L'epilessia del cane: un moderno approccio clinico e terapeutico - Veterinaria
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Anno 29, n°1, Febbraio 2015 L’epilessia del cane: un moderno approccio clinico e terapeutico parte I: definizione, classificazione, patogenesi, approccio clinico L’epilessia è attualmente considerata la malattia neurologica cronica più comune nel cane e richiede una collaborazione duratura tra proprietario e medico veterinario che, sovente, si protrae per tutta la vita dell’animale. La crisi epilettica è la transitoria manifestazione di segni clinici che riflettono abnorme attività parossistica e/o ipersincrona dei neuroni cerebrali. Il termine Epilessia definisce qualsiasi malattia cronica dell’encefalo caratterizzata dal ricorrere di crisi epilettiche nel tempo. Le crisi epilettiche sono classificate in base alla frequenza, alle modalità di presentazione clinica, e all’eziologia. In medicina umana, l’epilessia viene classificata in genetica, strutturale/metabolica Gualtiero Gandini, e di origine sconosciuta. Med Vet, PhD, In medicina veterinaria la classificazione tradizionale dell’epilessia comprende Dipl ECVN l’epilessia idiopatica (o primaria), l’epilessia secondaria (o sintomatica) e l’epilessia criptogenica. La diagnosi di epilessia idiopatica è tutt’ora una diagnosi per esclusione. L’esame neurologico interictale di un animale affetto da epilessia idiopatica deve risultare normale, così come le procedure diagnostiche devono aver escluso le altre possibili cause. INTRODUZIONE siderata la malattia neurologica cronica più comune La prima descrizione dell’epilessia si trova su testi di nel cane e le crisi epilettiche sono uno dei problemi medicina ayurvedica datati tra il 4.500 e il 1.500 avanti di più frequente riscontro nella clinica degli animali da Cristo e, da allora, la malattia ha accompagnato la sto- compagnia1,2. La drammaticità di una crisi convulsiva è ria dell’uomo. I grandi medici dell’antichità, tra cui Ip- percepita dal proprietario come un evento catastrofico pocrate, Galeno, Abu l-Walid Muhammad ibn Ahmad rispetto al quale si sente sgomento e impotente, con Rushd (Averroé), descrivono l’epilessia: ad Ippocrate un impatto emotivo a volte devastante, che ben rende (circa 400 a.C.) viene attribuita la prima intuizione ragione della specificità della malattia. scritta che collega il manifestarsi dall’epilessia ad una In medicina umana, la dimostrazione di una avvenuta possibile disfunzione del cervello e non ad un fenome- crisi epilettica si fonda sul riconoscimento della sinto- no soprannaturale, Galeno descrive per la prima volta matologia clinica associato alla documentazione di una l’aura di una crisi epilettica e Averroé riprende e irro- abnorme attività elettrica cerebrale, tramite l’elettroen- bustisce le tesi di Ippocrate. Nonostante ciò, l’epilessia cefalografia. Diversamente da quanto accade nell’uo- rimane ancor oggi una malattia per molti versi ancora mo, nella quotidiana pratica clinica veterinaria le crisi poco svelata e circondata da un alone di mistero nei epilettiche si riescono a documentare solo sulla base suoi aspetti patogenetici. della fenomenologia clinica. Per questo motivo, la loro In Medicina veterinaria, l’epilessia è attualmente con- documentazione non può arrivare alla precisione del- Professore Associato, Dipartimento di Scienze Mediche Ricevuto: 07/01/2015 - Accettato: 16/01/2015 Veterinarie – Università di Bologna - Via Tolara di sopra, 50 – 40064 – Ozzano Emilia (BO) – Italia gualtiero.gandini@unibo.it 9
Anno 29, n°1, Febbraio 2015 la medicina umana, tanto più che anche negli animali In questa nuova definizione viene introdotto il concetto esistono manifestazioni parossistiche che, in assenza che le crisi epilettiche possano originare anche da struttu- di un riscontro elettroencefalografico, fanno discutere re sottocorticali e non solo dalla corteccia cerebrale. circa la loro presunta origine neurologica. L’epilessia non è una malattia come le altre. La Con il termine “crisi epilettica” si definisce la sua cura richiede un contatto e una collabora- transitoria manifestazione di segni clinici che zione duraturi tra proprietario e medico vete- riflettono una abnorme attività parossistica e/o rinario che, sovente, si protraggono per tutta la ipersincrona dei neuroni cerebrali. vita dell’animale. È fondamentale, per la formu- Con “epilessia” si definisce invece qualsiasi lazione di corrette aspettative di successo, che il malattia cronica dell’encefalo caratterizzata dal proprietario comprenda bene fin dal primo mo- ricorrere di crisi convulsive nel tempo. mento la complessità e la specificità della malat- tia. Dal punto di vista veterinario, l’approccio ad un soggetto epilettico richiede una notevole com- Il termine “epilepsy”, tradotto in italiano con “epilessia” petenza clinica in quanto la malattia può presentarsi definisce semplicemente una malattia cronica dell’encefa- con modalità estremamente varie. Di converso, pato- lo caratterizzata dal ricorrere di crisi convulsive nel tempo8,9. logie assai diverse possono produrre la stessa sintoma- L’epilessia quindi, piuttosto che una specifica malattia, tologia lamentata. In aggiunta, il successo terapeutico è un “termine ombrello” usato per indicare un com- non è mai garantito nel medio-lungo periodo. È quindi plesso eterogeneo di patologie. Sarebbe forse quindi fondamentale seguire, per quanto possibile, una rigo- più corretto, come accade in medicina umana, parlare rosa procedura clinica volta a confermare se si tratti di di “epilessie” al plurale piuttosto che non di epilessia10. una forma epilettica primaria o piuttosto secondaria Il termine “convulsione” è considerato un termine non a patologie intra- ed extracraniche per permettere di scientifico, proprio del linguaggio parlato. Se le dizio- formulare una corretta diagnosi e, di conseguenza, im- ni “crisi epilettica” e “crisi convulsiva” possono essere postare una adeguata terapia. grossolanamente considerate sinonime, dal punto di vista terminologico è scientificamente più appropriato “L’epilessia non è una malattia come le altre. usare il termine crisi epilettica. La sua cura richiede una collaborazione duratura L’ultimo schema classificatorio proposto dalla ILAE tra proprietario e medico veterinario che, sovente, risale al 201011, ed è attualmente oggetto di forti di- si