IOR Rapporto scientifico Scientific Report - Repubblica e Cantone Ticino
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Università della Allegato 5 Svizzera italiana Istituto oncologico di ricerca IOR Rapporto scientifico Scientific Report
Sommario 2 Prefazione
Content Foreword
12 Gruppi di ricerca
Research Groups
26 Persone
People
30 Dati finanziari 2018
Financial Data 2018
36 Pubblicazioni 2018
Publications 2018Prefazione Foreword Franco Cavalli 2
Per l’Istituto oncologico di ricerca (IOR) il 2018 è stato un anno di ulteriore sviluppo e di nuovi successi, anche in assenza di fatti un po’ straordinari, come quelli che avevano segnato gli anni precedenti. Da un certo punto di vista possiamo quindi dire che cominciamo a svilupparci ad un’andatura di crociera, e non più con sobbalzi, non sempre facilmente digeribili. Naturalmente tutti stiamo aspettando l’ulteriore passaggio, che sarà rappresentato dal nuovo edificio di ricerca IRB- IOR-EOC, nel quale dovremmo entrare al più tardi all’inizio del 2021. Perciò stiamo già pianificando nel dettaglio l’occu- pazione degli spazi, ma anche un potenziamento delle tec- nologie di ricerca a nostra disposizione. Rispetto ai cinque gruppi di ricerca del 2018, è intenzione della Fondazione arrivare a otto gruppi entro il 2023. In questo senso abbiamo già alla fine dell’anno scorso scelto la Dott.ssa Arianna Calcinotto, PhD, tra oltre 65 candidati annunciatisi da tutto il mondo, quale nuovo Group Leader, che a partire dal 1 luglio 2019 comincerà a sviluppare una sua équipe di ricerca nel campo dell’immunologia tumorale, parti- colarmente in relazione con il carcinoma del seno. Durante tutto l’anno abbiamo avuto, dopo l’inaugurazione che era avvenuta nel dicembre 2017, le conferenze mensili organizzate nell’ambito del nostro PhD program in Cancer Biology and Oncology, che sta avendo molto successo. Per questo ringrazio particolarmente i due ispiratori, il Prof. A. Alimonti e il Dr. JP Theurillat, che durante questo 2018 è stato nominato dalla Facoltà di scienze biomediche dell’USI quale nuovo Professore associato, anche se per ragioni interne questa nomina è entrata in funzione solo il 1.1.2019. Come si può rilevare dai rapporti dei singoli gruppi di ricerca, anche quest’anno i nostri ricercatori sono riusciti a realizzare pubblicazioni importanti in diversi giornali ad alto impact factor ed inoltre ad ottenere importanti grants competitivi a livello nazionale (Fondo Nazionale di Ricerca, Oncosuisse, eccetera) ed internazionali (Unione Europea in particolare). Sottolineo inoltre che per il secondo anno consecutivo l’ambito Pfizer è stato conferito ad un ricercatore dello IOR, questa volta al Dr. Davide Rossi. Lo sviluppo importante e qualitativamente elevato delle nostre ricerche ha nel frattempo convinto la Segreteria federale alla ricerca (SEFRI) ad attribuirci, contrariamente ad una prima decisione del 2017, anche per il periodo 2021-2024 un finanziamento in base all’articolo 15 della Legge federale sulla ricerca, ciò che complementerà quanto riceviamo già in base alla legge federale di sostegno alle ricerche delle università. Nel 2018 non abbiamo avuto una site-visit del nostro Advisory Board, evento che ha luogo ogni due anni e che quindi sarà 3
programmata per il novembre 2019. Il Presidente del nostro Advisory Board, il Prof. Riccardo Dalla Favera della Columbia University di New York ha però continuato a renderci visita semestralmente. Oltre a darci importanti consigli per quanto riguarda le ricerche nel settore dei linfomi, egli ha potuto in entrambe le occasioni constatare e certificare un ulteriore miglioramento quantitativo e soprattutto qualitativo dei nostri lavori di ricerca. Sottolineo anche che sia da parte del gruppo del Prof. Andrea Alimonti che quello del Dr. Francesco Bertoni, in particolare con il suo collaboratore Dr. Gaudio, sono in corso delle registrazioni di brevetti per delle scoperte da loro fatte, ciò che potrebbe in futuro rappresentare una buona fonte di finanziamenti per le nostre ricerche. A questo punto vorrei ringraziare il Dr. Carlo Catapano per il lavoro come Direttore dello IOR e tutti i membri del Consiglio di Fondazione per il loro costante sostegno. Anche a nome loro e di tutti i ricercatori dello IOR rinnovo la nostra gratitudine a diversi sponsors, in particolare alla Signora Flora Gruner, che al di là del suo sostegno regolare, quest’anno ci ha garantito con una generosissima donazione la copertura delle spese dell’attività del nuovo gruppo di ricerca della Dott.ssa Calcinotto per i prossimi tre anni. Ringrazio anche tutti gli altri donatori privati che permettono al nostro istituto di continuare a svolgere le sue ricerche nelle migliori condizioni, valorizzando giovani ricercatori e creando i presupposti per l’acquisizione di nuovo sapere. Un grazie particolare vada alla Fondazione IBSA, alla sua coordinatrice Dott.ssa Silvia Misiti e all’Ingegnere Licenziati, CEO di IBSA, per il finanziamento concessoci a favore dell’International PhD program in Cancer Biology and Oncology. Prof. Franco Cavalli Presidente Fondazione IOR Bellinzona, maggio 2019 4
