LA MEDICINA DI GENERE: VERSO UNA MEDICINA GENERE-SPECIFICA - ASST Valle Olona

LA MEDICINA DI GENERE: VERSO UNA
      MEDICINA GENERE-SPECIFICA
    La farmacologia di genere: conoscere le diversità per
                migliorare l’appropriatezza

Dott.ssa Giovanna Mainardi
SC Farmacia
Presidi di Busto Arsizio e Saronno
ASST VALLEOLONA
                                                            1

La “Farmacologia orientata al genere”
   (gender oriented pharmacology)
                     pharmacology) è quella
      branchia della farmacologia volta ad
      indagare e definire, dove presenti, le
differenze di efficacia e sicurezza dei farmaci
            in funzione del genere

                                                  2

Farmacologia di genere, verso una
    medicina personalizzata
La Farmacologia di genere è solo un aspetto
  del concetto più vasto di Farmacologia
  personalizzata, che tiene cioè conto di
  valutazioni multifattoriali:
Generi (etnia, età, sesso…
                     sesso….)
                           .)
Life course (storia personale, stile di vita,
  fattori di rischio……
             rischio…….)
                       .)
Cronobiologia
Genetica………..
Genetica………      ..
                                                3

Perché si parla di genere e non di sesso?

Gli studi di genere propongono una suddivisione, sul
  piano teorico-
         teorico-concettuale, tra due aspetti dell'identità
  umana:
il sesso (sex) costituisce un corredo genetico, un insieme
   di caratteri biologici, fisici e anatomici che producono
   una dicotomia maschio / femmina;
il genere (gender)rappresenta una costruzione
   culturale, quella gamma di comportamenti, ruoli e relazioni
   sociali, tratti di personalità, attitudini, valori ed influenze che la
   società attribuisce in maniera differenziale ai due sessi e che
   rivestono il corredo biologico e danno vita allo status di
   uomo / donna

Sesso e genere non costituiscono due dimensioni
  contrapposte ma interdipendenti: sui caratteri biologici
  si innesta il processo di produzione delle identità di
  genere..
  genere
                                                                     4

FARMACOLOGIA ORIENTATA
   AL « GENERE    »
           FARMACOCINETICA

FARMACODINAMICA

                             FARMACOVIGILANZA
                                            5

…UN PO’ DI STORIA….
La prima descrizione di una differenza di genere in campo
farmacologico risale al 1932, quando Nicholas e Barrow
University of Birmingham
evidenziarono che la dose ipnoinducente di barbiturici, nelle
ratte femmine, era inferiore del 50% rispetto a quella dei
maschi.

Questa importante osservazione non ha suscitato l’attenzione
che meritava, e per molti anni si è assistito alla rimozione della
variabile sesso/genere in campo preclinico e clinico.
Ciò ha prodotto una terapia farmacologica basata
principalmente sul corpo maschile.
                                                                6

Differenze uomo/donna:
      CONSUMO DI FARMACI
   Dati Osmed Rapporto Nazionale sul consumo dei farmaci
Le donne consumano dal 2020%% al 30 % di farmaci in più
                  rispetto agli uomini.
  Le donne sono maggiori consumatrici di integratori
 alimentari, omeopatici e rimedi erboristici (circa 40
                                                    40%).
                                                      %).

                                                           7

MOTIVAZIONI
√ Paradosso donna: le donne si ammalano di più nonostante la più lunga
   aspettativa di vita (le donne spesso acquisiscono anni di vita in disabilità, gli
   uomini in salute)
√ Le donne sono più soggette a sintomatologie dolorose (emicrania, dolori
   muscoloscheletrici,, dolori mestruali..)
   muscoloscheletrici
√ Le donne assumono sempre più spesso comportamenti insalubri solitamente
   prevalenti nel genere maschile (fumo, alcool, stress…..)
                                                   stress…..)
√ Le donne sono più povere (relazione inversa povertà salute)
√ Le donne sono più numerose nella popolazione anziana
√ Eccessiva medicazione degli e eventi fisiologici della vita della donna
   (mestruazioni, gravidanza, menopausa,PREVENZIONE DELLA GRAVIDANZA)
√ Le donne sono maggiormente vittime di violenza
√ Le donne sono più attente al proprio stato di salute e hanno maggiore
   consapevolezza della propria condizione patologica soprattutto in caso di
   patologie croniche
√ I medici hanno maggior tendenza a trattare le donne rispetto agli uomini
   nell’ambito degli stessi quadri clinici.                                    8