protrae per tutta la vita dell’animale”. scussioni per le novità che propone rispetto al prece- dente12. In particolare, tra le innovazioni più recenti, sono da annoverare la scomparsa dell’uso del termi- DEFINIZIONI E CLASSIFICAZIONI: ne “idiopatico” per la classificazione dell’epilessia e la UN PANORAMA IN CONTINUO MU- scomparsa della divisione tra crisi focali “semplici” e TAMENTO complesse”. Gli effetti del dibattito in atto si riflettono In medicina umana e veterinaria, la classificazione delle naturalmente anche in medicina veterinaria e, attual- crisi epilettiche in un sistema universalmente accettato e mente, non esiste una concordanza sulla terminologia coerente è materia ancora lungi dall’essere risolta, ricon- da adottare. Nella trattazione che segue, per evitare di ducibile piuttosto ad un processo dinamico in continua disorientare il lettore, si è cercato di limitare la descri- evoluzione. In medicina veterinaria, l’evidente necessità zione a quegli aspetti di più specifico e pratico impiego di uniformare sotto un’unica nomenclatura la classifi- nel paziente veterinario, mantenendo ogni qualvolta cazione degli eventi epilettici appare un obiettivo il cui possibile la terminologia precedentemente impiegata. raggiungimento è reso ancor più difficoltoso dalla diffi- Classificazione secondo la frequenza delle crisi - coltà di avere osservazioni dirette del paziente e confer- Le crisi epilettiche sono classificate come crisi singole, se me elettroencefalografiche. La classificazione delle crisi l’intervallo tra una crisi e la successiva è maggiore di 24 epilettiche e dell’epilessia in medicina veterinaria segue ore, come cluster di crisi (crisi a grappolo) se l’intervallo tra in gran parte le linee guida stabilite dalla ILAE (Inter- due crisi successive è minore di 24 ore. Si parla invece national League Against Epilepsy; [(Lega Internazionale di status epilepticus (o stato di male epilettico), quando la fase contro l’epilessia]) per la medicina umana3,4,5,6,7. ictale di una crisi convulsiva perdura per più di cinque Crisi epilettica e Epilessia: definizioni - Secondo la minuti o quando non vi è un completo recupero della definizione adottata dalla ILAE, il termine inglese “epilep- coscienza tra una crisi e l’altra. Questa situazione rap- tic seizure”, tradotto in italiano con “crisi epilettica” definisce presenta certamente la situazione più grave per la vita la transitoria manifestazione di segni clinici che riflettono una abnor- dell’animale e deve essere trattata vigorosamente e nel me eccessiva e/o ipersincrona attività neuronale a livello cerebrale8. più breve tempo possibile. 10
Anno 29, n°1, Febbraio 2015 Classificazione secondo la semiologia delle crisi - Que- stato mentale e del comportamento sta classificazione comprende tradizionalmente una prima venivano in passato definite “psico- suddivisione secondo la quale le crisi epilettiche sono divi- motorie” proprio per sottolineare il se in crisi ad esordio focale (crisi focali o parziali) e crisi contemporaneo interessamento di ad esordio generalizzato (crisi generalizzate)"[tabella 1]. alcuni distretti encefalici. Sebbene non esista accordo sull’uso dei termini “focale” Sebbene la nuova classificazione rac- Video 3 - Crisi comandi di abbandonare il termine, focale con generalizzazione Tabella 1. Classificazione delle crisi convulsive nel patrimonio lessicale medico ve- secondaria in base alle manifestazioni cliniche terinario è ben noto il concetto di http://youtu.be/fg- (secondo De Risio e Platt, 2014) crisi focali con generalizzazione secondaria, Qzvnox1U Motorie in cui la crisi convulsiva si manifesta Vegetative clinicamente dapprima con un interessamento selettivo di Sensoriali funzioni motorie e/o sensitive, per approdare poi ad una FOCALI Semplici (senza alterazione dello generalizzazione secondaria, che coinvolge tutto il corpo stato mentale) dell’animale. Le crisi focali sono caratterizzate da manife- Complesse (con alterazione dello stazioni cliniche che sono l’espressione della zona cere- stato mentale) brale colpita. Per questa ragione, le crisi focali in passato Con evoluzione a crisi generalizzate erano di norma associate ad un danno strutturale alla cor- Tonico-cloniche teccia cerebrale1,14. Questa Toniche associazione non ha però GENERALIZZATE Cloniche valenza assoluta, perché Miocloniche sono state descritte crisi Atoniche parziali anche in soggetti Assenze affetti da epilessie geneti- che5,15,16,27. e “parziale”, un volume di Video 4 - Crisi generalizzata Le crisi ad esordio ge- http://youtu.be/jqUEVg3CYpM recente pubblicazione, in neralizzato riflettono un accordo con la nuova clas- coinvolgimento immedia- sificazione ILAE preferi- to e diffuso delle strutture sce il termine “focale”13. cerebrali e sono testimoniate da una abnorme attività di Video 1 - Crisi focale Questa ultima definizione tutto il corpo. Le crisi epilettiche generalizzate includono http://youtu.be/i-XT2DQ46p0 è pertanto quella utilizzata le crisi generalizzate tonico-cloniche, toniche, cloniche, miocloni- in queste note. Secondo la che, atoniche e le assenze, così descritte in base alle caratte- più moderna definizione una crisi focale è “una crisi che ristiche semiologiche. Le crisi generalizzate più frequen- origina all’interno di circuiti neuronali limitati ad un emisfero”. temente incontrate nella pratica clinica sono quelle di Tali circuiti possono comprendere strutture corticali e tipo tonico-clonico (denominate anche in passato come crisi sottocorticali11. La nuova classificazione tende a ridurre di tipo Grande Male). Meno rappresentate sono le l’importanza della distinzione rigida tra crisi focali semplici, crisi generalizzate atoniche, cioè senza convulsioni caratterizzate da fenomeni localizzati (ad esempio con- ma caratterizzate dalla repentina trattura di un labbro o di una palpebra) e crisi focali comples- perdita di tono di uno o più arti o se, caratterizzate da fenomeni motori, sensitivi e vegetativi di tutto il corpo. Queste crisi van- associati ad alterazioni dello stato mentale. Esempi sono no differenziate dalla narcolessia/ rappresentati da animali che durante l’episodio critico di- cataplessia e dalle crisi sincopali13. ventano aggressivi, mutano carattere, appaiono ansiosi o Le “assenze” sono estremamente con “allucinazioni”, comportamenti questi più o meno difficili da riconoscere e documen- associati ad anomalie mo- tare negli animali da compagnia, e Video 5 - Crisi ge- torie. rappresentano dei transitori distur- neralizzata atonica http://youtu.be/ Le crisi ad esordio focale bi dello stato di coscienza. z9ayAJEZ7SA possono quindi essere ca- ratterizzate da alterazioni Le crisi generalizzate tonico-cloniche sono motorie, vegetative o sen- caratterizzate da una sequenza che può sitive, singole o variamen- comprendere quattro fasi: la fase prodromica, Video 2 - Crisi con “allucinazioni” te combinate. Crisi mo- l’aura, la fase ictale (ictus) e la fase post ictale. http://youtu.be/CkpEB5iYW2I torie con alterazioni dello 11