For the Institute of Oncology Research (IOR) 2018 was a year of further development and new successes, even in the absence of somewhat extraordinary facts, such as those that had marked previous years. From a certain point of view, we can therefore say that we are beginning to develop at a cruising pace, and no longer with jolts, which are not always easily digestible. Of course, we are all waiting for the next step, which will be represented by the new research building IRB-IOR- EOC, which should be ready no later than early 2021. In this sense, we are already planning in detail the occupation of the new spaces, but also a strengthening of the research technologies at our disposal. Compared to the five research groups in 2018, the Foundation’s intention is to reach eight groups by 2023. At the end of last year, we chose Dr. Arianna Calcinotto, PhD, from among more than 65 candidates from all over the world, as our new Group Leader, who from 1 July 2019 will begin to develop her own research team in the field of tumor immunology, particularly in relation to breast cancer. Throughout the year we have had, after the inauguration that took place in December 2017, a monthly conference organized as part of our PhD program in Cancer Biology and Oncology, which is having great success. For this reason, I would particularly like to thank the two inspirers, Prof. A. Alimonti and Dr. JP Theurillat, who during 2018 was appointed by the Faculty of Biomedical Sciences of USI as Associate Professor, even if for internal reasons this appointment was effective only on 1.1.2019. As can be seen from the reports of the individual research groups, also this year our researchers have managed to produce important publications in several newspapers with high impact factor. They have also acquired important competitive grants at national level (National Research Fund, Oncosuisse, etc.) and international level (European Union in particular). I would also like to underline that for the second consecutive year the coveted Pfizer was awarded to a IOR researcher, this time to Dr. Davide Rossi. In the meantime, the important and high quality development of our research has convinced the State Secretariat for Education, Research and Innovation (SERI) to grant us, contrary to an initial decision in 2017, also for the period 2021-2024 a funding on the basis of Article 15 of the Federal Law on Research, which will complement what we already receive under the federal law supporting university research. In 2018, a visit from our Advisory Board, which occurs every two years, did not take place: the next site-visit is scheduled for 5
November 2019. However, the Chairman of our Advisory Board, Prof. Riccardo Dalla Favera of the Columbia University in New York, has continued to visit us every six months. In addition to giving us important advice regarding research in the field of lymphomas, on both occasions he was able to ascertain and certify a further quantitative and, above all, qualitative improvement in our research work. I would also like to underline that both Prof. Andrea Alimonti’s group and Dr. Francesco Bertoni’s group, in particular with his collaborator Dr. Gaudio, are registering patents for their discoveries, which could represent a good source of funding for our research in the future. At this point, I would like to thank Dr. Carlo Catapano for his work as Director of the IOR and all the members of the Foundation Board for their constant support. Also on their behalf and on behalf of all the researchers of the IOR, I renew our gratitude to several sponsors, in particular to Mrs. Flora Gruner, who beyond her regular support, has guaranteed us with a very generous donation to cover the costs of the activity of the new research group of Dr. Calcinotto for the next three years. I also thank all the other private donors who allow our institute to continue to carry out its research in the best conditions, enhancing young researchers and creating the conditions for the acquisition of new knowledge. Special thanks goes to the IBSA Foundation for Scientific Research, its coordinator Dr. Silvia Misiti and the Eng. Licenziati, CEO of IBSA, for the funding granted to us in favour of the International PhD program in Cancer Biology and Oncology. Prof. Franco Cavalli President Foundation IOR Bellinzona, May 2019 6
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Prefazione Foreword Carlo Catapano 8
L’Istituto oncologico di ricerca (IOR) ha continuato nel suo percorso di crescita costante, espandendo e rafforzando le sue attività programmatiche nella ricerca, istruzione e formazione. Oggi l’Istituto ospita circa 70 ricercatori, post- dottorandi e studenti che lavorano su diversi argomenti, dalla biologia del cancro alla genomica funzionale, genetica, oncologia molecolare, farmacologia e terapie sperimentali. I ricercatori dell’Istituto possono contare su attrezzature all’avanguardia e una serie di servizi, tra cui quelli per la genomica, la bioinformatica, sperimentazione su modelli murini, l’istopatologia, e l’imaging cellulare e in vivo. Dal 2017, lo IOR è gestito amministrativamente dalla Fondazione IOR ed è affiliato come istituto accademico all’Università della Svizzera italiana (USI) e parte della Facoltà di scienze biomediche. Nel 2018, circa il 50% del budget dell’Istituto proveniva da finanziamenti dal Fondo Nazionale Svizzero per la Ricerca Scientifica (SNSF), dal Consiglio Europeo della Ricerca (ERC), dalla Lega Svizzera per la Ricerca sul Cancro (KLS) e da progetti di ricerca sponsorizzati. Fondazioni, come la Fondazione Ticinese per la Ricerca sul Cancro e la Fondazione IBSA, insieme a sponsor privati, sono state essenziali per i programmi di ricerca e di formazione dell’Istituto. Il programma internazionale di dottorato in Biologia del cancro, avviato nel 2017 con l’USI grazie anche a una sovvenzione della Fondazione IBSA, completa l’offerta dell’Istituto per la formazione di alto livello in ricerca biomedica e oncologia in Ticino. La ricerca allo IOR comprende due aree principali. La prima area programmatica riguarda i linfomi e le neoplasie ematologiche. Il secondo programma riunisce gruppi di ricerca che lavorano su tumori solidi e terapie sperimentali. Entrambi i programmi intendono integrare la ricerca di base con studi preclinici e traslazionali per migliorare la diagnosi e il monitoraggio della malattia e identificare nuovi approcci terapeutici. Carlo Catapano Direttore IOR Bellinzona, maggio 2019 9
