L'iperglicemia rappresenta una condizione di tossicità a livello cellulare e tessutale. Se persistente è responsabile delle complicanze croniche ...
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L’iperglicemia rappresenta una condizione di tossicità a livello cellulare e tessutale. Se persistente è responsabile delle complicanze croniche All’iperglicemia si associano spesso alterazioni lipidiche che contribuiscono all’evoluzione delle complicanze \
Oculari . Retinopatia diabetica . Cataratta . Glaucoma Renali . Glomerulonefrite diabetica . Pielonefrite Neurologiche . Polineuropatia simmetrica distale . Neuropatia autonomica . Mononeuropatia Macrovascolari . Vasculopatia coronarica . Vasculopatia periferica . Vasculopatia cerebrale
Modificazioni biochimiche indotte dall’iperglicemia cronica
Attivazione della via dei polioli
Glicazione non enzimatica delle proteine
Alterazioni lipoproteiche
Alterazioni ematologiche
Modificazioni emodinamiche
Stress ossidativo
Alterazioni nella produzione di fattori di crescita
Variabilità glicemicaROS
Aldeidi
tossiche
Aldoso reduttasi Alcols inattivi
Incremento SDH
di glucosio Sorbitolo Fruttosio
NAD+ NADH
NADPH NADP+
Glutatione
reduttasi
GSSG GSHL’AR utilizza come cofattore NADPH proveniente dalla via degli esoso-monofosfati sottraendolo alla riduzione del glutatione. Un adeguato meccanismo antiossidante è necessario per il mantenimento della trasparenza del cristallino per cui una deficienza di NADPH, e il conseguente aumento di specie reattive dell’ossigeno (ROS) si ritiene contribuiscano allo sviluppo della cataratta diabetica .
La glicazione N.E. delle proteine è in gran parte responsabile della microangiopatia diabetica, patologia a carico dei piccoli vasi, con ripercussioni a livello di tutti gli organi e tessuti determinate dalla risposta all’ipossia e dall’attivazione di una serie di vie metaboliche intracellulari. La conseguenza consiste in un grave deficit nutrizionale dei tessuti.
Il grado con cui la glicosilazione avviene “in vivo” dipende da: 1. Livello di zucchero disponibile nel sistema. 2. Numero di aminogruppi liberi disponibili. 3. Tempo di esposizione ai livelli elevati dello zucchero 4. Tournover delle proteine I prodotti tardivi di glicazione sono meno soggetti alla degradazione enzimatica favorendone l’accumulo extracellulare.
E’ utile ricordare che anche altri zuccheri sono in grado di innescare la glicazione non enzimatica. Infatti anche il fruttosio che si libera dalla via dei polioli dopo la deidrogenazione dell’alcol può dar luogo a glicazione avanzata. Si pensava che la glicazione NE delle proteine si verificasse a livello extracellulare oggi si sa che i prodotti di glicazione avanzata possono prodursi anche all’interno delle cellule.
La presenza di prodotti di glicazione avanzata nel plasma induce a livello endoteliale l’espressione delle proteine di adesione di membrana e, contemporaneamente, nei macrofagi e le cellule mesangiali, induce l’aumento di specie reattive dell’ossigeno le quali attivano l’ NFkB (fattore nucleare delle catene leggere) quindi la trascrizione di fattori di crescita e citochine che mantengono uno stato di flogosi all’interno della parete arteriosa.
mRNA proteine
Fattori di crescita
e citochine
trascrizione AGE
Integrine DNA recettore
Fattori di trascrizione
Trasduzione intracellulare NF-kB
Matrice
ROS
AGE
Glucosio AGE precursore recettore
AGE
Glicazione intracellulare delle proteine Plasma
proteine Macrofago
Cellula endoteliale
I RAGE si trovano sui linfociti, i macrofagi, e la muscolatura
liscia vascolare.Pathway delle esosamine e generazione di
fruttosio-6-fosfato
L’iperglicemia aumenta la via delle esosamine quindi i livelli
intracellulari di fruttosio-6-P.
L’eccessiva glicosilazione delle proteine determina la
produzione di un eccesso di proteoglicani.
L’eccessiva glicosilazione induce l’abnorme espressione del
TGF-beta e del PAI-1 ed esacerba ulteriormente il danno di
organo.Il legame AGE-RAGE nel comportamento vascolare comprende
§ Rilascio di citochine infiammatorie e fattori di crescita nei macrofagi
§ Aumento dell’attività pro-coagulante sulle cellule endoteliali e i macrofagi
§ Generazione di specie reattive dell’ossigeno nelle cellule endoteliali
§ Proliferazione delle cellule muscolari lisce e sintesi della matrice
extracellulare
Gli AGE possono modificare direttamente le proteine della
matrice extracellulare
• Reticolano col collagene tipo1 nei grandi vasi, riducendone l’elasticità
• Reticolano il collagene tipo IV della membrana basale riducendo la
capacità di adesione delle cellule endoteliali e aumentandone la
permeabilità
• Le proteine reticolate sono più resistenti alla digestione proteolitica.