Anno 29, n°1, Febbraio 2015 Le crisi generalizzate tonico-cloniche sono ca- Fino ad un recente passato, in medicina veterinaria ratterizzate da una sequenza che può compren- la classificazione dell’epilessia identificava una dere quattro fasi: la fase prodromica, l’aura, la fase forma idiopatica (o primaria), una secondaria (o ictale (ictus) e la fase post ictale. sintomatica) e una criptogenica. La fase prodromica identifica il periodo che pre- In medicina umana, la più recente classificazione cede l’inizio dell’attività convulsivante. Può ILAE considera tre categorie: l’epilessia genetica, non essere sempre presente o quanto meno l’epilessia strutturale/metabolica e l’epilessia di non essere riconosciuta dal proprietario ed ha origine sconosciuta. una durata estremamente variabile, da diverse ore ad alcune decine di minuti. Le manifesta- zioni caratteristiche sono rappresentate da alterazioni Classificazione dell’epilessia e delle crisi epiletti- comportamentali, in cui l’animale si mostra particolar- che secondo l’eziologia - Le crisi epilettiche e l’epi- mente ansioso, cerca insistentemente il proprietario, si lessia possono essere classificate anche in base all’e- nasconde, uggiola continuamente13,17. ziologia che le determina. Fino ad un recente passato, L’aura è la manifestazione iniziale di una crisi epiletti- in medicina veterinaria la suddivisione comprendeva ca. Nell’uomo, l’aura è associata a specifiche alterazioni l’epilessia idiopatica (o primaria), l’epilessia secondaria (o del tracciato elettroencefalografico, per cui è conside- sintomatica) e l’epilessia criptogenica. rata parte integrante dell’evento convulsivo. In medi- In medicina umana, la più recente classificazione ILAE cina veterinaria il concetto di aura è dibattuto, per la ha modificato la nomenclatura esistente, definendo tre sua difficile documentazione. L’aura viene considerata categorie: l’epilessia genetica, l’epilessia strutturale/metabolica quella breve fase dove si assiste ad una fenomenologia e l’epilessia di origine sconosciuta. motoria o sensitiva (quest’ultima estremamente diffici- Questa nuova classificazione è stata oggetto di vivaci di- le da cogliere nei nostri animali) che dura relativamente scussioni e non ha ancora prodotto un consenso unani- pochi secondi e che precede la crisi generalizzata13,17. me. Il dibattito si è esteso anche alla medicina veterinaria, La fase ictale (ictus): è la fase convulsiva propriamente dove non esiste ancora un consenso sulla nomenclatura e, detta, che dura di norma da alcune decine di secondi addirittura, le tre più recenti pubblicazioni sul tema10,13,17 fino a 3-4 minuti. Nella sua tipica manifestazione, l’a- classificano l’epilessia in modo diverso. Attualmente, il nimale può mostrare una fase di irrigidimento quando è ancora in stazione. A questa segue la caduta su un Tabella 2. Classificazione dell’Epilessia in medicina lato, accompagnata da perdita della coscienza e ancora umana secondo le ultime linee guida ILAE da irrigidimento di tutti gli arti (fase tonica, con opi- (International League Against Epilepsy) 2010 stotono e digrignamento dei denti) e, successivamente Epilessia risultante da un difetto da contrazioni tonico-cloniche generalizzate e da mo- genetico (conosciuto o fortemente presunto) in cui le crisi epilettiche vimenti di pedalamento degli arti. Possono coesistere EPILESSIA sono l’unica manifestazione della GENETICA segni vegetativi quali la scialorrea, l’emissione di feci e malattia. Questa dizione comprende la perdita di urine13,17. Il proprietario generalmente at- parte delle forme in precedenza de- finite idiopatiche o primarie. tribuisce all’ictus una durata superiore, sia per lo stress In questa forma di Epilessia le crisi emotivo legato al momento, che per il fatto di include- epilettiche sono secondarie a una EPILESSIA re nell’ictus anche parte della fase successiva. STRUTTURALE/ patologia strutturale o metabolica, La fase post-ictale è caratterizzata da anomalie transitorie che acquisita o genetica (Sinonimi nelle METABOLICA dizioni precedenti: “Epilessia secon- testimoniano l’eccessivo affaticamento neuronale patito daria”; “Epilessia sintomatica”) durante la crisi. La fase post-ictale può essere assente o Epilessia in cui la natura dell’ezio- durare al contrario fino ad un paio di giorni. In questa fase logia sottostante è ancora scono- si possono apprezzare le più svariate anomalie del com- sciuta. Questa epilessia può avere EPILESSIA una base genetica o strutturale/me- portamento, quali l’aggressività, la paura, l’iperansietà, il DI ORIGINE tabolica non ancora riconosciute. disorientamento, la ricerca del proprietario, associate ad SCONOSCIUTA (Sinonimi nelle dizioni precedenti: altri sintomi quali atassia, “Epilessia criptogenica” e “Epilessia probabilmente Sintomatica”). amaurosi, vomito, polidip- sia, polifagia e pica. Spesso il proprietario comprende termine “epilessia idiopatica” (EI) o primaria è ancora ben che il proprio animale ha radicato nel linguaggio comune e, verosimilmente nella avuto una crisi epilettica maggior parte dei casi, si riferisce ad una epilessia genetica perché si accorge della fase Video 6 - Crisi generalizzata (fasi) senza danni strutturali all’encefalo, in cui il difetto gene- post-ictale13,17. http://youtu.be/4DsxGzJ8GW0 tico è il responsabile delle crisi convulsive. L’epilessia se- 12