The Institute of Oncology Research (IOR) has progressed along its course of steadily growth, expanding and strengthening its programmatic activities in research, education and training. Today, the Institute hosts about 70 researchers, postdoctoral fellows and students working on different rsearch topics, from cancer biology to functional genomics, genetics, molecular oncology, pharmacology and experimental therapy. The Institute’s researchers can rely on state-of-the-art equipment and a number of facilities, including those for genomics, bioinformatics, mouse modeling, histopathology, cellular and in vivo imaging. From 2017, the IOR is managed administratively by the IOR Foundation and is affiliated as academic institute to the Università della Svizzera italiana (USI) as part of the Faculty of Biomedical Sciences. In 2018, about 50% of the Institute budget came from competitive grants from the Swiss National Science Foundation (SNSF), European Research Council (ERC), Swiss Cancer League (KLS) and sponsored research projects. Foundations, such as the Fondazione Ticinese per la Ricerca sul Cancro and the IBSA Foundation, along with private sponsors, have been essential for the Institute research and training programs. The International PhD Program in Cancer Biology and Oncology, which started in 2017 with the USI thanks in part to a grant from the IBSA Foundation, completes the educational offer of the Institute for high-level training in biomedical research and oncology in Ticino. Research at the IOR encompasses two major areas. The first programmatic area deals with lymphomas and hematological malignancies. The second program unites research teams working on solid tumors and experimental therapies. Both programs intend to integrate basic research to preclinical and translational studies to improve diagnosis and monitoring of the disease and identify novel treatment approaches. Carlo Catapano Director IOR Bellinzona, May 2019 10
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Gruppi di ricerca Research Groups 12
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Gruppi di ricerca Prof. Andrea Alimonti Il Prof. Andrea Alimonti, direttore del laboratorio di Oncologia molecolare, è uno
Research Groups MD scienziato attivo nel campo della ricerca di base e clinica. Il Prof. Alimonti ha conseguito
la laurea in Medicina e Chirurgia all’Università di Roma “La Sapienza” e la Specializzazio-
Oncologia molecolare ne in Oncologia all’Istituto Nazionale Tumori di Roma. Ha completato il suo post doc in
Molecular Oncology biologia, prima al Memorial Sloan Kettering Cancer Center (New York) e poi presso
l’Harvard Medical School (Boston). Nel 2011 è diventato direttore del laboratorio di
Oncologia molecolare a IOR. Nello stesso anno ha vinto due prestigiosi riconoscimenti:
Lo Swiss Bridge Award e l’ERC starting grant. Autore di molte pubblicazioni nell’ambito
della ricerca di base e clinica nelle maggiori riviste scientifiche internazionali (Nature,
Cell, NatureGenetics), il suo maggiore contributo scientifico è stata l’identificazione del
ruolo della senescenza cellulare nel cancro e la scoperta di un approccio terapeutico
basato sull’induzione della senescenza cellulare e della risposta immunitaria contro il
tumore. Recentemente ha identificato un tipo di cellula immunitaria, le cellule mieloidi
soppressorie, in grado di promuovere la progressione del tumore prostatico e la
resistenza alle terapie standard. Nel 2015 il Prof. Alimonti ha ricevuto il J. Steiner
Cancer Research Award e conseguito un secondo ERC grant (ERCcog). Nel 2018 ha
vinto il Pfizer Award in Oncology. Dal 2017 è Professore ordinario di Oncologia presso
l’USI e Professore ordinario di Farmacologia presso l’Università di Padova.
Prof. Andrea Alimonti, Group Leader of Molecular Oncology at IOR, is an awarded
clinical and research scientist. Prof. Alimonti received his MD degree from the University
of Rome “La Sapienza” and his medical and surgical training in Oncology from the
National Cancer Institute of Rome. He completed a postdoctoral fellowship in cancer
biology in the laboratory of Prof. Pier Paolo Pandolfi, first at Memorial Sloan Kettering
Cancer Center (New York) and then at the Harvard Medical School (Boston). In 2011 he
joined IOR as head of the Molecular Oncology group. In the same year, he was awarded
with two prestigious awards: Swiss Bridge Award and ERC starting grant. Author of
several clinical and basic research publications in major scientific journals (e.g. Nature,
Cell, Nature Genetics etc), his major scientific contribution has been the identification of
the role played by cellular senescence in cancer and the discovery of a therapeutic
approach based on the enhancement of cellular senescence and tumour immune
response. Recently he has also identified a type of immune cell, named myeloid-derived
suppressor cells, as cause of tumour progression and treatment resistance. In 2015
Prof. Alimonti received the J. Steiner Cancer Research Award, one of the most signifi-
cant awards in the world for cancer research. In 2015 he also won a second ERC grant
(ERCcog). In 2018 he was awarded with the Pfizer Award in Oncology. From 2017, he is
Full Professor of Oncology at USI and Full Professor of Pharmacology at the University
of Padova.
