LA DIAGNOSTICA DI LABORATORIO DELLE DISLIPIDEMIE - SISA
←
→
Trascrizione del contenuto della pagina
Se il tuo browser non visualizza correttamente la pagina, ti preghiamo di leggere il contenuto della pagina quaggiù
6
Giornale Italiano dell’Arteriosclerosi 2016; 7 (3): 6-18
Documento di Consenso SIBioC-SISA-SIMG-ANMCO
La diagnostica di laboratorio
delle dislipidemie
SIBioC-SISA-SIMG-ANMCO
Consensus Document on the laboratory
diagnostics for dyslipidemia
Maria Stella Graziani1, Ferruccio Ceriotti2, Martina Zaninotto3,
Alberico Luigi Catapano4,5, Gerardo Medea6, Damiano Parretti7,
Michele Gulizia8, Maurizio Averna9, Marcello Ciaccio10
1
Azienda Ospedaliero-Universitaria di Verona;
2
Laboratorio di Standardizzazione, Servizio di Medicina di Laboratorio,
Ospedale S. Raffaele, Milano;
3
Dipartimento di Medicina di Laboratorio, Azienda Ospedaliera, Università degli Studi di Padova
4
Dipartimento Scienze Farmacologiche e Biomolecolari, Università degli Studi di Milano;
5
IRCCS, Multimedica, Milano;
6
Responsabile Nazionale Area Metabolica, Società Italiana di Medicina Generale;
7
Responsabile Nazionale Area Cardiovascolare, Società Italiana di Medicina Generale;
8
Unità Operativa di Cardiologia, Ospedale Garibaldi-Nesima, Catania;
9
Dipartimento Biomedico di Medicina Interna e Specialistica, Università degli Studi di Palermo;
10
Dipartimento di Biopatologia e Biotecnologie Mediche, Sezione di Biochimica Clinica e
Medicina Molecolare Clinica - U.O.C. Medicina di Laboratorio, Università degli Studi di Palermo
SUMMARY
Dyslipidemias represent a major contributor to cardiovascular risk in Western countries, including Italy
and are a modifiable risk factor. After examining the familial dyslipidemias and describing the essential
issues for clinical and laboratory diagnostics, the paper considers the laboratory testing in detail. The
pre-analytical sources of variability are reviewed (biological, sample collection and handling) and
essential indications to reduce them are given. The following section is about the analytical variability;
the paper examines the analytical methods routinely used for measuring the basic lipid parameters
(total, LDL and HDL cholesterol, triglycerides and apolipoproteins A-I and B) and describes the state
of art of the standardization of these analytes. The last section of the document deals with the reporting
of the laboratory results. The main indications of the document are the following:
1. report the desirable values established by the European guidelines besides the measured
concentrations;
2. make always clear that the reported values as decisional cut points and not reference values;
3. add a note stating that the reported desirable values refer to individuals at low risk;
4. report as critical values lipids concentrations deserving rapid clinical attention: total cholesterol
≥8.00 mmol/L (310 mg/dL); LDL cholesterol ≥4.90 mmol/L (190 mg/dL); triglycerides ≥10.0
mmol/L (880 mg/dL).
Key words: Total cholesterol, LDL cholesterol, HDL cholesterol, triglycerides, apolipoprotein A-I,
apolipoprotein B, measuring of lipid parameters, laboratory diagnosticLa diagnostica di laboratorio delle dislipidemie
7
Introduzione quello LDL (C-LDL), grazie alla possibilità
di ridurre la concentrazione plasmatica
Le malattie cardiovascolari (CV) rap-
di questi metaboliti mediante intervento
presentano la principale causa di mortalità
farmacologico e/o modifiche dello stile
nei Paesi occidentali. È stato calcolato che
di vita. Forti evidenze mostrano come la
il numero di decessi annui attribuibili a
riduzione di CT e C-LDL possa prevenire
cause CV è almeno due volte maggiore di
l’insorgenza di malattia CV (6, 7); l’avven-
quelli associati a malattie oncologiche (1).
to di nuovi farmaci (8, 9) ha ulteriormente
Una pluralità di fattori di rischio, corre-
migliorato il trattamento di questi pazienti,
lati o meno allo stile di vita, contribuisce
specialmente di coloro con forme severe
all’insorgenza di malattia CV. Tra quelli
di ipercolesterolemia.
modificabili, possiamo elencare il fumo di
Tra le diverse forme di dislipidemia, le
sigaretta, la poca attività fisica, abitudini
iperlipidemie familiari sono spesso sotto-
alimentari errate, l’ipertensione, il diabete
diagnosticate e non adeguatamente tratta-
mellito di tipo 2 e la presenza di dislipide-
te (10, 11) e meritano pertanto una breve
mie. È da osservare come sia l’incidenza
discussione.
che la prevalenza di quest’ultimo fattore di
rischio siano in forte aumento: un recen-
te studio epidemiologico ha evidenziato Le iperlipidemie familiari
come il 35% della popolazione italiana pre-
Le principali iperlipidemie familiari sono
senti qualche forma di dislipidemia, un
elencate in Tabella 1; un piccolo numero di
valore circa tre volte maggiore di quanto
dislipidemie sono determinate dal difetto di
riportato per il diabete (2). Inoltre, tra i di-
un unico gene e sono pertanto definite mo-
versi fattori di rischio CV, la presenza di
nogeniche [ipercolesterolemia familiare
dislipidemia rappresenta quello più stret-
omozigote (HoFH); disbetalipoproteinemia
tamente associato all’insorgenza di infarto
familiare], mentre la maggior parte dipen-
miocardico (3).
dono da varianti genetiche multiple, che
Il termine “dislipidemia” copre un’ampia
combinandosi possono produrre importan-
gamma di condizioni correlate a un meta-
ti effetti sulle concentrazioni plasmatiche
bolismo lipidico non ottimale. Per quanto
lipidiche e lipoproteiche [iperlipidemia fa-
concerne la loro classificazione, si possono
miliare combinata (FCH), ipercolesterole-
avere dislipidemie correlate ad altre patolo-
mia familiare eterozigote (HeFH), deficit
gie (dislipidemie secondarie), a specifiche
familiare di lipoprotein-lipasi].
mutazioni (dislipidemie familiari) o ancora
dovute all’interazione tra predisposizione
Iperlipidemia familiare combinata
genetica e fattori ambientali (4, 5).