Anno 29, n°1, Febbraio 2015 condaria può essere ricompresa nel termine più attuale di ce un termine che definisce una forma considerata epilessia strutturale. L’epilessia criptogenica, viene oggi da alcuni “border line” tra l’idiopatica e la secondaria, in quan- autori sostituita con il termine epilessia di origine sconosciuta. to si presumeva che potesse risultare da lesioni strut- Epilessia idiopatica (o primaria o genetica) - Con il turali intracraniche non documentabili nell’animale termine epilessia idiopatica [EI] (o primaria o genetica) in vivo10,13,17. Le crisi che originano da problemi extra- medicina veterinaria si è voluta definire una epilessia cranici vengono ancor oggi in molti casi definite crisi che non riconosce all’origine alterazioni strutturali o reattive e non sono ricomprese in una specifica forma metaboliche che possano giustificare il verificarsi delle di epilessia, in quanto (secondo la ILAE) la definizione crisi convulsive. L’EI è inoltre caratterizzata da una de- di epilessia implica la presenza di una anomalia epilet- terminata età di insorgenza, attualmente compresa tra togenica persistente del cervello. Pertanto, crisi anche i sei mesi e i sei anni di età, e da una presunta influen- ripetute nel tempo dovute a transitorie perturbazioni za genetica, quest’ultima non sempre dimostrabile13. Il extracraniche (metaboliche o tossiche) non vengono soggetto affetto da EI, al di là delle crisi convulsive, chiamate epilessia18. non presenta nessuna anormalità né dal punto di vista L’apparente contraddizione tra la definizione di “epiles- clinico né da quello delle indagini collaterali. sia metabolica” (vedi tabella 2) usata nella più recente Per ragioni di chiarezza esplicativa, in queste note, si classificazione di medicina umana e quella di “crisi reat- continuerà a utilizzare il più familiare termine epilessia tive” che, a rigore di terminologia, non possono essere idiopatica o primaria. Il termine “idiopatico” in questo considerate epilessia è uno dei punti di scarsa chiarezza contesto non è tanto traducibile nel classico significato precedentemente lamentati. Per quanto la questione non “di origine sconosciuta” quanto piuttosto è indicativo sia compiutamente risolta e sperando di non confondere di una sindrome con caratteristiche ben conosciute in ulteriormente il lettore, si vuole qui specificare che il ter- termini di insorgenza e manifestazioni cliniche, e vuole mine “epilessia metabolica” è riferito a quelle patologie avere il senso di “essenziale” cioè “di per sé”. Come metaboliche che, in ultima analisi, producono danni strut- testimoniato dalla notevole diversità delle possibili turali a livello encefalico. Esempi possono essere quello presentazioni cliniche, è evidente che il termine “epi- della L-2-hydroxyglutaric aciduria nello Staffordshire bull lessia idiopatica” comprende non una sola malattia, terrier o della carenza di tiamina nel gatto, dove un danno quanto piuttosto un complesso di numerose malattie. metabolico esita in un danno strutturale verificabile anche Nel tempo, le conoscenze sulle forme idiopatiche sono in Risonanza Magnetica. Sull’altro versante, le crisi con- molto aumentate e, in moltissimi casi, si è riusciti a di- vulsive (anche ricorrenti ) che si possono documentare in mostrare l’origine genetica della malattia. Il termine epi- corso ad esempio di ipocalcemia e ipoglicemia, scompa- lessia genetica è venuto quindi sempre più a sovrapporsi iono se la condizione dismetabolica viene corretta senza a quello di idiopatica, al punto da rimpiazzarlo nella lasciare danni strutturali all’encefalo e pertanto non sareb- classificazione ILAE e nel linguaggio di molti neuro- be corretto parlare di epilessia nel senso stretto del termi- logi veterinari10,11,17. Deve comunque esser sottolineato ne. Questa interpretazione è accentuata nella definizione che anche chi usa il termine “epilessia idiopatica” in- di crisi reattive propria della medicina umana: “crisi che tende una sindrome con un forte sospetto o una docu- si presentano in associazione a perturbazioni sistemiche mentata componente ereditaria (ad esempio con studi transitorie, come nel caso di malattie intercorrenti, priva- sui pedigree). Per questi autori, il termine “epilessia zione del sonno o stress emotivi”9. genetica” dovrebbe essere riserva- to solo a quei casi in cui l’anomalia genetica (cioè l'alterazione su uno specifico gene o su un complesso di geni) è stata identificata e docu- mentata13. Epilessia strutturale (o secondaria o sintomatica) - L’epilessia è stata definita secondaria (o sintomatica) quando le manifestazioni convulsive erano dovute ad alterazioni struttu- rali del cervello10,13. Una più ampia discussione delle epilessie strutturali è stata collocata nel paragrafo delle diagnosi differenziali. Epilessia criptogenica è inve- Schema 1 - Corrispondenze tra vecchie e nuove definizioni nella classificazione dell'e- pilessia. 13
Anno 29, n°1, Febbraio 2015 LA FISIOPATOGENESI DELLA CRISI Il cervello di un soggetto epilettico è, per svariate ra- EPILETTICA gioni, impossibilitato a bloccare efficacemente una eccessiva eccitazione neuronale. In qualsiasi encefalo La caratteristica saliente di tutte le crisi epiletti- esistono aree di neuroni più suscettibili alla ipereccita- che è l’aumento persistente dell’eccitabilità neu- zione (c.d. cellule “pacemaker”) e, pertanto, più prone ronale. a diventare foci epilettogeni, cioè aggregati neuronali dota- ti di intrinseca facilità alla depolarizzazione. In assenza di una efficace funzione inibitoria, le cel- Nel meccanismo di sviluppo di una crisi epilettica ri- lule pacemaker possono reclutare altre cellule nelle aree veste un ruolo di fondamentale importanza lo squilibrio circostanti e dare adito ad un incremento di attività tra i meccanismi di eccitazione e di inibizione a livello dei eccitatoria che, attivando un vero e proprio circolo neuroni cerebrali. La caratteristica saliente di tutte le vizioso, esita in un aumento esponenziale dell’eccitazione. crisi epilettiche è l’aumento persistente dell’eccitabilità Di qui, si verifica dapprima la formazione di un fo- neuronale19. cus epilettogeno (ovvero di un aggregato di neuro- Il neurone è una cellula in equilibrio dinamico che impie- ni in preda ad una deriva eccitatoria parossistica) e, ga una quantità notevole di energia per mantenere un successivamente, il reclutamento di altri neuroni e lo potenziale di membrana di -70mV, grazie al lavoro di sviluppo di un’attività epilettogena che può diffonde- pompe di membrana cellulari che mantengono contro re, attraverso connessioni intra- e interemisferiche, ad gradiente ioni all’interno o all’esterno della cellula. La altre aree del cervello. Se viene