Gruppo di ricerca Direttore di laboratorio Membri del laboratorio
Team Group Leader: Members
Prof. Andrea Alimonti Monica Montopoli, Visiting Professor – Abdullah Alajati, PhD – Daniela Brina, PhD –
MD Arianna Calcinotto, PhD – Michela Mirenda, PhD – Laura Pellegrini, PhD – Elena
Zagato, PhD – Jingjing Chen, PhD – Ajinkya Revandkar, PhD – Emiliano Pasquini,
technician – Miriam Saponaro, technician – Nicolas Delaleu, Bioinformatician – Nicolò
Bancaro, PhD student – Maria Antonietta D’Ambrosio PhD student, Manuel Colucci,
PhD student – Nicolo’ Pernigoni, PhD student – Lai Ping, PhD student – Najmeh
Parhizgari, Visiting PhD student – Carmen Daniela Saccà, Visiting PhD student – Elena
Canato, MS student – Lorenzo Tomasini, MS student – Giuseppe Attanasio, stage.
14Tema della ricerca Research Focus Il laboratorio è impegnato nell’identificazione di nuove The research group focuses on the identification of novel terapie sperimentali, in particolare contro il cancro alla experimental therapies based on senescence enhance- prostata, basate sull’attivazione della senescenza nelle ment and a novel type of immunotherapy that target cellule tumorali e su nuove immunoterapie mirate contro tumour infiltrating myeloid cells. In a recent study le cellule mieloidi infiltranti i tumori della prostata. In uno published in Nature, the research team found that studio pubblicato su Nature, il team ha trovato che le granulocytic MDSCs, a subtype of Gr1+ myeloid cells, cellule MDSCs granulocitiche, un sottotipo di cellule can promote castration-resistance in different mouse mieloidi Gr1+, possono promuovere la resistenza alla models of prostate cancer by secreting in the tumour castrazione in diversi modelli murini e su linee cellulari microenvironment IL23 a regulator of the androgen umane. Le ricerche hanno evidenziato che le cellule receptor pathway. Importantly we found that IL23 is the MDSCs producono nel microambiente tumorale IL23, most abundant interleukins in the blood of patients che funziona come un regolatore del pathway androgeni- affected by castration-resistant prostate cancer and that co. Il team di ricerca ha trovato che IL23 è l’interleuchina MDSCs accumulate in the metastasis of CRPC patients. più abbondante nel sangue dei pazienti affetti da Treatment with compounds that block the recruitment of carcinoma prostatico resistente alla castrazione (CRPC) MDSCs or antagonise IL23 was associated to a strong e che le cellule MDSCs si accumulano nelle metastasi di anti-tumour response and enhanced the efficacy of pazienti affetti da CRPC. I nostri dati dimostrano che enzalutamide a standard of therapy for CRPC patients. trattamenti con composti che bloccano il reclutamento di Since antibodies that block IL23 are approved for clinical MDSCs o antagonizzano IL23 promuovono una forte use to treat autoimmune conditions, our finding opens inibizione della crescita tumorale, specialmente quando the possibility to treat castration-resistant prostate combinati con enzalutamide, uno dei farmaci più cancer patients with these antibodies. This new research, comunemente usato dai pazienti affetti da CRPC. Dal together with our previous finding that MDSCs can momento che anticorpi che bloccano IL23 sono già antagonise senescence in tumours treated with presenti in clinica per il trattamento di alcune malattie chemotherapy, has led to the establishment of a autoimmune, i nostri dati aprono alla possibilità di usare long-lasting collaboration with the team of Prof. J. De questi composti per il trattamento dei pazienti resistenti Bono at ICR and to the beginning of three clinical studies alle terapie ormonali convenzionali. Questa nuova assessing the tolerability, efficacy of compounds that scoperta ci ha permesso di implementare la nostra block MDSCs (CCR4500 and IOSI-IOR-001). collaborazione con il team del Prof. J. De Bono a (ICR) e Finally, the team has set up and approved a clinical iniziare due studi clinici che valutano la tollerabilità e protocol to prospectively assess whether MDSCs efficacia di composti che bloccano le MDSCs in pazienti determination in patients’ blood and tumours can be used affetti da carcinoma della prostata (CCR4500 e as a biomarker to predict the clinical outcome of prostate IOSI-IOR-001). Questi studi sono stati finanziati da cancer patients (IOSI-IOR-002). The team has also diversi grants nazionali e internazionali. Infine abbiamo recently completed the immunophenotype of prostate iniziato uno studio prospettico per valutare se le MDSCs tumours of different genetic backgrounds, in parallel to circolanti possono essere usate come biomarcatori per the polysome profile analysis of these tumours in order to predire la sopravvivenza e la risposta alle terapie di identify novel secreted factors, receptors and check- pazienti affetti da CRPC (IOSI-IOR-002). points that can modulate the tumour immune response. Il gruppo ha inoltre completato gli screenings per The objective is