È la forma familiare più frequente e una
La ricerca clinica nel trattamento del-
importante causa di malattia CV, anche se
le dislipidemie si è focalizzata sulla dimi-
spesso è misconosciuta. È caratterizzata
nuzione del colesterolo totale (CT) e di
dall’aumento del C-LDL o dei trigliceridi
(TG) o da entrambi. Il fenotipo presenta
Indirizzo per la corrispondenza considerevoli sovrapposizioni con il diabe-
Maria Stella Graziani te di tipo 2 e con la sindrome metabolica;
Azienda Ospedaliero-Universitaria di Verona inoltre è variabile tra i membri della stessa
Piazzale Stefani, 1
37126 Verona famiglia e anche all’interno dello stesso
E-mail: mariastella@graziani.eu individuo nel tempo a parità di condizioniMaria Stella Graziani, Ferruccio Ceriotti, Martina Zaninotto, et al.
8
Tabella 1 - Iperlipidemie familiari.
Iperlipidemia Prevalenza Lipoproteine coinvolte Geni coinvolti
Iperlipidemia familiare 1:100/200 LDL, ↑ VLDL, ↑apo B ↑ USFI + geni modificatori
combinata (FCH)
Ipercolesterolemia familiare 1:500 LDL ↑ LDLR; PCSK9; APO B
eterozigote (HeFH) 1:217a
Ipercolesterolemia familiare 1:106 LDL ↑↑ LDLR
omozigote (HoFH)
Disbetalipoproteinemia familiare 1:5000 IDL ↑↑, remnants dei CH APO E
Deficit familiare 1:106 CH ↑, VLDL ↑↑ LPL; APO C2
di lipoprotein-lipasi o apo CII
CH, chilomicroni; IDL, lipoproteine a densità intermedia; LDL, lipoproteine a bassa densità; VLDL, lipoproteine a densità molto bassa.
Secondo stime recenti (12).
cliniche (4). Secondo la nota 13 della l’A- ne diagnosticata o è comunque sotto-trat-
genzia Italiana del Farmaco (AIFA), i cri- tata (10, 11); di qui la necessità di attivare
teri diagnostici sono: concentrazioni di C- precise strategie per il miglioramento del
LDL >4,15 mmol/L (160 mg/dL) e/o TG percorso diagnostico all’interno del quale
>2,25 mmol/L (200 mg/dL) associati alla il laboratorio clinico gioca un ruolo chiave.
presenza in un familiare di I o II grado con La HeFH è causata da mutazioni dei
fenotipo variabile e/o di eventi CV precoci geni che codificano per proteine chiave
(13). Tali criteri sono confermati nel docu- coinvolte nelle vie metaboliche che riguar-
mento di consenso del 2011 sulla diagno- dano il recettore delle LDL e il suo ciclo
si delle dislipidemie familiari in Medicina metabolico, con conseguente decremento
Generale preparato dalla Società Italiana dei processi di internalizzazione cellulare
di Terapia Clinica e Sperimentale (14). delle LDL e aumento delle concentrazioni
plasmatiche del C-LDL. L’endocitosi delle
Ipercolesterolemia familiare eterozigote LDL, che utilizza il legame con l’apolipo-
e omozigote proteina B da parte delle cellule periferi-
Nella popolazione Europea, l’HeFH è che e degli epatociti, avviene attraverso il
presente con una frequenza 1:500, anche recettore LDL (LDLR). Un altro importan-
se recenti stime sulla popolazione danese te ruolo nel metabolismo delle LDL è svol-
riportano una prevalenza nettamente più to dalla proteina convertasi subtilisin/ke-
elevata (1:217) (12). È frequentemente xin tipo 9 (PCSK9), che complessata con il
associata a eventi CV, a causa della espo- recettore, ne impedisce il riciclo favoren-
sizione dei soggetti affetti per tutta la vita done la degradazione e riducendo così il
a elevate concentrazioni di C-LDL; se non numero di recettori presenti sulle mem-
trattati, questi pazienti sviluppano malattia brane cellulari (10, 11). Le mutazioni che
coronarica precoce (intorno ai 50 anni). causano HeFH interessano il gene LDLR,
Una diagnosi precoce e un trattamento con perdita di funzione, il gene APOB, con
adeguato consentono loro di mantenere un alterazioni del domino di legame con l’a-
rischio di eventi CV simile a quello osser- polipoproteina B, ed il gene PCSK9 con
vato nella popolazione generale (10, 11). guadagno di funzione (11, 15).