• Nei grandi vasi le reticolazioni favoriscono l’aterogenesi (intrappolano le
LDL che si ossidano)
• Nei piccoli vasi determinano ispessimento della membrana basaleAttivazione del Protein-chinasi C (PKC) L’ iperglicemia cronica stimola la produzione de novo di diacil-glicerolo (DAG) a partire da prodotti intermedi della glicolisi, causando l’eccessiva attivazione della PKC. La PKC intracellulare calcio-dipendente e il secondo messaggero DAG, costituiscono una importante pathway di segnalazione intracellulare. L’eccessiva attivazione della PKC determina l’attivazione del VEGF, del TGF-beta e dell’PAI-1. Da notare che molti degli effetti dell’attivazione della PKC sono simili a quelli causati dagli AGE potenziando gli effetti microangiopatici.
Attivazione della protein-chinasi C • Produzione VEGF con neo-vascolarizzazione (micro-angiopatia diabetica) • Aumento dell’attività vasocostrittrice dell’endotelina-1 e riduzione dell’attività del NO • Produzione di fattori pro-fibrogenici (TGF-β) • Prodizione di PAI-1 (inibitore attivatore plasminogeno) con riduzione della fibrinolisi • Produzione di citochine pro-infiammatorie.
Glicazione dell’emoglobina Nel soggetto normale la percentuale di emoglobina glicata rappresenta il 4-6.5% dell’emoglobina totale. Se il soggetto diabetico ha uno scarso controllo metabolico questo può presentare livelli di HBA1C, anche doppi rispetto al soggetto normale. I livelli di HBA1C forniscono un indice retrospettivo del controllo glicemico degli ultimi due mesi. Il glucosio si lega alla valina e alla lisina occupando il sito di legame per il 2-3 difosfoglicerato. Tali modificazioni potrebbero essere responsabili di una maggiore affinità per l’ossigeno da parte dell’emoglobina del paziente diabetico, favorendo sia l’ipossia tessutale che alle varie alterazioni emoreologiche.
La glicazione del collagene è responsabile dell'ispessimento delle membrane basali dei piccoli vasi (microangiopatia) causando patologie d'organo tra le quali la retinopatia e la nefropatia diabetica
Retinopatia diabetica La maggior parte degli autori è concorde nel ritenere che la retinopatia diabetica sia in relazione allo scarso controllo metabolico del paziente e quindi elemento fondamentale è l’iperglicemia (controllo metabolico) e la durata del diabete. Le alterazioni biochimiche iniziano generalmente a livello dell’endotelio con alterazioni caratteristiche determinate dall’iperglicemia: •L’iperglicemia richiamando acqua determina un iniziale aumento del flusso con dilatazione capillare generalizzata •modificazione della struttura e del contenuto glicoproteico e mucopolisaccaridici delle membrane basali dei capillari (AGE) •redistribuzione del flusso microcircolatorio conseguente a fenomeni di occlusione e angiogenesi. La membrana basale invece si ispessisce per accumulo di proteine strutturali, glicoproteine e acido ialuronico con diminuzione di eparansolfati, dovuto alla riduzione della degradabilità della membrana basale.
L’ispessimento delle membrana basale determina sia ipossia che malnutrizione dei tessuti; l'ipossia, a sua volta, diventa stimolo per la neoformazione di vasi (neoangiogenesi). L’alterazione causa anche l’ aumento della permeabilità vasale che si manifesta con gli essudati. Le alterazioni biochimiche presenti a livello di microcircolo, sono particolarmente gravi a livello retinico, infatti la retinopatia diabetica è la prima causa di cecità acquisita negli USA.
La retinopatia viene suddivisa in differenti stadi clinici: 1) fase non proliferativa caratterizzata da essudati e aneurismi con aumentata permeabilità 2) fase preproliferativa, con piccole emorragie 3) fase proliferativa caratterizzata da angiogenesi, grosse emorragie, depositi ialini ecc.
Le ipoglicemie gravi possono favorire una retinopatia proliferante. La risposta adrenergica all’ipoglicemia infatti può provocare vasocostrizione con peggioramento dell’ipossia. Periodi di iperglicemie alternate con ipoglicemie possono determinare danno per le variazioni di osmolarità e i conseguenti movimenti di liquidi.