to identify factors that contribute to the l’identificazione di composti pro-senescenti e senolitici e intra-tumour recruitment and function of myeloid cells. la Core Facility per le fasi precliniche di studio di modelli The genetically modified models generated so far murini transgenici di tumore alla prostata. Grazie a questi include different prostate conditional and prostate modelli è stato completato l’immunofenotipo dei tumori specific transgenic models including: Ptenpc-/-, ERG+, prostatici in diversi background genetici, in parallelo alle Trp53pc-/-, NOTCH-1-/-, TIMP-1-/-, CXCR2ko, TN- analisi dei profili polisomali per l’identificazione di fattori FaR-/-, PDH1-/-, DUSP16, CDCP1+, P16-luc and LMNA secreti, recettori e checkpoints in grado di promuovere il and their respective crosses with the Ptenpc-/-. The reclutamento nei tumori delle MDSCs o attivarne la advantage of using these models is to study the genes funzione. I modelli murini geneticamente modificati finora involved in the metabolism of prostate tumour, the generati includono sia modelli transgenici specifici sia process of metastatization (TIMP-1, CDCP1) and the condizionali per la prostata, fra cui: Ptenpc-/-, Trp53pc-/-, contribution of the tumour immune response to prostate ERG+, NOTCH-1-/-, TIMP-1-/-, CXCR2ko, TNFaR-/-, cancer development and therapy. PDH1-/-, DUSP16, CDCP1+, P16-luc, LMNA e i loro rispettivi incroci con Ptenpc-/-. Il vantaggio di usare questi modelli scaturisce dalla possibilità di studiare i geni coinvolti nel metabolismo dei tumori alla prostata, nel processo di metastatizzazione (TIMP-1, CDCP1) e il contributo della risposta immunitaria tumorale nello sviluppo e nella terapia del cancro della prostata. 15
Gruppi di ricerca Francesco Bertoni Il Dr. Francesco Bertoni è Group Leader del laboratorio di Genomica dei linfomi presso
Research Groups MD l’Istituto di ricerca oncologica (IOR) e Vice-direttore dell’Istituto.
Il Dr. Bertoni si è formato presso l’Università degli Studi di Milano dove ha ottenuto la
Genomica dei linfomi laurea in Medicina nel 1994 e la specializzazione in Oncologia Medica nel 1998.
Lymphoma Genomics Durante la sua formazione e carriera ha lavorato a Milano (Ospedale Maggiore
Policlinico e Istituto di Ricerche Farmacologiche Mario Negri), Londra (Institute of Child
Health e The Barts and The London) e Ticino (Servizio Oncologico Cantonale). Dal
2003 il Dr.Bertoni è il responsabile del gruppo Genomica dei linfomi allo IOR (Laborato-
rio di oncologia sperimentale dello IOSI fino al 2011). Dal 2007, il Dr. Bertoni è il
vice-direttore dell’Istituto del quale è stato anche responsabile della Unità di genomica
fino al giugno 2017.
Il Dr. Bertoni partecipa attivamente al Gruppo Svizzero di Ricerca Clinica sul Cancro
(SAKK), nel quale è Vice-presidente del Gruppo Linfomi e membro del gruppo Nuovi
Farmaci Anti-Cancro.
Il Dr. Bertoni è autore o co-autore di oltre 190 articoli originali, oltre 50 editoriali o
reviews, 20 capitoli di libri, e numerosi abstracts a conferenze nazionali o internazionali.
Inoltre, è editore di Hematological Oncology.
Dr. Francesco Bertoni is Group Leader of Lymphoma Genomics at the Institute of
Oncology Research (IOR), where he is also Deputy director.
Dr. Bertoni obtained a Medical Degree magna cum laude (1994) and the Medical
Oncology Specialty (1998) from the State University of Milan. During his career he has
worked in Milan (Ospedale Maggiore Policlinico and “Mario Negri” Institute of Pharma-
cological Research), London (Institute of Child Health and The Barts and The London)
and in Ticino (Servizio Oncologico Cantonale). Since April 2003 Dr. Bertoni is the head
of the Lymphoma Genomics group at IOR (IOSI Laboratory of Experimental Oncology
until 2011). Since 2007, he is the Deputy director of the Institute of which he was also
responsible for the Genomics Unit until June 2017.
Dr. Bertoni actively participates to Swiss Cancer Research Group (SAKK), in which he is
Vice-president of the Project Group Lymphoma and member of the Project Group New
Anticancer Treatment.
Dr. Bertoni is the author or co-author of over 190 original papers, over 50 editorials or
invited reviews, 20 book sections, one edited book and several abstracts at national and
international meetings. Since January 2009 he is also the Editor-in-Chief of Hemato-
logical Oncology.
Gruppo di ricerca Direttore di laboratorio Membri del laboratorio
Team Group Leader: Members
Francesco Bertoni Alberto Arribas Carmena, PhD – Luciano Cascione, PhD – Eugenio Gaudio, PhD –
MD Afua Mensah, PhD – Sara Napoli, PhD – Giulio Sartori, Visiting research fellow – Chiara
Tarantelli, PhD – Gaetana Golino, Visiting PhD student – Antonio Lupia, Visiting PhD
student – Filippo Spriano, PhD Student – Valdemar Priebe, PhD student – Anna
Simonelli, MS student – Caesare Rech, MS Student, Francesco Margheriti, MS student
– Giulia Pontali, MS student – Hillarie Ekeh, MS student – Lorenzo Scalise, MS student.