reclutato un numero situazione di equilibrio di un neurone è ben rappresen- critico di neuroni, si sviluppa la crisi convulsiva clini- tata dall’immagine di una persona che, correndo su un camente manifesta17. tapis-roulant, rimane apparentemente ferma. Lo stato di equilibrio dinamico di una cellu- Nel cervello di un soggetto normale esistono la nervosa può venire modificato dall’azione meccanismi di fine regolazione che servono di altre cellule attraverso gli effetti prodotti a prevenire la depolarizzazione sincrona ed dai neurotrasmettitori liberati a livello delle eccessiva di neuroni contigui. sinapsi dendritiche. La liberazione di un neu- Nel cervello di un soggetto epilettico si verifica, rotrasmettitore eccitatorio o inibitorio nello per svariate ragioni, l’impossibilità a bloccare spazio intersinaptico produce una modifica- una eccessiva eccitazione neuronale. zione limitata del potenziale di membrana, causando, rispettivamente, una depolarizza- zione o una iperpolarizzazione locale. Il più impor- Nonostante i numerosissimi studi effettuati per com- tante neurotrasmettitore con funzione inibitoria a prendere i meccanismi dell’epilettogenesi, gli inne- livello cerebrale è l’acido gamma-aminobutirrico gabili progressi compiuti hanno contribuito solo (GABA). Di converso, il principale neurotrasmet- parzialmente alla comprensione dei meccanismi che titore con funzione eccitatoria è il glutammato20. stanno alla base del fenomeno. Attualmente, sono re- Perché questi eventi locali possano avere una in- lativamente chiari i nessi causali tra un’abnorme sca- fluenza decisiva sul neurone e sullo sviluppo di un rica neuronale e traumi, tumori, infezioni, ipossie e potenziale d’azione deve verificarsi una sommazione specifiche alterazioni metaboliche. Per moltissimi casi spaziale (molte sinapsi che scaricano contempora- non è invece possibile trovare fattori causali e la com- neamente) o temporale (sinapsi che scaricano ripe- prensione del fenomeno epilettogeno è ancora solo tutamente nel tempo) degli eventi depolarizzanti o frammentaria19. iperpolarizzanti21. In una visione semplificata, la crisi epilettica è ancor Nel cervello di un soggetto normale esistono mec- oggi considerata come il risultato di una incapacità dei canismi di fine regolazione che servono a prevenire sistemi inibitori GABA-ergici a svolgere la loro funzio- la depolarizzazione sincrona ed eccessiva di neuroni ne di modulazione sull’attività cerebrale. Diversi sono contigui. L’eccitazione di alcuni neuroni, di norma, gli attori di un processo che presenta complicati risvol- attiva automaticamente anche circuiti di neuroni ini- ti e che, pur non avendo modalità univoche di azione, bitori che hanno lo scopo di creare un “intorno” di esita in una eccitazione parossistica e ipersincrona cellule iperpolarizzate che impediscono la diffusione dei neuroni. Non essendo questa la sede adeguata per esagerata di stimoli che, se non fermati, potrebbero effettuare una accurata disamina delle diverse compo- invece portare a quella “deriva” di ipereccitazione pa- nenti del processo, queste sono sinteticamente presen- rossistica e ipersincrona che è alla base della manife- tate nello schema 2. stazione epilettica17,21,22. 14
Anno 29, n°1, Febbraio 2015 È stato dimostrato sperimental- mente che la stimolazione elettri- ca protratta nel tempo di regioni normali dell’encefalo di svariate specie animali può produrre zone che possono depolarizzarsi spon- taneamente o a seguito di stimoli molto modesti. Anche la plasticità neuronale potrebbe favorire nel tempo lo sviluppo di alterazioni funzionali che facilitano l’attività eccitatoria neuronale. Se l’epilessia non viene contrastata, a seguito di attività convulsiva reiterata nel tem- po, possono quindi svilupparsi altri foci epilettogeni, inclusi i cosiddetti “mirror foci” (focolai specchio) in zone analoghe dell’emisfero oppo- Schema 2 - Rappresentazione schematica del meccanismo della genesi di una crisi sto. Di qui lo sviluppo di altre aree epilettica. ad alto potenziale di depolarizza- zione spontanea, con peggiora- Insulti di natura traumatica o infiammatoria possono mento della sintomatologia in termini di frequenza e generare foci epilettogeni: è stato infatti dimostra- severità delle crisi17. to sperimentalmente che l’induzione di un trauma cerebrale può modificare le proprietà intrinseche ec- L’APPROCCIO CLINICO AL citatorie dei neuroni corticali. Grande interesse rive- PAZIENTE EPILETTICO ste attualmente lo studio dei meccanismi molecolari Di fronte al paziente che viene riferito per una “crisi”, dell’infiammazione in relazione all’epilettogenesi19. che di norma il veterinario non ha potuto vedere, il In medicina umana, gli studi sulle epilessie genetiche protocollo di indagine è volto primariamente a definire hanno chiarito che la patogenesi dell’epilettogenesi è se l’episodio sia ascrivibile ad una crisi epilettica o ad legata, in molti casi, ad anomalie di geni che codifi- una sincope e, in seconda istanza (in presenza di più cano proteine recettoriali sui canali ionici. La alterata episodi), se le crisi epilettiche sono da riferire ad una strutturazione di questi canali, costituiti da agglomerati epilessia idiopatica o da interpretarsi come un segno di proteici, o il loro abnorme funzionamento può com- altre malattie intra- ed extracraniche (epilessia struttu- promettere l’omeostasi di intere aree cerebrali. Il difet- rale/metabolica o crisi reattive)23. to genetico genera una disfunzione che esita nell’inca- Il segnalamento e la raccolta dell’anamnesi - È pacità di svolgere la normale funzione inibitoria. Per estremamente infrequente che il veterinario possa assi- questo motivo, diversi autori considerano le epilessie stere direttamente alla crisi convulsiva e, in aggiunta, la genetiche come delle “canalopatie” (channelopathies), maggior parte dei pazienti portati alla visita per l’aver intese come patologie dei canali che presiedono i flussi manifestato una crisi epilettica, sono del tutto normali ionici transmembranari17. all’esame fisico. Evoluzione dell’epilessia idiopatica nel tempo – Diventa pertanto estremamente importante una raccolta Nella pratica clinica è ben noto il fatto che il compor- metodica e accurata delle informazioni anamnestiche. Non deve tamento dell’EI è estremamente variabile da soggetto essere tralasciata la considerazione