FARMACOLOGIA DI GENERE
FARMACOCINETICA assorbimento,
distribuzione, metabolismo ed escrezione :
ADME

                                         9

Differenze uomo/donna
FARMACOCINETICA:
Assorbimento
Il pH gastrico è ridotto nelle donne rispetto agli
   uomini (↓ 0,5 unità pH)
                       pH) :

↑ assorbimento di farmaci basici
 (benzodiazepine, antidepressivi, petidina…
                                   petidina… ), ma
 anche variazione nella velocità di dissoluzione di
 forme farmaceutiche pH dipendenti
→ ↑ biodisponibilità.
              VARIAZIONE DEL T MAX
             VARIAZIONE DOSAGGIO ?
                                                      10

Differenze uomo/donna
FARMACOCINETICA:
Assorbimento
La motilità gastrointestinale è ridotta nelle
 donne rispetto agli uomini :

↑ tempo di permanenza del cibo e dei farmaci
 nel tratto gastrointestinale

       NECESSARIO PROLUNGAMENTO
    DELL’INTERVALLO TRA CIBO E FARMACI ?
                                                11

Differenze uomo/donna
     FARMACOCINETICA:
     Assorbimento
Sistemi/tessuti sessualmente dimorfici :

CUTE:

lo strato adiposo, immediatamente sotto la pelle nella donna e' costituito da fasci di tessuto
    verticali, mentre nell'uomo semplicemente da una struttura a trama incrociata. Nella donna le
    cellule adipose sono influenzate dagli ormoni femminili che facilitano l'accumulo di grasso.
 QUALE INFLUENZA SULL’ASSORBIMENTO DI FARMACI
          SOMMINISTRATI AD ESEMPIO PER VIA
                      TRANSDERMICA
  (nitroderivati, analgesici/oppiacei, antiipertensivi, anti
                      parkinson……..)?                    12

Differenze uomo/donna
   FARMACOCINETICA:
   Assorbimento
Sistemi/tessuti sessualmente dimorfici :

DISTRIBUZIONE
TESSUTO ADIPOSO

 QUALE INFLUENZA SULL’ASSORBIMENTO DI FARMACI
             SOMMINISTRATI PER VIA
  TRANSDERMICA, SOTTOCUTANEA, INTRADERMICA, IN
                 TRAMUSCOLO…?
                                           13

Differenze uomo/donna
    FARMACOCINETICA:
    Assorbimento
 Sistemi/tessuti sessualmente dismorfici :
SISTEMA POLMONARE
Volume corrente (VC) ( volume di aria inspirato ed espirato in un singolo movimento
   respiratorio in condizioni di riposo): compreso tra 0,4 e 1 L con una differenza
   media di 100 mL tra uomo e donna.
Volume di riserva inspiratoria – Misura il volume d’aria che un soggetto riesce a
   incamerare alla fine di una inspirazione normale, arriva anche a 3 L negli uomini è
   sensibilmente più basso nelle donne (intorno
                                          (intorno a 2 L).
Volume di riserva espiratoria –Il volume di riserva espiratoria può raggiungere un
   massimo di 1,5 L, con valori medi compresi tra 0,8 L (per le donne) e 1,2 L (per gli
   uomini).

  QUALE INFLUENZA SULL’ASSORBIMENTO DI FARMACI
         SOMMINISTRATI PER VIA INALATORIA ?
                                                                                   14

Differenze uomo/donna
  FARMACOCINETICA:
  Assorbimento
Tutti i fattori analizzati sino ad ora sono inoltre
 influenzati dagli ormoni, quindi non solo
 differiscono da uomo a donna , ma variano nella
 donna in funzione del ciclo mestruale, in
 gravidanza, in menopausa e in funzione dell’età.