16Tema della ricerca Research Focus Il report dell’anno scorso presentava due lavori pubblicati Last year’s report presented two manuscripts published ad inizio 2018. Tarantelli, Gaudio et al (Clinical Cancer in January 2018. In one, Tarantelli, Gaudio et al (Clinical Research) hanno caratterizzato l’attività ed il meccani- Cancer Research) characterized the anti-tumour activity smo d’azione del nuovo doppio inibitore PI3K / mTOR and the mechanism of action of bimiralisib (PQR309), a bimiralisib (PQR309) in modelli di linfomi. Bertoni, novel dual PI3K/mTOR inhibitor. In the second one, assieme al collega dello IOSI Dr. Stathis, ha rivisto tutta la Bertoni together with his IOSI colleague Dr. Stathis letteratura sugli inibitori delle proteine BET (Cancer reviewed all the literature on BET Bromodomain Discovery), un argomento caro ad entrambi. Sempre inhibitors (Cancer Discovery), one of their main research sull’argomento degli inibitori di BET, Mensah, Cascione et topics of the last years. Following this topic, Mensah, al (Haematologica) hanno dimostrato come l’effetto Cascione et al (Haematologica) provided the first antitumorale di queste molecole in linfoma diffuso a evidence that the anti-tumour activity of BET inhibitors in grandi cellule B (DLBCL) avviene anche mediante la diffuse large B cell lymphoma (DLBCL) occurs also regu- regolazione di piccoli RNA, i microRNA, e non solo lating small RNA, the miRNAs, and not only protein direttamente su geni che codificano per proteine. Tra i coding genes. Among the miRNAs affected by BET microRNA regolati ne compaiono diversi ben noti per la inhibitors there are important oncomirs such as miR-92a- loro attività oncogenica, quali il miR-92a-1-5p, miR-21- 1-5p, miR-21-3p, miR-155-5p, but also miR-96-5p, which 3p, miR-155-5p, ma anche uno, il miR-96-5p, con attività has tumour suppressive activity. BET inhibitors lead to soppressiva. Gli inibitori di BET permettono la riespres- the re-expression of miR-96-5p, inhibiting the expression sione di questo RNA sopprimendo l’espressione di of PRMT5, a protein that otherwise would silence the PRMT5, una proteina altrimenti in grado di silenziare il miRNA. Tarantelli et al (ESMO Open) continued our work miR-96-5p. Tarantelli et al (ESMO Open) hanno invece with the BET inhibitor birabresib (OTX015), studying its proseguito il lavoro sull’inibitore di BET birabresib mechanism of action in mantle cell lymphoma and, (OTX015), studiandolo nei linfomi mantellari per il suo especially, identifying novel active combinations with meccanismo d’azione e soprattutto identificando una BTK or ATR inhibitors and with pomalidomide. serie di combinazioni attive con altri farmaci, quali inibitori Unfortunately, and this is the case especially for di BTK o ATR e la pomalidomide. aggressive lymphomas, targeted agents are not enough Purtroppo, soprattutto nel caso di linfomi aggressivi, le to cure patients with lymphomas, and some chemother- terapie mirate non sono sempre sufficienti e la chemiote- apy is still necessary. rapia è ancora spesso necessaria. Spriano, Chung et al Spriano, Chung et al (British Journal of Haematology) (British Journal of Haematology) hanno studiato il studied the mechanism of action of trabectedine while meccanismo d’azione della trabectedina, mentre Tarantelli et al (British Journal of Haematology) focused Tarantelli et al (British Journal of Haematology) hanno on the identification of subtypes of lymphoma, which soprattutto guardato quali tipi di linfomi potrebbero might more benefit from pixantrone and identified a beneficiare dal pixantrone, identificando una serie di series of active combinations with targeted agents. combinazioni attive con terapie mirate. Besides these published papers, the team has been Il team ha anche continuato a lavorare su altre molecole, working on other compounds, including some first-in- comprese alcuni first-in-class compounds (p.e., un class molecules (such as a Notch inhibitor, an an- inibitore di Notch, un anti-CD205 antibody drug ti-CD205 antibody drug conjugate, a ETS transcription conjugate, un inibitore di fattori trascrizionali ETS), e factors inhibitor), and novel combinations (for example, nuove combinazioni (p.e., copanlisib/venetoclax). Studi di copanlisib/venetoclax). Phase I studies, based on our fase I, basati sui dati presentati a congressi, sono già stati data presented at meetings, have already been opened, aperti anche allo IOSI, o sono in preparazione. also at IOSI, or others will be activated soon. Aresu, un collega veterinario da noi per un anno, e Aresu, a veterinarian working with us for a year, and collaboratori (Haematologica) hanno prodotto una serie collaborators (Haematological) have produced a set of di dati genomici per capire meglio il DLBCL che insorge genomic data to better understand the DLBCL that spontaneo nei cani, un argomento