di alcuni aspetti del a soggetto: se da un lato si osservano animali che per segnalamento dell’animale perché, sebbene le crisi possano tutta la vita presentano due crisi all’anno, è esperienza manifestarsi in qualsiasi momento della vita, esistono comune incontrare casi caratterizzati da una frequenza importanti correlazioni tra l’età e la razza del soggetto maggiore di crisi, con la tendenza ad aumentare signi- e la natura degli episodi. Per un numero sempre mag- ficativamente nel tempo. Ciò è verosimilmente dovuto giore di razze c’è infatti evidenza di una predisposizione al fatto che sotto la comune denominazione di epiles- genetica all’epilessia. Tipicamente, l’EI si presenta con sia idiopatica includiamo patologie diverse per origine maggior frequenza in soggetti di età compresa tra i sei o, quantomeno, per difetto genetico. mesi e i sei anni di età, mentre i cuccioli e i soggetti più gio- In molti casi, l’aumento delle crisi nel tempo è spie- vani sono principalmente esposti al contagio di malattie gato con il reclutamento di nuovi foci epilettogeni. infettive o portatori di anomalie congenite. Di converso, 15
Anno 29, n°1, Febbraio 2015 ogni animale adulto/anziano che viene portato alla visi- delle funzioni del prosencefalo, e quindi di una epiles- ta per l’insorgenza di crisi epilettiche deve essere tenuto sia strutturale/metabolica23,24. in seria considerazione come potenzialmente affetto da Il proprietario deve essere incoraggiato a filmare even- una neoplasia intracranica, primaria o secondaria. tuali ulteriori episodi e a tenere un calendario/diario, L’episodio che ha portato il cane alla visita clinica deve descrivendo a grandi linee le tipologie delle crisi, il mo- essere indagato a fondo, chiedendo innanzitutto in quale mento di insorgenza e l’eventuale terapia in atto. contesto è avvenuto, se con il soggetto a riposo o durante Non va infine dimenticata l’anamnesi familiare, volta l’attività fisica. Anche se questa non deve essere presa per alla ricerca di parenti colpiti da crisi convulsive, vacci- una regola di valenza assoluta, di norma le crisi epilettiche nale e ambientale. (soprattutto quelle dovute a epilessia idiopatica) si manife- stano con il soggetto a riposo o addirittura durante il son- Tabella 3. Esemplificazione dell’approccio no. Di converso, molte crisi sincopali si presentano per anamnestico a un soggetto riferito per una «crisi» una incapacità dell’apparato cardiocircolatorio a sostenere Prima • Quando è successo? della crisi • È stata la prima volta? le richieste di ossigenazione che derivano dall’attività fisi- ca. Per sincope, si intende la sintomatologia conseguente • Il soggetto era a riposo? ad una transitoria ipossia del tessuto cerebrale. • La crisi è stata «annunciata» da segni In presenza delle prime crisi, è estremamente impro- particolari? babile che il proprietario sia stato in grado di osservare • Possibili elementi scatenanti? elementi importanti per Descrizione • Quanto è durata? il veterinario. È pertanto della crisi • Come è iniziata? fondamentale provare a • Ha perso coscienza? guidare il racconto con • Fenomeni motori (rigidità, mioclonie)? opportune domande, descrizione volte a verificare se è sta- • Segni vegetativi (scialorrea, minzione Video 7 - Crisi Sincopale ta notata scialorrea, perdita defecazione)? labrador di urine e/o feci, midriasi, di- http://youtu.be/YJPa6bgFIrw • Allucinazioni? grignamento dei denti, tremo- Dopo • C’è stata una fase post ictale? ri generalizzati, movimenti la crisi • Se sì, descrizione e durata tonico-clonici e/o di pedalamento. Tutti questi segni sono re- • Sono state fatte indagini e/o terapie? lativamente improbabili per patologie che producono In presenza • Numero e frequenza crisi sincopali, mentre invece sono tipici delle crisi epi- di crisi lettiche. Di seguito, è rilevante chiedere come l’animale • Età al momento della prima crisi? precedenti si sia ripreso dall’evento, cioè se ci sia stata o meno la • Tendenza ad intensificarsi? fase post-ictale, ovvero quella fase in cui il soggetto ha • Sequenza tipica e ripetuta? manifestato disfunzioni neurologiche temporanee e re- • Fattori scatenanti? versibili, imputabili ad una sorta di “fatica neuronale” • Periodo interictale normale? vale a dire alla non recuperata funzionalità neuronale • Sono state fatte indagini e/o terapie? dopo l’episodio convulsivo. In caso di episodi analoghi nel passato più o meno recen- te, è importante sapere se le manifestazioni cliniche La visita clinica: - Esame fisico e neurologico hanno ricalcato la sequenza descritta per l’ultima crisi, Disturbo neurologico o no? - Per chiarire se la crisi sia stata informazione di grande aiuto per confermare un so- dovuta ad un disturbo neurologico o di altro apparato, spetto di epilessia. In presenza di più crisi avvenute nel l’anamnesi è estremamente importante, ma da sola non tempo, è estremamente importante che il proprietario è sempre in grado di orientare adeguatamente il clini- fornisca informazioni sulle condizioni del proprio ani- co. Il passo successivo chiama in causa l’effettuazione di male durante la fase interictale, cioè quell’intervallo di una visita completa sull’animale, che comprenda l’esame tempo compreso tra una crisi e l’altra (escluso il perio- neurologico e l’esame obiettivo particolare degli apparati cardio-cir- do post-ictale). Il rilievo di cambi di carattere (iperansietà, colatorio e respiratorio. L’esame fisico di pazienti che hanno aggressività non giustificata, disattenzione agli stimoli presentato un episodio sincopale può apparire del tutto ambientali), perdita delle funzioni cognitive (tipicamente, il normale quando il soggetto è a riposo, oppure presen- non riconoscere persone note, la strada di casa, oppu- tare segni di alterazioni della funzionalità cardiaca; di rilievo re presentare una minzione inappropriata), fasi di diso- è il riscontro di aritmie. In presenza di elementi clinici rientamento e di compulsione, sono segni che depongono a che non escludono la sincope, dovrà essere eseguito un favore di una patologia che provoca una disfunzione adeguato protocollo diagnostico considerando in primis 16