Tuttavia, alcune evidenze indicano che una Il percorso diagnostico per HeFH è al-
importante quota di questi pazienti non vie- quanto complesso e richiede criteri clinici,La diagnostica di laboratorio delle dislipidemie
9
biochimici e genetici; una sua dettagliata Tabella 2 - Ipercolesterolemia familiare eterozigote negli
trattazione è al di là dello scopo di questo adulti: criteri per la diagnosi in Medicina Generale dal
documento italiano di consenso (14).
documento. In Italia, i criteri diagnostici
Storia familiare Punti
previsti nella nota 13 di AIFA (13) includo-
a) Presenza prematura (4,9 mmol/L (190 2
lattia documentata da analoga alterazione mg/dL) nella parentela di 1° grado di età adulta
biochimica nei familiari del probando. In c) Figli di età inferiore ai 16 anni con concentrazioni di 2
C-LDL >3,5 mmol/L (135 mg/dL)
assenza di tale informazione, il sospetto d) Presenza di xantomi e/o arco corneale nella parentela 2
diagnostico è particolarmente forte se di 1° grado
tale valore di C-LDL è accompagnato dal- Storia personale Punti
la presenza di xantomatosi tendinea nel a) Presenza prematura (Maria Stella Graziani, Ferruccio Ceriotti, Martina Zaninotto, et al.
10
Tabella 3 - Ipercolesterolemia familiare eterozigote negli Il percorso diagnostico e il trattamento
adulti: criteri per la diagnosi adattati dal “Dutch Lipid richiedono competenze di pertinenza di
Clinic Network” (adattati da 10).
centri specializzati.
Storia familiare Punti
a) Parenti di primo grado con coronaropatia (CHD) pre- 1
matura (95° percentile del Paese di appartenenza) È una dislipidemia molto rara caratte-
c) Parenti di primo grado con xantomi tendinei e/o arco 2 rizzata da un grave deficit del metabolismo
corneale delle lipoproteine ricche in TG (VLDL e
Storia clinica Punti chilomicroni) dovuto a mutazioni relative
a) Soggetto con CHD prematura (La diagnostica di laboratorio delle dislipidemie
11
in casi selezionati. La apo B fornisce infor- almeno 5 minuti prima di procedere, in
mazioni sulla totalità delle lipoproteine ate- quanto l’ortostatismo può indurre aumen-
rogeniche; è riconosciuto un suo possibile to della concentrazione plasmatica degli
ruolo quale marcatore di rischio alternati- analiti a causa del passaggio di fluidi nel
vo nelle dislipidemie combinate, nella sin- compartimento extravascolare (che si sti-
drome metabolica e nel diabete: in pratica ma attorno al 10% per le sostanze ad alto
nelle condizioni cliniche nelle quali ci sia peso molecolare, come le lipoproteine). Il
un aumento delle lipoproteine ricche in TG laccio deve essere mantenuto solo per il
(4, 5). L’apo A-I fornisce informazioni sul- tempo strettamente necessario al prelievo,
le apolipoproteine non-aterogeniche, che per evitare eventuali fenomeni di emocon-
risultano peraltro sovrapponibili a quelle centrazione (19, 20). Il campione venoso
fornite dal C-HDL. Per questo motivo, le può essere indifferentemente costituito da
indicazioni per la sua misura sono più sfu- sangue in toto o eparinato (19).
mate rispetto a quelle dell’apo B; potrebbe La variabilità intraindividuale dei prin-
essere utile nel calcolo del rapporto fra lipo- cipali parametri del profilo lipidico, ricava-
proteine aterogeniche e non aterogeniche ta dai dati disponibili (21), oscilla fra il 5
(Apo B/Apo A-I) (4, 5). e l’8% per il CT, C-LDL e C-HDL, mentre
Per l’apolipoproteina (a) le indicazio- è circa del 20% per i TG. Questi dati sono
ni sono ancora minori; attualmente il suo necessari, assieme ai dati della precisione
ruolo nella diagnostica e nel monitoraggio analitica, per il calcolo delle differenze si-
delle dislipidemie è molto ridotto anche gnificative tra valori successivi dello stes-
per le obiettive difficoltà di una sua misu- so paziente (19).
razione accurata (4, 5).
Metodi di misura
• Colesterolo Totale. Per il CT è imple-
Indicazioni per la misura dei
mentata, a livello internazionale, una ge-
parametri del profilo lipidico
rarchia di materiali e metodi che sono in
Variabilità pre-analitica grado di assicurare il controllo della accu-
Per ridurre al minimo questa fonte di ratezza della misura (22). Presso i “Cen-
variabilità, è necessario la standardizzazio- ters for Disease Control and Prevention”
ne delle sue diverse componenti (19). (CDC) statunitensi è operativo il “Chole-
Se la misura del parametro viene ri- sterol Reference Method Laboratory Net-
chiesta per la valutazione del rischio CV, work” (CRMLN), che mantiene attivo il
è necessario che il paziente sia in uno sta- metodo di riferimento e rilascia alle ditte
to metabolico stabile e che la determina- produttrici i certificati che attestano la pre-
zione venga eseguita a più di tre mesi da cisione e l’esattezza del sistema diagnosti-
un infarto miocardico e in assenza di stati co (analizzatore+ reagente). Per essere in
infiammatori, in quanto le citochine indu- grado di misurare l’analita con una qualità
cono una diminuzione significativa della adeguata, i valori ottenuti dai singoli labo-
concentrazione del colesterolo (19). ratori non si devono discostare dal valore
Il prelievo venoso per la determinazio- del metodo di riferimento per più del 3%
ne dei parametri lipidici segue le usuali e devono avere una imprecisione (espres-
norme di buona pratica di laboratorio sa come coefficiente di variazione, CV)
(20). In particolare, il soggetto deve es- inferiore al 3%. L’errore totale deve esse-
sere mantenuto in posizione seduta per reMaria Stella Graziani, Ferruccio Ceriotti, Martina Zaninotto, et al.
12
sorvegliare la qualità analitica del dato in mg/dL) (30). Le prestazioni analitiche dei
termini sia di precisione sia di esattezza. metodi diretti sembrano superiori alla FF
Il metodo utilizzato nei laboratori clinici soprattutto in termini di precisione (31).