importante essendo arises spontaneously in dogs, an important topic being questo animale uno dei modelli comparativi migliori per this animal one of the best comparative models to study studiare l’equivalente umano. Abbiamo dimostrato the human equivalent. We have demonstrated the l’attivazione di diversi meccanismi biologici comuni activation of different biological mechanisms common to all’uomo, mostrando l’importanza del sistema immunitario humans, showing the importance of the immune system anche nel cane, che quindi si presenta come un modello also in dogs, which therefore presents itself as a model per nuovi approcci di immunoterapia, quale terapia dei for new approaches to immunotherapy, such as therapy linfomi di cui soffrono questi animali. of lymphomas from which these animals suffer. 17
Gruppi di ricerca Carlo Catapano Il Dr. Catapano, MD PhD, è Direttore dell’Istituto oncologico di ricerca e responsabile del
Research Groups MD, PhD Gruppo di Terapie sperimentali e biologia del cancro e del Programma di biologia dei
tumori e terapie sperimentali. Il Dr. Catapano ha conseguito la laurea in Medicina e
Terapie sperimentali e Chirurgia nel 1983 e la specializzazione in Oncologia medica nel 1986 presso l’Univer-
Biologia del cancro sità di Napoli (Napoli, IT). Dal 1985 al 1988 ha proseguito la sua formazione post-laurea
Experimental in Farmacologia presso l’Istituto per la Ricerca Farmacologica Mario Negri (Milano). Nel
Therapeutics and 1988 si è trasferito presso la Wake Forest University (WFU) a Winston-Salem NC
Cancer Biology (USA), dove ha lavorato come ricercatore presso il Dipartimento di Biochimica e il
Comprehensive Cancer Center della WFU Medical School. Nel 1993 ha conseguito il
dottorato (PhD) in Biochimica presso la WFU. Dal 1993 ha lavorato come Professore
nei Dipartimenti di oncologia sperimentale, biochimica e biologia molecolare, e
Medicina (Divisione di oncologia e ematologia) presso la Medical University of South
Carolina (MUSC) in Charleston SC (US, occupandosi di ricerca di base e traslazionale in
oncologia con particolare interesse a sviluppo di nuove strategie terapeutiche. Presso la
MUSC è stato anche membro dell’Hollings Cancer Center, del Center for Molecular and
Structural Biology, e del Cancer Genomics Laboratory. Il Dr. Catapano si è trasferito
all’Istituto oncologico della Svizzera italiana (IOSI) nel 2003 come Direttore del
Laboratorio di oncologia sperimentale, che è divenuto sotto la sua direzione l’Istituto
oncologico di ricerca nel 2011.
Dr. Catapano, MD PhD, is the Director of the Institute of Oncology Research and Head
of the Experimental Therapeutics and Cancer Biology group and of the Tumour Biology
and Experimental Therapeutics Program. He received the degree in Medicine in 1983
and completed the residency in Oncology in 1986 in the Division of Medical Oncology
at the University of Naples. From 1985 to 1988, he trained in Pharmacology at the
Mario Negri Institute for Pharmacological Research in Milan, working on molecular
pharmacology of anticancer drugs. In 1988, he moved to the Wake Forest University
(USA), where he worked as research fellow in the WFU Comprehensive Cancer Center
and in the Department of Biochemistry focusing on DNA replication, RNA transcription
and molecular and biochemical mechanisms of action of novel anticancer drugs. He
obtained the PhD in Biochemistry from WFU in 1993. He then worked as Professor in
the Department of Experimental Oncology, Biochemistry and Molecular Biology, and
Medicine at the Medical University of South Carolina (MUSC) in Charleston (USA). His
research team focused on basic and translational research in oncology with specific
interest on new therapeutic strategies. During these years, he held faculty appoint-
ments in the MUSC Hollings Cancer Center, the Center for Molecular and Structural
Biology, and the Cancer Genomics Laboratory. Dr. Catapano joined the Oncology
Institute of Southern Switzerland (IOSI) in 2003 as Director of the Laboratory of
Experimental Oncology, which in 2011 become the Institute of Oncology Research.
Gruppo di ricerca Direttore di laboratorio Membri del laboratorio
Team Group Leader: Members
Carlo Catapano Gianluca Civenni, PhD – Jessica Merulla, PhD – Ramiro Vazquez, PhD – Enrica Mira
MD, PhD Catò, Technician – Sarah Mapelli, PhD student – Andrea Timpanaro, PhD student –
Alessandra Stüerchler, Visiting PhD student – Jasmine Cantergiani, MS student –
Illhame Ennaour, MS student – Aleksandra Kokanovic, MS student – Martina Marchetti,
MS student – Martina Giurdanella, MS student – Alyssa Paganoni, MS student –
Demetra Vanni, MS student – Luca Vierling, MS student – Giada Zoppi, MS student –
Artemis Zoma, stage.
Giuseppina Carbone, MD, Senior Investigator and Head of Prostate Cancer Biology –
Domenico Albino, PhD – Dheeraj Shinde, PhD – Marita Zoma, PhD student – Martina
Falcione, MS.