→ differenza di genere all’interno del genere
 femminile
                                                      15

Differenze uomo/donna
 FARMACOCINETICA:
 Distribuzione

La dimensione corporea è fondamentale per calcolare il
  dosaggio medio di un farmaco

Il dosaggio medio dei farmaci è calcolato sulle dimensioni
   di un MASCHIO CAUCASICO DI 70 Kg (peso medio della
   donna – 10 Kg)

                                                       16

Differenze uomo/donna
  FARMACOCINETICA:
  Distribuzione
DIFFERENZE NELLA COMPOSIZIONE CORPOREA:

  MASSA GRASSA                        DONNA: +25%
  MASSA MUSCOLARE                     DONNA: - 10%
  ACQUA TOTALE                        DONNA: – 10%

VOLUME DI DISTRIBUZIONE:
Donne: volume di distribuzione MINORE degli uomini per i farmaci IDROFILI
Donne: volume di distribuzione MAGGIORE degli uomini per i farmaci LIPOFILI

                                                                          17

Differenze uomo/donna
 FARMACOCINETICA:
 Distribuzione
Queste differenze possono essere corrette somministrando
  la dose corretta in funzione del peso corporeo e della
  superficie corporea soprattutto per farmaci a basso indice
  terapeutico
Es. in ambito cardiovascolare:
Raccomandazioni relativamente alla normalizzazione in
  funzione del peso (non sempre applicate nella pratica
  clinica) per digossina, antiaritmici, eparine, trombolitici….

                                                           18

Differenze uomo/donna
  FARMACOCINETICA:
  Metabolismo

Il metabolismo dei farmaci è sessualmente dimorfico
    sia per quanto riguarda gli enzimi di fase 1 sia per
        quelli di fase 2 e dipende dai singoli enzimi
                           coinvolti.

                                                     19

DIFFERENZE DI GENERE NEL
METABOLISMO DELL’ETANOLO
                Nella donna la quantità
                di alcol metabolizzato
                nello stomaco è 4 volte
                inferiore a quella
                dell'uomo,.

                La variabilità è legata al
                sistema enzimatico
                (alcool deidrogenasi)
                che interviene
                nell'ossidazione
                dell'etanolo
                                      20

Metabolismo di fase I

                        21

Metabolismo di fase II

                         22

Differenze uomo/donna
   FARMACOCINETICA:
   Metabolismo
Le differenze nel metabolismo dei farmaci possono
  dipendere anche:
√ dall’etnia del soggetto
√ dalle interazioni con altri farmaci e con alimenti
√ dalle condizioni cliniche del paziente
√ dall’età
          → difficile arrivare a conclusioni generali

http://www.fpnotebook.com/Gyn/Pharm/OrlCntrcptvDrgIntrctn.htm

                                                                23

GENERE in FARMACOLOGIA: NON SOLO UNA QUESTIONE DI SESSO,
                       IMPORTANZA DELL’ETNIA

Circa il 50
         50%
           % dei giapponesi, dei cinesi e degli individui di altre popolazioni
   asiatiche ha un deficit di aldeide deidrogenasi 2, un enzima coinvolto nel
   metabolismo dell'etanolo → vasodilatazione mediata dalle catecolamine con
   sintomatologia euforica e distrofica.                           www.farmacovigilanza.org

Il 10
   10%
     % circa dei maschi neri ha carenza di glucoso
                                                 glucoso--6-fosfato deidrogenasi
    (G6
    (G6PD) con aumento del rischio di anemia emolitica con farmaci
    ossidanti, come gli antimalarici (p. es., la clorochina, la pamachina
                                                                   pamachina,, la
    primachina),
    primachina  ), l'aspirina, il probenecid , la vit K Adv Drug React Bull 1992
                                                                            1992,, n.
                                                                                   n.85   339--42.
                                                                                     85:: 339

Il 72
   72%% della popolazione americana nera ha livelli di renina basale più bassa
    dei pazienti di etnia caucausica → maggiore tendenza all’ipertensione
- risposta spesso inadeguata agli ACE inibitori o ai ß bloccanti
- risposta più efficace ai diuretici                 Preston et al, JAMA 1 998
                                                                           998;; 280
                                                                                 280:: 1168 - 1 172
                                                                                                172..
                                                                                               24