è uniformemente il metodo enzimatico Tuttavia non è evidente un reale vantaggio
(CHOD/POD/Trinder) (22). dell’utilizzo di tali metodi nei pazienti con
• Colesterolo LDL. Il CRMLN rilascia ai TG ≥4,50 mmol/L (≥400 mg/dL), valore
produttori la certificazione dello scosta- che limita l’utilizzo sia della FF sia dei me-
mento dalla procedura di riferimento e della todi diretti. In questi casi, come riportato
imprecisione del sistema analitico (23, 24). precedentemente, è opportuno l’utilizzo
I goal analitici definiti sono 4% per il bias e del colesterolo non-HDL.
4% per l’imprecisione, con un errore totale • Colesterolo HDL. Analogamente al CT
del 12% (23). Il valore del C-LDL viene cal- e C-LDL, anche per questo parametro il
colato attraverso la formula di Friedewald CRMLN rilascia ai produttori la certifica-
(FF) che tiene conto del contenuto in cole- zione dello scostamento dalla procedura
sterolo delle lipoproteine HDL e di quelle di riferimento e della imprecisione del si-
ricche in TG; la sua stima include pertanto stema analitico (32). I goal analitici definiti
la variabilità della misura dei tre parametri sono 5% per il bias e 4% per l’imprecisione,
presenti nella formula (CT, C-HDL e TG) con un errore totale del 13% (23). Nei la-
(23-25). In più, sono presenti in letteratura boratori clinici, i metodi omogenei (o di-
varie modifiche rispetto alla sua formulazio- retti), relativamente variabili tra loro (33),
ne originale1 (26, 27) che comportano una hanno ormai soppiantato del tutto i metodi
certa disomogeneità nei risultati. Tali di- precipitanti utilizzati negli studi epidemio-
screpanze non sono tali tuttavia da compro- logici mirati a definire i valori desiderabili.
mettere l’utilizzo clinico del dato se non per È pertanto fondamentale che i risultati for-
valori molto bassi di C-LDL (La diagnostica di laboratorio delle dislipidemie
13
particolarmente elevata; di conseguenza, Indicazioni per la refertazione
il contributo della variabilità analitica alla dei parametri del profilo lipidico
variabilità totale è ridotto. I goal analitici de-
La refertazione è la parte conclusiva
finiti sono 5% sia per il bias che per l’impre-
del processo di produzione del dato di la-
cisione, con un errore totale del 15% (23).
boratorio ed è mirata, oltre che a mettere a
Nel laboratorio clinico, si utilizzano metodi
disposizione i risultati degli esami esegui-
enzimatici che misurano il glicerolo libero
ti, a fornire un ausilio all’interpretazione
prodotto dall’idrolisi dei TG. La fonte più
degli stessi.
importante di inaccuratezza è la presenza
Il referto di laboratorio si compone
in circolo di glicerolo libero; sono stati pro-
quindi di tre parti: la prima riguarda la
posti metodi di misura in grado di esclude-
presentazione dei risultati (tipo di materia-
re il glicerolo libero dalla misura dei TG,
le analizzato, denominazione dell’analita,
ma sono poco presenti sul mercato italiano.
unità di misura, numero significativo di
In genere si ritiene che per la valutazione
cifre) (38), la seconda è relativa al siste-
del rischio CV possa essere adeguata una
ma di confronto che consenta una corretta
determinazione dei TG senza sottrazione
interpretazione dei risultati forniti (39), la
del glicerolo libero (35, 36).
terza, conclusiva, prevede la presenza di
• Apolipoproteine A-I e B. I metodi dispo-
un commento interpretativo come aiuto
nibili sono di natura immunometrica (nefe-
alla valutazione dei dati.
lometrici o turbidimetrici). La standardiz-
zazione della misura delle due apoproteine Presentazione dei risultati
è basata sulla disponibilità dei materiali di In Tabella 4 è presentato un esempio
riferimento internazionale (WHO-IFCC di refertazione relativo ai parametri che
International Reference Reagents) che devono necessariamente essere presenti
devono essere utilizzati dai produttori di nel referto di laboratorio: tipo di materiale
sistemi diagnostici per l’assegnazione del analizzato, definizione dell’analita, unità di
valore ai calibratori (37). misura e numero significativo di cifre.
Indicazioni per la standardizzazione Sistema di riferimento
e l’armonizzazione della misura I criteri utilizzati per l’interpretazione
dei parametri del profilo lipidico dei risultati analitici sono:
- Si suggerisce di verificare che il pro- - Confronto con gli intervalli di riferi-
prio sistema analitico abbia ottenuto la mento.
certificazione CRMLN (CT, C-LDL e C- - Confronto con valori clinicamente si-
HDL). gnificativi (valori decisionali).
- Si suggerisce di verificare che i cali- - Confronto con valori precedenti dello
bratori commerciali siano tracciabili al stesso soggetto (differenza critica).
materiale di riferimento internazionale - Confronto con valori di allerta (valori
(TG, apo A-I e B). panico o valori critici).
- Si raccomanda di partecipare regolar-
mente e attivamente ai programmi di I valori di riferimento consentono di
Verifica Esterna di Qualità. confrontare un valore misurato con quelli
- Si suggerisce di inserire la presenza di ottenuti in una popolazione di confronto,
queste caratteristiche nei capitolati di dalla quale proviene il soggetto (40). Con-
gara. siderate le elevate concentrazioni degliMaria Stella Graziani, Ferruccio Ceriotti, Martina Zaninotto, et al.