Anno 29, n°1, Febbraio 2015 l’esecuzione di un elettrocardiogramma, di uno studio radio- Tra i più frequenti segni di disfunzione prosencefalica grafico del torace e di un’ecocardiografia bidimensionale, M-mode vanno quindi annoverati il disorientamento, l’andatura compul- e Doppler. A volte, può essere necessario monitorare il siva e afinalistica (ad es. il movimento di maneggio), l’antero- soggetto con una elettrocardiografia dinamica (Holter). pulsione (“head pressing”, ovvero la tendenza all’incunearsi Epilessia: idiopatica o strutturale/metabolica? - Una negli angoli). Il movimento di maneggio può arrivare ad volta accertato che l’animale ha sofferto di un episodio di essere un vero e proprio girare su se stesso: questo reper- origine neurologica, diventa di fondamentale importanza to evidenzia la presenza di una lesione focale lateralizzata prognostica e terapeutica stabilire se il problema del pa- ipsilaterale alla direzione del movimento24 (Figura 1). ziente è riconducibile ad una forma di epilessia idiopati- Le disfunzioni del prosencefalo, eccetto che in pre- ca oppure strutturale/metabolica, cioè una epilessia in senza di lesioni molto gravi e diffuse, non producono cui il ricorrere di crisi convulsive è dovuto ad una patolo- importanti depressioni dello stato mentale quali lo stu- gia ben specifica, intracranica o extracranica. por e il coma; questi ultimi La prima tappa di questo percorso è rappresentata sono decisamente più ca- dall’esame neurologico. È buona regola non trarre ratteristici di una lesione conclusioni da una visita effettuata nel periodo imme- del tronco cerebrale. Le diatamente successivo ad un episodio convulsivo, per- alterazioni dell’andatura ché nella fase postictale potrebbero essere rilevati deficit sono più da riferire ai so- temporanei tali da fuorviare la diagnosi23. L’EI non Video 8 - Disorientamento e prammenzionati disturbi prevede il rilevamento di deficit neurologici interictali perdita funzioni cognitive piuttosto che non ad un http://youtu.be/ph1b9-u6-dw mentre, quando questi vengono osservati, sono estre- effetto diretto sui circuiti mamente importanti perché espressione della malattia che presiedono alla ese- che ha secondariamente prodotto anche le crisi epilet- cuzione del movimento tiche. È consigliabile quindi trarre conclusioni definiti- volontario. Tipicamente, ve solo quando la visita clinica è stata effettuata dopo in presenza di una sin- almeno 48 ore dall’ultimo episodio convulsivo. drome prosencefalica, ad un’andatura pressoché L’epilessia primaria non prevede il Video 9 - Andatura compulsiva normale possono accom- http://youtu.be/7MO9DzqpYys rilevamento di deficit neurologici pagnarsi gravi deficit della interictali. Per evitare il rilievo di segni propriocezione cosciente, evi- riferibili alla fase post-ictale, la visita denziabili con il ritardo o l’assenza della risposta ai test clinica deve essere effettuata almeno 48 della dorsoflessione del piede o della prova del tavolo24. In pre- ore dopo l’episodio convulsivo. senza di una lesione focale lateralizzata, la presentazio- ne clinica può essere caratterizzata da un movimento di maneggio ipsilaterale alla lesione e da deficit della All’esame neurologico, particolare attenzione deve esse- propriocezione controlaterali alla lesione. re posta quindi a rilevare la presenza di segni di disfunzione prosencefalica, in quanto le crisi convulsive derivano sempre da una disfunzione, primaria o secondaria, di questa regione24. Le funzioni del prosencefalo sono riconducibili all’elaborazione di stimo- li esterni e alla produzione di risposte che chiamano in causa processi associativi (ad esempio l’attribuzione di un significa- to ad un particolare comportamento o gesto), reazioni emotive e funzioni cogni- tive. Le disfunzioni del prosencefalo, per quanto appena esposto, saranno pertanto da ricondurre alla perdita della capacità di relazionarsi in modo normale con l’ambiente circostante, a comportamenti abnormi e/o esagerati, Figura 1. Labrador retriever con movimenti di maneggio (circling) destro per la pre- senza di una lesione prosencefalica ipsilaterale, cioè dell’emisfero destro. alla perdita delle funzioni cognitive24. 17
Anno 29, n°1, Febbraio 2015 di questo elenco, deve essere impostato il protocollo diagnostico ritenuto più adeguato per raggiungere una diagnosi definitiva. Il protocollo diagnostico: - concetti generali Il veterinario deve proporre il protocollo diagnostico più completo e appropriato sulla base delle diagnosi differenziali cliniche sospettate per quel determinato soggetto. È estremamente sbagliato, nel tentativo di fare risparmiare il proprietario, evitare di proporre le indagini ritenute più adeguate per il raggiungimento della diagnosi. Il costo del protocollo diagnostico non deve essere sottaciuto, ma è il proprietario (e non il Figura 2. Stesso soggetto della figura 1: mancata risposta al test veterinario!) che deve decidere se un’indagine è troppo della dorsoflessione del piede sinistro per la presenza di una le- sione prosencefalica controlaterale, cioè dell’emisfero destro. costosa. È altresì fondamentale evitare di disperdere tempo e denaro proponendo esami che non aggiungo- no informazioni rilevanti per quello specifico sospetto L’esame dei nervi cranici diagnostico. non rivela di norma altre In termini generali, il protocollo diagnostico prevede alterazioni eccetto che un l’effettuazione di un profilo ematobiochimico comple- possibile deficit nei test della to e, in seconda battuta, di un esame di diagnostica per reazione alla minaccia e del immagini avanzata. Video 10 - Labrador batuffolo di cotone. Raramente le patologie del SNC producono alterazioni disorientamento, circling e deficit propriocettivi In estrema sintesi, si può rilevabili agli esami del sangue, ma l’esecuzione di un http://youtu.be/-LNRcB2N1CQ affermare che una visita profilo ematobiochimico è raccomandata per almeno neurologica normale sottende, tre motivi: nella maggior parte dei casi, la • escludere malattie metaboliche potenzialmente re- presenza di una epilessia idio- sponsabili di crisi epilettiche; patica, mentre la presenza di • ottenere informazioni sullo stato metabolico del pa- deficit neurologici a localizza- ziente utili per una eventuale anestesia diagnostica; zione prosencefalica testimo- • ottenere informazioni sullo stato metabolico del pa- nia che le crisi epilettiche sono ziente rilevanti per la scelta della terapia. Video 11 - Reazione alla verosimilmente la conseguenza Tutte le volte che il sospetto clinico avanzato è di una minaccia assente