La nefropatia diabetica
Si manifesta con glomerulosclerosi a carico delle
membrane basali (M.B.) glomerulari che a lungo andare può
portare a notevole riduzione del parenchima funzionante fino
all’insufficienza renale cronica, il ricorso alla dialisi ed
eventualmente al trapianto renale.
Le membrane glomerulari hanno una struttura
costituita da idrossilisina (2.8%), idrossiprolina (6.5%), glicina
(20%). Circa il 75 % dei radicali di idrossiprolina sono legati a un
disaccaride formato da glucosio e galattosio. Nella M.B. dei
diabetici si è visto un aumento della idrossilisina con parallelo
aumento delle unità disaccaridiche ad esso legate.La glicazione provoca l’alterazione del tournover
dell’eparansolfato e di altre glicoproteine (laminina,
fibronectina) e l’accumulo del collagene tipo IV con
conseguente ispessimento della M.B. e perdita delle cariche
anioniche.
Alcuni autori hanno dimostrato che la malattia
diabetica si associa alla perdita del contenuto dei
proteoglicani che altererebbero la carica anionica causando
l’aumento della filtrazione dell’albumina per mancanza della
repulsione idrostatica.
L’aumento della pressione intracapillare (determinato
dall’iperglicemia e quindi dall’aumento del contenuto di
liquidi) di per sé può essere stimolo di aumentata sintesi del
collagene e di fattori di crescita attivi sulle cellule di parete.Neuropatia diabetica Consiste in un disordine evidente clinicamente e subclinicamente che si manifesta in corso di malattia diabetica in assenza di altre cause di neuropatia. La neuropatia può essere sia somatica che autonomica per cui può manifestarsi con sintomi svariati e differenti
I meccanismi attraverso cui l’iperglicemia può determinare il danno nervoso sono attualmente tre : 1) attivazione della via dei polioli 2) ipossia-ischemia secondarie a microangiopatie 3) glicazione delle proteine tissutali con formazione di AGE
La variabilità glicemica con in conseguenti stress osmotici può indurre una condizione di stress sulla parete vasale Quando si valuta l’emoglobina glicosilata bisogna sempre ricordare che si tratta della media dei valori e non evidenzia eventuale variabilità glicemica
MACROANGIOPATIA DIABETICA La macroangiopatia diabetica riconosce vari fattori scatenanti. Oltre ai fattori di rischio già descritti quali la dislipoproteinema e l’ipertensione arteriosa, sono state chiamati in causa i meccanismi che intervengono nel determinare la microangiopatia. Un aspetto importante è quello che riguarda la glicazione delle lipoproteine.
Nel soggetto diabetico è stata riportata un’aumenta glicazione a carico dell’ApoB delle LDL. Questo modificazione porterebbero fondamentalmente a due conseguenze: 1) le ApoB modificate verrebbero riconosciute da recettori presenti nelle cellule intimali (macrofagi) con evoluzione verso le cellule schiumose 2) la glicazione renderrebbe le lipoproteine più suscettibili all’ossidazione contribuendo alla loro captazione da parte dei macrofagi intimali con loro evoluzione verso cellule schiumose. Le proteine modificate indurrebbero nel macrofago la sintesi di citochine (TNF-α, IL-1b) le quali hanno spiccata azione pro- infiamatoria, possono indurre il rilascio di fattori di crescita e conseguente proliferazione di cellule e matrice extracellulare.
RAGE (AGE receptors): recettori presenti nei macrofagii che riconoscono tutte le proteine glicate, comprese l’APO B100) Il legame di composte AGE con questi recettori attiva la risposta infiammatoria
mRNA proteine
Fattori di crescita
e citochine
trascrizione AGE
Integrine DNA recettore
Fattori
Fattoridi
ditrascrizione
trascrizione
Trasduzione intracellulare NF-kB
Matrice
ROS
AGE
Glucosio AGE precursore recettore
AGE
Glicazione intracellulare delle proteine Plasma
proteine Macrofago
Cellula endotelialeLe complicanze croniche sono dovute a: Glucotossicità: livelli glicemici superiori alla norma (quanto?) inducono varie vie metaboliche responsabili della microangiopatia. Essendo il glucosio substrato per la lipogenesi contribuisce all’iperlipemia quindi alla lipotossicità Lipotossicità: aumento dei lipidi (insulino-resistenza) con deposito di questi oltre che nel tessuto adiposo anche in sedi ectopiche (fegato, muscolo, cuore). Produzione di molecole infiammatorie non solo dal tessuto adiposo ma anche dal fegato infiammato. Molecole nuove coinvolte nell’insulino-resistenza: PPAR gamma: la limitano Endocannabinoidi: la favoriscono
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