14
Tabella 4 - Modalità di refertazione degli esami dell’assetto lipidico (esempio). Siero o plasma
eparinato sono materiali equivalenti sui quali è possibile misurare questi analiti. Le unità di
misura scelte (tradizionali o S.I.), dipendono dai modelli culturali ed organizzativi adottati nei
singoli laboratori. Le cifre significative sono tre in entrambi i casi (due decimali nel caso delle
unità S.I. e numero intero per le unità tradizionali), tranne che per il C-HDL, TG e apolipoproteina
B (unità tradizionali).
Sistema Componente Unità di misura Unità di misura
S.I. tradizionali
S-(siero) Colesterolo totale 5,05 mmol/L 195 mg/dL
P-(plasma)
S-(siero) Colesterolo LDL 2,59 mmol/L 100 mg/dL
P-(plasma)
S-(siero) Colesterolo non-HDL 3,50 mmol/L 135 mg/dL
P-(plasma)
S-(siero) Colesterolo HDL 1,55 mmol/L 60 mg/dL
P-(plasma)
S-(siero) Trigliceridi 0,84 mmo/L 75 mg/dL
P-(plasma)
S-(siero) Apolipoproteina A-I 1,50 g/L 150 mg/dL
P-(plasma)
S-(siero) Apolipoproteina B 0,90 g/L 90 mg/dL
P-(plasma)
analiti relative ai lipidi presenti nel mondo za di co-morbidità quali diabete, iperten-
occidentale, non è consigliabile adottare sione ecc.) e dalla presenza di altri fattori
questo criterio per la valutazione di un pa- di rischio (familiarità, abitudine al fumo,
rametro lipidico, perché non sarebbe pos- sedentarietà, ecc.). Tali informazioni non
sibile apprezzare il livello di rischio cui il sono di norma conosciute dal laboratorio
soggetto è sottoposto (41). che esegue e referta gli esami. Inoltre, le
I valori decisionali, come indicato dal più recenti linee guida statunitensi hanno
termine, sono valori sulla base dei quali eliminato gli obiettivi terapeutici basati
vengono adottate decisioni cliniche (39). sui valori del C-LDL (42). In questo sce-
Nell’ambito delle dislipidemie, tali valori nario, diventa estremamente complicato
definiscono l’entità del rischio CV associa- riportare i valori decisionali sul referto.
to a una determinata concentrazione o gli Di conseguenza, si ritiene opportuno rac-
obiettivi terapeutici. Rappresentano quin- comandare una modalità semplificata di
di un valore “desiderabile” che è opportu- refertazione, basata sui valori desiderabili
no raggiungere o non superare in modo come definiti dalle linee guida europee. È
da mantenere il rischio CV entro limiti opportuno altresì che tale modalità di re-
accettabili. Questi valori sono stati fissati fertazione sia accompagnata da una nota
dalle diverse linee guida e raccomanda- esplicativa che chiarisca come i valori de-
zioni statunitensi (18) ed europee (4, 5) siderabili riportati si riferiscano a sogget-
emanate nel tempo, ma non sono uniformi ti/pazienti a rischio basso/moderato e che
per tutti i soggetti e/o pazienti in quanto pertanto possono essere più elevati dei
dipendono dalle caratteristiche cliniche valori desiderabili per i pazienti a rischio
del singolo (prevenzione primaria, presen- elevato o molto elevato. Questo approccioLa diagnostica di laboratorio delle dislipidemie
15
è in linea con quanto raccomandato nel re- potremo affermare che i due valori sono
cente documento congiunto della “Euro- effettivamente diversi l’uno dall’altro, con
pean Federation of Clinical Chemistry and una probabilità del 95%. Questa modalità
Laboratory Medicine” e della “European di refertazione è utilizzata solitamente per
Atherosclerosis Society” (43), che utilizza i marcatori di neoplasia, con vantaggi per
valori ottenuti in studi epidemiologici con- la gestione clinica del paziente (44); non è
dotti su popolazioni europee - quindi con tuttavia dimostrato se questa sia una moda-
caratteristiche simili a quella italiana - e lità di effettiva utilità anche per i parametri
suggerisce una modalità semplice ed uni- lipidici. Di conseguenza, la decisione di in-
forme di refertazione, adottabile sul ter- serire nel referto i valori della differenza
ritorio nazionale. I valori ed il commento critica è lasciata al singolo laboratorio. A
suggerito sono riportati in Tabella 5. questo proposito, sarebbe comunque au-
Il confronto con valori precedenti dello spicabile che il referto contenesse almeno
stesso soggetto serve a verificare se il va- i due risultati precedenti.
lore osservato è realmente diverso da un I valori critici sono risultati inattesi che
valore precedente, per esempio per effetto vanno segnalati con tempestività al clinico
di un intervento terapeutico o di modifica perché necessitano di attenzione e azioni
degli stili di vita, o se lo sia per gli effet- immediate (45). Si utilizzano solitamen-
ti combinati della variabilità biologica ed te per parametri di laboratorio (come ad
analitica del parametro in questione (39). esempio il glucosio, il potassio, l’emoglobi-
La differenza critica per i singoli analiti li- na, le troponine cardiache), per i quali una
pidici, calcolata sulla base della stima della deviazione importante dal risultato atteso
variabilità biologica ricavata dalle basi di può costituire un pericolo immediato per
dati disponibili (21) e di una variabilità la salute del paziente. Nell’ambito delle
analitica media, è circa del 18% per il CT, dislipidemie, il concetto di segnalazione
del 25% per il C-LDL, del 22% per il C-HLD tempestiva può applicarsi a valori di CT e
e del 60% per i TG. Solo se la differenza C-LDL indicativi di ipercolesterolemia fa-
tra il valore osservato e il valore preceden- miliare (nell’adulto, rispettivamente ≥8,00
te supera il valore della differenza critica, mmol/L; (≥310 mg/dL); e ≥4,90 mmol/L,
Tabella 5 - Valori desiderabili e relativo commento da inserire nel referto secondo le Linee-
Guida Europee (4, 5, 43).