Farmacologia di genere:
 Differenze uomo/donna
QUANDO NASCONO LE DIFFERENZE?
Le differenze di genere nascono in utero: la differente
  distribuzione del tessuto adiposo è già evidente al III°
                                                      III°
  mese di vita uterina, si mantiene alla nascita e tende a
  diminuire a 6 mesi d’età per poi diventare evidente con la
  pubertà.
MOMENTO DECISIVO : LA PUBERTA’
ESEMPIO: allungamento del tratto QT alla pubertà nell’ECG
  nella donna ma non nell’uomo
                                                        25

Differenze uomo/donna
 FARMACOCINETICA:
 Eliminazione

La velocità di filtrazione glomerulare e il flusso sanguineo
   renale sono più bassi nella giovane donna rispetto al
   giovane uomo anche dopo la correzione per il peso
ES: Clearance digossina: - 12/14%
                               Però
la velocità di filtrazione glomerulare e il flusso sanguineo
   renale decadono con l’età più velocemente nell’uomo
   rispetto alla donna→
                  donna→ a 70 anni uguali nei due sessi
                                                           26

Differenze uomo/donna
 FARMACOCINETICA:
 Eliminazione

L’eventuale correzione della dose e/o del regime
   terapeutico deve essere fatta attraverso algoritmi che
   considerino:
- Clearance della creatinina

- Età

- Sesso

- Creatinina serica

                                                            27

28

FARMACOLOGIA DI GENERE
FARMACODINAMICA è lo studio degli
effetti biochimici e fisiologici dei farmaci
sull'organismo, ed il loro meccanismo
d'azione

                                               29

Differenze uomo/donna
 FARMACODINAMICA
Sempre più emergenti anche per target farmacologici rilevanti
ESEMPI:
Antipsicotici: alcuni lavori sottolineano la migliore risposta delle
  donne a farmaci SSRI e IMAO, mentre i maschi
  risponderebbero meglio ai triciclici.

ACE inibitori e Sartani (Ipertensione: ACE - migliore risposta negli
  uomini, Sartani migliore risposta nelle donne)

                                                                       30

OPPIACEI:
maggiore risposta nelle donne (                      dose di morfina necessaria per avere una risposta
                                                     analgesica è minore nelle donne 60%)rispetto a
                                                     quella necessaria per gli uomini11)

più facile inibizione del respiro

 Paller CJ, Campbell CM, Edwards RR, et
     al. Sex-based differences in paiN
                perception
 and treatment. Pain Med 2009; 10: 289.

                         Franconi F, Brunelleschi S, Steardo L, Cuomo V.
                         Gender differences in drug responses.
                         Pharmacol Res 2007; 55: 81-95.

                                                                                             31

BENZODIAPZEPINE: alcuni derivati del
progesterone, i cosiddetti neurosteroidi,
                           neurosteroidi,
svolgono un ruolo chiave nell’attivazione dei
recettori GABA-
          GABA-A42

 Variabili di genere,
 Variabili età-
           età-dipendenti
 Variabili ciclo-
           ciclo-specifiche

                                            32

FARMACOLOGIA ORIENTATA
   AL « GENERE    »
      FARMACOVIGILANZA

                         33

34

FARMACOLOGIA DI GENERE
RIASSUMENDO: il sesso è una variabile fondamentale, che non si può
trascurare per ottimizzare la terapia,
la farmacologia di genere deve essere sempre considerata al fine di
migliorare l’efficacia e la sicurezza dell’uso dei farmaci.

                        EPPURE…….                                     35

…..eppure è ancora piuttosto
      difficile evidenziare le
      differenze di genere in medicina

Nonostante siano noto che variabili come peso e
 altezza, volume di distribuzione e superficie
 corporea possono essere sensibilmente
 inferiori nella donna, il termine di paragone
 utilizzato per lo più negli studi di posologia è
 l’individuo standard caucasico di 70 kg
 (esempio calcolo delle DDD)                 36

FARMACOLOGIA DI GENERE:
   Il nodo della sperimentazione
permane un pregiudizio ad excludendum delle donne basato su:

       cecità di genere (gender blindness),

       fattori di tipo etico

       fattori di tipo economico

       fattori socio-culturali

                                                               37

38

FARMACOLOGIA DI GENERE:
    Il nodo della sperimentazione
Ancora oggi le donne sono per lo più rappresentate in
percentuali minoritarie negli studi clinici di fase II e III.

