Size
Lamberti Nicola 72Parte 2. Gli studi sperimentali: Sample Size
Lamberti Nicola 73Parte 2. Gli studi sperimentali: Sample Size
Nulla di strano??
Lamberti Nicola 74Parte 2. Gli studi sperimentali: Sample Size
Ebbene sì, esiste un’altra classificazione per gli RCT:
- Superiorità (voglio dimostrare che uno è più efficace di un altro)
- Non inferiorità o equivalenza (un intervento non è meno efficace
rispetto ad uno di già assodata efficacia, ad esempio un gold
standard in letteratura)
http://powerandsamplesize.com/Calculators/
Lamberti Nicola 75Parte 2. Gli studi sperimentali: Sample Size
Lamberti Nicola 76Parte 2. Gli studi sperimentali: Aspetti Etici
Dichiarazione di Helsinki (1964)
• Non è etico condurre una ricerca che è mal programmata od
eseguita (Confronta il trattamento A con il trattamento B solo se
si è realmente indecisi su quale sia l’intervento migliore)
• Non è etico condurre un trial che ha scarse possibilità di
raggiungere una qualsiasi conclusione (Bassa numerosità;
Disegno dello studio carente)
• Non è etico sottoporre esseri umani a presunti fattori di nocività:
si possono studiare solo fattori protettivi
• Ci deve essere un dubbio sufficiente sull’efficacia del presunto
fattore protettivo in studio per negarlo ai controlli.
• Non è possibile sperimentare fattori per i quali esiste già
un’evidenza sufficiente di efficacia o di danno
• Deve esserci il consenso informato in forma scritta del paziente
http://www.wma.net/en/30publications/10policies/b3/
Lamberti Nicola 77Parte 2. Gli studi sperimentali: Aspetti Etici
Esiste un comitato Etico di riferimento per ogni provincia, che
approva / respinge / chiede chiarimenti agli sperimentatori i
protocolli in studio che non rispettano i requisiti etici disposti dalla
dichiarazione di Helsinki
www.ospfe.it/il-professionista/comitato-etico
Ogni studio deve avere l’approvazione del comitato Etico di
riferimento.
Deve prevedere diversi moduli (consenso informato, informativa al
paziente, informativa al medico curante, protocollo dello studio,
modulistica per la tutela dei dati personali)
Lamberti Nicola 78Parte 2. Gli studi sperimentali: RCT
Gli studi sperimentali RCT, per ottenere migliori garanzie sugli
aspetti etici, vengono registrati su appositi registri online per
mantenerne il controllo da parte di comitati per i diritti etici e anche
sperimentatori.
Il più famoso di questi registri è clinicaltrials.gov
Di proprietà americana, registra tutti i trial attualmente in corso (ma
ne esistono anche altri riconosciuti). Ad ogni studio assegna un
numero univoco che lo caratterizzerà sempre
https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01255969
Negli USA, è utilizzato per reclutare pazienti/soggetti ai trial
(aspetti economici di partecipazione)
Lamberti Nicola 79Parte 2. Gli studi sperimentali: RCT
Ma ne esistono tanti altri di registri.
C’è un elenco della WHO che identifica i registri in questione
http://www.who.int/ictrp/network/primary/en/
Quando si vuole registrare un trial, all’interno si devono inserire
tutti gli aspetti degli studi:
Obiettivi
Gruppi ed interventi
Misure di outcome
Figure responsabili
Lamberti Nicola 80Parte 2. Nuove frontiere RCT – trial pragmatici
Lamberti Nicola 81Parte 2. Disegni degli studi
Take Home Message
- Ad ogni domanda, segue un più appropriato
disegno dello studio
- A seconda del disegno dello studio che applico,
otterrò risposte diverse
- Con gli studi è facile sbagliare, minandone la
validità e aggiungendo confondimenti
- Ripensare diverse volte se il disegno dello studio
che propongo è effettivamente il meglio possibile
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