Valore desiderabile
mmol/L mg/dL g/L
Colesterolo totale ≤5,00 ≤190
Colesterolo LDL ≤3,00 ≤115
Colesterolo non-HDL ≤3,80 ≤145
Colesterolo HDL ≥1,00 (maschi) ≥40 (maschi)
≥1,20 (femmine) ≥45 (femmine)
Trigliceridi ≤1,70 ≤150
Apolipoproteina A-I ≥125 ≥1,25
Apolipoproteina B ≤100 ≤1,00
Commento: i valori desiderabili riportati si riferiscono a soggetti a rischio CV basso/moderato. Per i soggetti a rischio alto
o molto alto, i valori desiderabili possono essere inferiori.Maria Stella Graziani, Ferruccio Ceriotti, Martina Zaninotto, et al.
16
(≥190 mg/dL) (5, 11, 46) e a valori di TG CT e C-LDL indicativi di ipercolestero-
indicativi di rischio di pancreatite acuta lemia familiare e i valori di TG associati
(≥10,0 mmol/L; ≥880 mg/dL) (47). Tali a rischio di pancreatite acuta. Esempi
valori vanno segnalati in modo appropria- di note di accompagnamento:
to sul referto, eventualmente con una nota - CT, ≥8,00 mmol/L; ≥310 mg/dL. Valo-
specifica e possibilmente comunicati al cli- re che necessita di valutazione clinica
nico di riferimento. per ipercolesterolemia familiare.
- C-LDL, ≥4,90 mmol/L; ≥190 mg/dL.
Refertazione Valore che necessita di valutazione cli-
1. Si suggerisce di esprimere i valori dei nica per ipercolesterolemia familiare.
parametri lipidici secondo le modalità - TG, ≥10,0 mmol/L; ≥880 mg/dL. Valore
presentate in Tabella 4. che necessita di valutazione clinica per
2. Si suggerisce di impiegare, quale si- possibile rischio di pancreatite acuta.
stema di confronto, i valori decisiona-
li, rappresentati dai valori desiderabili Ringraziamenti
definiti nelle linee guida europee e Si ringrazia il Dr Luca Giacomelli, per
presentati in Tabella 5. È opportuno l’assistenza editoriale fornita per conto di
che tali valori siano accompagnati dal EDRA; tale assistenza è stata supportata
commento esplicativo pure indicato in da Sanofi.
Tabella. Si raccomanda di evidenziare
chiaramente nel referto che il riferi-
mento è costituito da valori decisionali Bibliografia
e non da valori di riferimento. 1. Townsend N, Nichols M, Scarborough P, et al.
3. Si suggerisce di evidenziare nel refer- Cardiovascular disease in Europe - epidemiologi-
cal update 2015. Eur Heart J. 2015; 36: 2696-705.
to, accompagnandoli eventualmente 2. Giampaoli S, Palmieri L, Donfrancesco C, et al.
con una nota esplicativa, e di segnalare Osservatorio Epidemiologico Cardiovascolare/
al clinico tempestivamente i valori di Health Examination Survey Research Group.
riassunto
Le dislipidemie rappresentano un importante fattore di rischio cardiovascolare modificabile nei Paesi oc-
cidentali. Dopo avere passato in rassegna le dislipidemie familiari e aver descritto le principali problemati-
che cliniche e laboratoristiche, questo articolo si sofferma in dettaglio sulla diagnostica di laboratorio. In
particolare, vengono analizzate le principali fonti di variabilità pre-analitica (variabilità biologica, raccolta e
gestione del campione) e vengono fornite indicazioni essenziali alla loro riduzione.
L’articolo esamina poi la variabilità analitica, presentando i metodi comunemente utilizzati per la misurazio-
ne dei principali parametri lipidici (colesterolo totale, LDL e HDL, trigliceridi e apolipoproteine A-I e B), e
descrive lo stato dell’arte nella standardizzazione di tali analiti. L’ultima sezione del documento affronta la
refertazione dei risultati di laboratorio, fornendo alcune indicazioni principali:
1. riportare, accanto ai valori misurati, i valori desiderabili secondo le raccomandazioni delle Linee Guida
Europee;
2. chiarire sempre che i valori riportati rappresentano valori soglia decisionali e non valori di riferimento;
3. aggiungere una nota per esplicitare come i valori desiderabili si riferiscano a pazienti a basso rischio;
4. indicare come valori critici alcune concentrazioni lipidiche meritevoli di particolare e tempestiva attenzio-
ne clinica: colesterolo totale ≥8,00 mmol/L (310 mg/dL); colesterolo LDL cholesterol ≥4,90 mmol/L (190
mg/dL); trigliceridi ≥10,0 mmol/L (880 mg/dL).
Parole chiave: Colesterolo totale, colesterolo LDL, colesterolo HDL, trigliceridi, apolipoproteina A-I,
apolipoproteina B, misurazione dei parametri lipidici, diagnostica di laboratorio.La diagnostica di laboratorio delle dislipidemie
17
Cardiovascular health in Italy. Ten-year surveil- 13. Agenzia Italiana per il Farmaco. Nota 13 del Lu-
lance of cardiovascular diseases and risk factors: glio 2014. http://www.agenziafarmaco.gov.it/si-
Osservatorio Epidemiologico Cardiovascolare/ tes/default/files/Nota13_GU156_08072014.pdf
Health Examination Survey 1998-2012. Eur J (ultimo accesso Aprile 2016).