http://youtu.be/2np7KWAiMtM di una malattia che interessa lesione strutturale dell’encefalo, l’esame da proporre è il SNC25,26. la Risonanza Magnetica (RM). La RM è attualmente È opportuno però ricorda- considerata il “gold standard” per la visualizzazione del re ancora una volta che molte malattie che colpiscono pri- tessuto nervoso, essendo la sua capacità di risoluzione mariamente il prosencefalo (in particolare le neo-plasie) dei tessuti molli di gran lunga superiore a quella della non producono sintomi eclatanti e di immediata eviden- Tomografia Computerizzata (TC)23. L’effettuazione di za, per cui il clinico deve essere pronto a dare rilevanza an- una RM deve essere consigliata anche nella conferma che al solo rilievo di una reazione alla minaccia diminuita della diagnosi di Epilessia Idiopatica. o incompleta26. Infine, va sottolineato che una visita neu- In base al sospetto clinico di una malattia infiamma- rologica normale non esclude la possibilità che il paziente toria e/o in presenza di quadri RM particolari, è op- possa avere una lesione strutturale (ad esempio vascolare portuno procedere all’esame del liquido cerebrospinale o neoplastica) in un'area quiescente del prosencefalo, op- (LCS). pure una patologia metabolica in grado di produrre di- In presenza di specifici sospetti di malattie metaboli- sfunzione solo in determinate circostanze24,26. che e/o infiammatorie/infettive può essere indicato Per quanto precedentemente descritto, la visita clinica effettuare test specifici volti ad indagare la presenza di non permette di trarre conclusioni definitive sulla na- alterazioni metaboliche e di agenti infettivi. tura dell’epilessia di cui soffre il paziente esaminato. I Indagini collaterali come la radiografia del torace e risultati dell’esame neurologico devono essere messi in l’ecografia dell’addome devono essere considerate in relazione con i dati del segnalamento e le informazioni presenza di un sospetto di malattia neoplastica. Le ne- anamnestiche per formulare, in ordine di probabilità, oplasie secondarie, possono avere la sede o produrre le ipotesi cliniche diagnostico-differenziali e, sulla base metastasi in altre parti del corpo. 18
Anno 29, n°1, Febbraio 2015 PUNTI CHIAVE • L’epilessia è attualmente considerata la malattia neurologica cronica più comune nel cane e richiede una collaborazione duratura tra proprietario e medico veterinario che si protrae spesso per tutta la vita dell’animale. • Il termine “crisi epilettica” definisce la transitoria manifestazione di segni clinici che riflettono una abnorme eccessiva e/o ipersincrona attività neuronale a livello cerebrale. Il termine “epilessia” definisce qualsiasi malattia cronica dell’encefalo caratterizzata dal ricorrere di crisi convulsive nel tempo. • Fino ad un recente passato, in medicina veterinaria la classificazione dell’epilessia identificava una forma idiopatica (o primaria), una secondaria (o sintomatica) e una criptogenica. In medicina umana, la più recente classificazione considera tre categorie: l’epilessia genetica, l’epilessia strutturale/metabolica e l’epilessia di origine sconosciuta. • È fondamentale per il medico veterinario stabilire se le crisi epilettiche sono riconducibili ad una forma di epilessia idiopatica oppure strutturale/metabolica. • La diagnosi di epilessia idiopatica è tutt’ora, in assenza di un test genetico, una diagnosi per esclusione. L’esame neurologico interictale di un animale affetto da epilessia idiopatica deve risultare normale, così come le procedure diagnostiche devono aver escluso tutte le altre possibili cause. • La Risonanza Magnetica è considerata il “gold standard” per la visualizzazione del tessuto nervoso e deve essere proposta tutte le volte che il sospetto clinico avanzato è di una lesione strutturale dell’encefalo. Epilepsy in the dog: a modern clinical and therapeutic approach Part I: definition, classification, pathogenesis, clinical approach Summary Epilepsy is currently considered most common chronic neurological disease in dogs, requiring a thorough and fruitful life-long interac- tion between the owner and the veterinarian. An epileptic seizure is defined as a transient occurrence of signs due to abnormal excessive or synchronous neuronal activity in the brain. Epilepsy has been defined as an enduring disorder of the brain that is characterized by recurrent seizures. Epileptic seizures are classified according to the frequency, the clinical presentation and the aetio- logy. Human medicine classifies epilepsy as genetic, structural/metabolic and of unknown origin. In veterinary medicine, Epilepsy is traditionally classified in Idiopathic (or primary), Secondary (or symptomatic) and Cryptogenic. The diagnosis of Idiopathic Epilepsy is still “per exclusion”. The interictal neurological examination of the patient affected by Idiopathic Epilepsy is normal and the diagnostic procedures have to exclude all the possible pathologies. Bibliografia 1. Volk HA: Pathophysiology of Pharmacoresistant Epilepsy. In: Canine and fe- 5. Berendt, M. and Gram, L. Epilepsy and seizure classification in 63 line epilepsy: diagnosis and management. CABI, London (UK), 2014b, dogs: a reappraisal of veterinary epilepsy terminology. Journal of Veteri- pp 28-38. nary Internal Medicine 13, 14–20,1999. 2. Chandler, K. Canine epilepsy: what can we learn from human seizure 6. Licht, B.G., Licht, M.H., Harper, K.M. et al. Clinical presentations of disorders? The Veterinary Journal 172, 207–217, 2006. naturally occurring canine seizures: similarities to human seizures. Epi- 3. Schwartz-Porsche, D. Seizures. In: Braund, K.G. (ed.) Clinical Syndro- lepsy Behaviour 3, 460–470, 2002. mes in Veterinary Neurology, 2nd edn. Mosby, Missouri, 1994. pp. 238– 7. Podell, M. Seizures. In: Platt, S. and Olby, N. (eds) BSAVA Manual of 251. Canine and Feline Neurology 3rd Edition. BSAVA,2004, pp. 97–112. 4. Podell, M., Fenner, W.R. and Powers, J.D. Seizure classification in dogs 8. Fisher, R.S., van Emde Boas, W., Blume, W., Elger et al. Epileptic seizu- from a nonreferral-based population. Journal of the American Veterinary res and epilepsy: definitions proposed by the International League Medical Association 206, 1721–1728, 1994. Against Epilepsy (ILAE) and the International Bureau for Epilepsy (IBE). Epilepsia 46, 470–472, 2005. 19
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