 Negli studi di fase I, tra i volontari sani, è molto più difficile
arruolare donne rispetto agli uomini. Non è solo una questione
basata su maggiori cautele (es. possibile gravidanza) o
amplificazione della variabilità (fasi del ciclo, terapia
contraccettiva), ma ciò riflette ancora la minore disponibilità
delle donne a partecipare ad attività lontane da casa e a
lasciare la famiglia per periodi prolungati, specie se notturni.

                                                                39

FDA revisioni delle Linee Guida sulla
    sperimentazione clinica dei farmaci
                  (1993)
I farmaci devono essere studiati, prima della loro
approvazione, su soggetti che rappresentino l’intera
gamma di pazienti previsti per la terapia dopo la
commercializzazione.
Si devono prevedere opportune sottoanalisi per le
differenze prevedibili: genere
                        genere,, effetto di ormoni
esogeni,, peso corporeo,
esogeni         corporeo, età, etnia di
appartenenza, malattie sottostanti, terapie
concomitanti.
Sono da accettare i dati reperiti sui sottogruppi sulla
base di metodi statistici mirati a verificare le eventuali
differenze emerse, con particolare riferimento alla
farmacocinetica, attuando se è il caso gli opportuni40
aggiustamenti di dose o metodo.

2011
Fda ha approvato zolpidem tartrato compresse
  sublinguali a basso dosaggio per la terapia dell’insonnia
  caratterizzata da risveglio notturno con difficoltà a
  riprendere sonno.

La dose massima consigliata è stratificata per il
  genere:
  1,75 mg per la donna
  3,5 mg nell’uomo.

Questa differenza nasce dalla più bassa clearance
  riscontrata nel sesso femminile, secondo i dati raccolti
  dall’Fda.
E’ il primo caso di “gender pharmacology” applicata all’
  approvazione di un farmaco.                                41

In Italia…..

2005 istituito presso il Ministero della Salute il
  Tavolo di Lavoro “Salute delle donne e farmaci
  per le donne”
         donne” coordinato dal Sottosegretario
  Elisabetta Alberti Casellati.

  ISS
  AIFA
  AGENAS
  SIF
                                                     42

“Gender differences in drug responces
                             responces””
      F. Franconi,
         Franconi, S. Brunelleschi, L. Steardo and V. Cuomo
           Pharmacological Research
                           Research.. 2007; 55: 81
                                                81--95.

La review, sotto l’egida del gruppo “Farmacologia di
  genere” della Società Italiana di Farmacologia
  (SIF), riassume molte della differenze
  farmacocinetiche e farmacodinamiche che
  sarebbero alla base delle differenze di genere per
  la risposta ai farmaci.
Gli autori concludono che poiché il sesso è una
  variabile fondamentale, che non si può trascurare
  per ottimizzare la terapia, la farmacologia di
  genere deve essere sempre considerata al fine di
  migliorare l’efficacia e la sicurezza dell’uso dei
  farmaci.
                                                              43

In Italia…..

2006:
   Istituito presso l’Università di Sassari un
                   dottorato di
           “Farmacologia di genere”
2006--2007
2006
  AIFA emana 3 bandi di ricerca scientifica
   indipendente finalizzati alla farmacologia
                    di genere
                                                 44

In Italia…..

2007 Ministro Livia Turco instituisce la
  “Commissione sulla salute delle donne” conclusa
  con la pubblicazione del
“Rapporto sulla salute delle donne in Italia”
  che raccomanda di
- Raccogliere i dati di genere

- Proporre approfondimenti metodologici di
  rilevazione statistica
- Proporre percorsi di formazione

                                                45

In Italia…..
2011 (revisione 2019):
 Il Comitato Nazionale di Bioetica elabora il
   documento “La sperimentazione farmacologica
   nelle donne” al fine di tenere conto in modo
   sistematico della variabile uomo/donna, nonché
   dell’utilizzo dei farmaci “gender-
                             “gender-oriented
                                      oriented”.
                                              ”.