Prev Cardiol. 2015; 22 (Suppl. 2): 9-37. 14. Catapano AL, Medea G, Filippi A. La diagnosi
3. Yusuf S, Hawken S, Ounpuu S, et al. Effect of po- delle principali dislipidemie familiari in medicina
tentially modifiable risk factors associated with generale. http://www.sitecs.it/upload/AU2011_
myocardial infarction in 52 countries (the IN- s1_2.pdf (ultimo accesso Aprile 2016).
TERHEART study): case-control study. Lancet. 15. Usifo E, Leigh SE, Whittall RA, et al. Low-density
2004; 364: 937-52. lipoprotein receptor gene familial hypercholeste-
4. Reiner Z, Catapano AL, De BG et al. ESC/EAS rolemia variant database: update and pathologi-
Guidelines for the management of dyslipidae- cal assessment. Ann Hum Genet. 2012; 76: 387-
mias: the Task Force for the management of 401.
dyslipidaemias of the European Society of Car- 16. Marais D. Dysbetalipoproteinemia: an extreme
diology (ESC) and the European Atherosclerosis disorder of remnant metabolism. Curr Opin Lipi-
Society (EAS). Eur Heart J. 2011; 32: 1769-818. dol. 2015; 26: 292-7.
5. Perk J, De BG, Gohlke H, et al. European Guide- 17. Havel RJ. Determination and clinical significan-
lines on cardiovascular disease prevention in cli- ce of triglycerides-rich-lipoprotein remnants. In
nical practice (version 2012). The Fifth Joint Task Rifai N, Warnick GR, Dominiczak MH eds. In
Force of the European Society of Cardiology and Handbook of lipoprotein testing 2° edition Wa-
Other Societies on Cardiovascular Disease Pre- shington DC: AACC Press. 2000: 565-80.
vention in Clinical Practice. Eur Heart J. 2012; 33: 18. Expert Panel on detection, evaluation, and tre-
1635-701. atment of high blood cholesterol in adults. Exe-
6. Cholesterol Treatment Trialists’ (CTT) Colla- cutive summary of the third report on the Natio-
boration. Efficacy and safety of more intensive nal Cholesterol Education Program expert panel
lowering of LDL cholesterol: a meta-analysis of (ATPIII). JAMA. 2001; 285: 2486-97.
data from 170,000 participants in 26 randomised 19. Rifai N, Dufour R, Cooper GR. Preanalytical va-
trials. Lancet 2010; 376: 1670-81. riation in lipid, lipoprotein and apolipoprotein te-
7. Cannon CP, Blazing MA, Giugliano RP, et al. sting. In Rifai N, Warnick GR, Dominiczak MH
IMPROVE-IT Investigators. Ezetimibe Added to eds. In Handbook of lipoprotein testing 2° edition
Statin Therapy after Acute Coronary Syndromes. Washington DC: AACC Press. 2000: 161-87.
N Engl J Med. 2015; 372: 2387-97. 20. Lippi G, Mattiuzzi C, Banfi G et al. Proposta di
8. Robinson JG, Farnier M, Krempf M, et al. ODYS- una “checklist” per il prelievo di sangue venoso.
SEY LONG TERM Investigators. Efficacy and Biochim Clin. 2013; 37: 312-7.
safety of alirocumab in reducing lipids and car- 21. https://www.westgard.com/biodatabase1.htm
diovascular events. N Engl J Med. 2015; 372: (ultimo accesso Aprile 2016).
1489-99. 22. Artiss JD, Zak B. Measurement of cholesterol
9. Sabatine MS, Giugliano RP, Wiviott SD, et al. Effi- concentration. In Rifai N, Warnick GR, Domi-
cacy and safety of evolocumab in reducing lipids niczak MH eds. In Handbook of lipoprotein te-
and cardiovascular events. N Engl J Med. 2015; sting 2° edition Washington DC: AACC Press.
372: 1500-9. 2000: 189-205.
10. Nordestgaard BG, Chapman MJ, Humphries SE, 23. Bachorik PS, Ross JW. National Cholesterol Edu-
et al. Familial hypercholesterolaemia is underdia- cation Program Recommendations for Measu-
gnosed and undertreated in the general popula- rement of Low-Density Lipoprotein Cholesterol:
tion: guidance for clinicians to prevent coronary Executive Summary. Clin Chem. 1995; 41: 1414-
heart disease: consensus statement of the Euro- 20.
pean Atherosclerosis Society. Eur Heart J 2013; 24. Bachorik PS. Measurement of low-density-
34: 3478-90a. lipoprotein cholesterol. In Rifai N, Warnick GR,
11. Averna M, Brignoli O, Bucci M et al. Linee Gui- Dominiczak MH eds. In Handbook of lipoprotein
da cliniche per la prevenzione della cardiopatia testing 2° edition Washington DC: AACC Press.
ischemica nella ipercolesterolemia familiare. 2000: 245-63.
Giorn It Ateroscl. 2013; (Suppl. 1). 25. Friedewald WT, Levy RI, Fredrickson DS. Esti-
12. Benn M, Watts GF, Tybjærg-Hansen A et al. Mu- mation of the concentration of low-density lipo-
tations causative of familial hypercholesterolae- protein cholesterol in plasma, without use of the
mia: screening of 98 098 individuals from the Co- preparative ultracentrifuge. Clin Chem. 1972; 18:
penhagen General Population Study estimated a 499-502.
prevalence of 1 in 217. Eur Heart J. 2016; in press. 26. Martin SS, Blaha MJ, Elshazly MB, et al. Com-Maria Stella Graziani, Ferruccio Ceriotti, Martina Zaninotto, et al.
18
parison of a novel method vs the Friedewald International Federation of Clinical Chemistry
equation for estimating low-density lipoprotein (IFCC). Eur J Clin Chem Clin Biochem. 1995; 33:
cholesterol levels from the standard lipid profile. 627-36.
JAMA. 2013; 310: 2061-8. 39. Spandrio L, Pagani F, Panteghini M. Criteri in-
27. Meeusen JW, Lueke AJ, Jaffe AS, et al. Validation terpretativi per l’utilizzo ottimale degli esami di
of a proposed novel equation for estimating LDL laboratorio. In Panteghini M ed. Interpretazione
cholesterol. Clin Chem. 2014; 60: 1519-23. degli esami di laboratorio. Padova: Piccin Nuova
28. Stein EA. Measuring LDL Cholesterol: for Old Libraria. 2008: 25-46.
and New Calculations, Is There an Optimal For- 40. Clinical and Laboratory Standards Institute.
mula? Clin Chem. 2014; 60: 1466-8. Defining, establishing and verifying reference
29. Nauck M, Warnick GR, Rifai N. Methods for me- intervals in the clinical laboratory. Approved gui-
asurement of LDL-cholesterol: a critical asses- deline - Third Edition CLSI Document EP28-A3c.
sment of direct measurement by homogeneous Wayne PA: Clinical and Laboratory Standards In-
assays versus calculation. Clin Chem. 2002; 48: stitute. 2010.
236-54. 41. Stamler J, Wentworth D, Neaton JD. Is rela-
30. Miida T, Nishimura K, Okamura T. A multicenter tionship between serum cholesterol and risk
study on the precision and accuracy of homoge- of premature death from coronary heart disea-
neous assays for LDL-cholesterol: comparison se continuous and graded? Findings in 356,222
with a beta-quantification method using fresh primary screenees of the Multiple Risk Factor
serum obtained from non-diseased and diseased Intervention Trial (MRFIT). JAMA. 1986; 256:
subjects. Atherosclerosis. 2012; 225: 208-15. 2823-8.
31. Miller WG, Myers G, Sakurabayashi I et al. Se- 42. Goff DC Jr, Lloyd-Jones DM, Bennett G, et al.
ven direct methods for measuring HDL and LDL 2013 ACC/AHA guidelines on the assessment
cholesterol compared with ultracentrifugation of cardiovascular risk: a report of the American
reference measurement procedures. Clin Chem. College of cardiology/American heart associa-
2010; 56: 977-86. tion task force on practice guidelines. J Am Coll
32. Nauck M, Wiebe D. Measurement of high-den- Cardiol. 2014; 63: 2935-59.
sity-lipoprotein cholesterol. In Rifai N, Warnick 43. Nordestgaard BG, Langsted A, Mora S, et al.
GR, Dominiczak MH eds. In Handbook of lipo- Fasting is not routinely required for determi-
protein testing 2° edition Washington DC: AACC nation of a lipid profile: clinical and laboratory
Press. 2000: 221-44. implications including flagging at desirable con-
33. Warnick GR, Nauck M, Rifai N. Evolution of me- centration cut-points-a joint consensus statement
thods for measurement of HDL-cholesterol: from from the European Atherosclerosis Society and
ultracentrifugation to homogeneous assays. Clin European Federation of Clinical Chemistry and
Chem. 2001; 47: 1579-96. Laboratory Medicine. European Heart Journal
34. Miida T, Nishimura K, Okamura T et al. Valida- doi:10.1093/eurheartj/ehw152.
tion of homogeneous assays for HDL-cholesterol 44. Sölétormos G, Duffy MJ, Hayes DF, et al. Design
using fresh samples from healthy and diseased of tumor biomarker-monitoring trials: a proposal
subjects. Atherosclerosis. 2014; 233: 253-9. by the European Group on Tumor Markers. Clin
35. Cole TG, Klotzsch SG. Measurement of triglyce- Chem. 2013; 59: 52-9.
rides concentration. In Rifai N, Warnick GR, Do- 45. Lippi G, Caputo M, Banfi G, et al. Raccomanda-
miniczak MH eds. In Handbook of lipoprotein zioni per l’identificazione e la gestione dei valori
testing 2° edition Washington DC: AACC Press. critici nei laboratori clinici. Biochim Clin. 2008;
2000: 207-19. 32; 209-16.
36. Stein EA, Myers GL. National Cholesterol Educa- 46. Cuchel M, Bruckert E, Ginsberg HN, et al. Ho-
tion Program Recommendations for Triglyceride mozygous familial hypercholesterolaemia: new
Measurement: Executive Summary. Clin Chem. insights and guidance for clinicians to improve
1995; 41: 1421-6. detection and clinical management. A position
37. Bhatnagar D, Durrington PN. Measurement and paper from the Consensus Panel on Familial
clinical significance of apolipoproteins A-I and B. Hypercholesterolaemia of the European Athe-
In Rifai N, Warnick GR, Dominiczak MH eds. In rosclerosis Society. Eur Heart J. 2014; 35: 2146-
Handbook of lipoprotein testing 2° edition Wa- 57.
shington DC: AACC Press. 2000: 287-310. 47. Hegele RA, Ginsberg HN, Chapman MJ, et al.
38. Olesen H. Properties and units in the clinical la- The polygenic nature of hypertriglyceridaemia:
boratory sciences. I. Syntax and semantic rules implications for definition, diagnosis, and ma-
(recommendation 1995). International Union nagement. Lancet Diabetes Endocrinol. 2014; 2:
of Pure and Applied Chemistry (IUPAC) and 655-66.Puoi anche leggere