Il documento, a partire dall’analisi dei dati sulla
   sperimentazione clinica sulle donne, rileva la
   sottorappresentatività nell’arruolamento e la
   scarsa elaborazione differenziata dei risultati,
   con particolare riferimento alle patologie non
   specificamente femminili.
                                                      46

In Italia…..
2011:
 L’Osservatorio Nazionale sulla
 Sperimentazione implementa con
 l’introduzione di campi aggiuntivi (nei
 nuovi studi che verranno presentati e
 conclusi) le valutazioni su: quota di
 popolazione femminile realmente coinvolta
 nei trials; nonchè presenza (o meno) di
 sub--analisi per genere.
 sub

                                         47

In Italia…..

2011
La la XII
      XII°° Commissione Permanente del
  Senato (Igiene e sanità) promuove
  un’indagine conoscitiva che evidenzia la
  necessità di considerare il
  determinante genere per
  programmare nuovi interventi
  sanitari.

                                             48

In Italia…..
2010--2011:
2010
Agenas (Agenzia Nazionale per i Servizi Sanitari
   Regionali) ha istituito due
gruppi di lavoro per la stesura di linee guida
di genere nelle
malattie cardiovascolari e respiratorie

2011 Agenzia Italiana del FArmaco
Ha istituito il gruppo di lavoro “Farmaci e genere”

                                                      49

6 Maggio 2019
Piano per l’applicazione e la diffusione della
Medicina di Genere (in attuazione
dell’articolo 3,comma 1, Legge 3/2018
                                    2018))

                                           50

Il documento è stato predisposto dal Ministero della Salute,
con il supporto del Centro di Riferimento per la Medicina di
       Genere dell’Istituto Superiore di Sanità e con la
 collaborazione di un Tavolo tecnico-
                              tecnico-scientifico nazionale di
esperti regionali in Medicina di Genere e dei referenti per la
   Medicina di Genere della rete degli Istituti di Ricovero e
            Cura a Carattere Scientifico (IRCCS)
                                          (IRCCS)

                                                         51

Pag 6:
Farmaci e dispositivi medici

…….. A tutt’oggi,
……..    tutt’oggi, la numerosità delle donne
negli studi clinici d’intervento è molto bassa
ed anche nella sperimentazione preclinica la
maggior parte degli studi viene condotta su
animali maschi…………………

                                                 52

Pag 6:
Farmaci e dispositivi medici
 …….. La medesima situazione si riscontra nell’ambito
 degli studi sui dispositivi medici, ad esempio le protesi o i
 cateteri venosi. Infatti un utilizzo dei dispositivi medici
 che tenga conto delle differenze anatomico-
                                     anatomico-funzionali
 legate al genere non è ancora sufficientemente
 considerato, in questo settore, pur essendo stato
 riconosciuto rilevante in ambito sanitario. Alcuni studi
 hanno evidenziato, nell’uso di dispositivi, correlazioni tra
 rischi e caratteristiche fisiologiche associabili al sesso (ad
 es. maggiori rischi di ictus legati all’area della superficie
 corporea nell’uso di VAD – Ventricular Assist Devices -
 oppure usure e reazioni tissutali più frequenti negli
 impianti di protesi “metallo su metallo” sulle donne)
                                                             53

APPROCCIO DI GENERE
  La prospettiva di genere in farmacologia
  permette non solo di migliorare la salute delle
  donne, ma anche degli uomini e assicurare allo
  stesso tempo un più efficace utilizzo delle
  risorse….CIOE’ DI MIGLIORARE
  L’APPROPRIATEZZA

La conoscenza e’
alla base dell’appropriatezza

                                                    54

La partecipazione delle donne agli studi pre
registrativi è opportuna e necessaria.
La loro esclusione, non risolve gli eventuali
problemi di sicurezza ed efficacia, ma
semplicemente ritarda la loro soluzione al
periodo successivo all’introduzione del
farmaco sul mercato…………….
Minimizzando l’utilità della stessa ricerca

                                                55

La strada è ancora lunga….ma
   siamo sulla buona strada

                               56