18Tema della ricerca Research Focus
Terapie sperimentali e biologia del cancro Experimental Therapeutics and Cancer Biology
(Responsabile: Carlo Catapano, MD, PhD) (Head: Carlo Catapano, MD, PhD)
Gli obiettivi principali delle attività di ricerca del gruppo di The overall objectives of the team are to characterize the
Terapie sperimentali includono la caratterizzazione dei molecular mechanisms underlying the phenotypic
meccanismi molecolari alla base della riprogrammazione reprogramming occurring during tumour progression and
fenotipica in atto durante la progressione tumorale e development of treatment resistance and to identify
l’identificazione di nuovi target terapeutici. Processi novel therapeutic targets. Transcriptional, epigenetic and
trascrizionali, epigenetici e metabolici sono fondamentali metabolic processes are instrumental for the acquisition
per l’acquisizione di proprietà metastatiche, staminali e di of metastatic, stem-like and drug-resistant phenotypes.
farmaco-resistenza. In questo anno il gruppo ha fatto This year the group has made considerable progress in
progressi notevoli nel definire i processi metabolici defining key metabolic processes involved in the
essenziali per lo sviluppo e il mantenimento di cellule maintenance of tumour-initiating and self-renewal
staminali tumorali e nel validare in modelli preclinici nuovi potential of cancer stem cells (CSC). These studies have
approcci terapeutici. Il riconoscimento di vari fattori led to the preclinical validation of novel CSC-directed
epigenetici e trascrizionali con un ruolo chiave nelle therapeutic approaches. The recognition of the epige-
cellule staminali tumorali ha permesso di valutare in netic and transcriptional regulators of CSC reprogram-
modelli preclinici l’efficacia di combinazioni di farmaci ming has led to preclinical studies of highly effective drug
che potranno essere testate in seguito in studi clinici. Il combinations for treatment of advanced prostate cancer
gruppo ha anche completato un importante studio su una to be tested in future clinical trials. The team has also
nuova classe di effettori epigenetici, RNA noncodificanti completed an important study on a novel class of
o promoter-proximal noncoding RNA. Analisi integrate epigenetic effectors, noncoding promoter-proximal
del trascrittoma, fattori trascrizionali e epigenetici, stati di transcripts, which might have relevant implications in
attivazione e organizzazione della cromatina hanno tumour initiation and progression. Integrated bioinformat-
generato il primo catalogo esteso di questi trascritti nel ics analyses of the human transcriptome, transcription
genoma umano e fornito importanti informazioni sulle factor binding, chromatin states and genomic architec-
loro funzioni e sul potenziale coinvolgimento in alcuni tipi ture have provided the first comprehensive catalogue
di tumori. and novel insights in the wide-ranging regulatory
functions of these noncoding RNAs.
Biologia del cancro prostatico
(Responsabile: Giuseppina Carbone, MD) Biology of prostate cancer
Il gruppo di biologia del cancro prostatico studia il ruolo di (Head: Giuseppina Carbone, MD)
fattori di trascrizione nella differenziazione cellulare e The prostate cancer biology group studies the role of
nello sviluppo del tumore prostatico. Proteine della transcription factors in epithelial cell differentiation and
famiglia ETS, quali ERG e ESE3/EHF, sono tra i fattori prostate cancer progression. ETS family transcription
trascrizionali più frequentemente alterati in tumori della factors, such as ERG and ESE3/EHF, are among the
prostata. Il gruppo ha scoperto una nuova modifica most frequently deregulated transcriptional regulators in
post-traslazionale della proteina ERG che è determinata human prostate cancers. The group has uncovered a
dall’enzima EZH2 ed è associata a resistenza al novel post-translational modification of ERG catalyzed by
trattamento e progressione metastatica in pazienti con the protein methyltransferase EZH2, which is associated
tumori prostatici ERG-positivi. Questi studi hanno fornito with disease progression and treatment resistance in
nuove informazioni sulla struttura della proteina ERG e ERG positive tumours. These findings have provided new
avviato la ricerca di nuovi farmaci che ne possano insights for developing molecular-targeted therapeutics
antagonizzare l’attività. Nuovi modelli sperimentali sono to antagonize ERG oncogenic activity. New experimental
stati messi a punto per studiare in dettaglio il ruolo e il models have been developed to study the role and
potenziale terapeutico dei fattori ERG e ESE3/EHF. therapeutic potential of ERG and ESE3/EHF in prostate
Sulla base di questi modelli, il gruppo sta studiando la cancer. Using these models, the group has been
produzione e la secrezione di esosomi in modelli murini e investigating the production and secretion of circulating
pazienti con cancro prostatico e il loro impatto sul exosomes in murine models and patient samples and the
microambiente tumorale e capacità metastatica. Questi impact of their RNA and protein cargos on tumour
studi hanno implicazioni importanti anche in termini di microenvironment. These studies have important implica-
applicazioni cliniche per migliorare diagnosi, predizione di tions in terms of translation into clinical applications for
prognosi e trattamento di pazienti con cancro prostatico. diagnosis, prognosis and patient management.
19Gruppi di ricerca Davide Rossi Il Dr. Davide Rossi ha conseguito la specializzazione in Medicina Interna e il Dottorato in
Research Groups MD, PhD Medicina clinica e sperimentale presso l’Università del Piemonte Orientale, dove è stato
professore di Ematologia fino al 2015. Nel 2015, si è trasferito in Svizzera, dove
Ematologia è Viceprimario della Divisione di ematologia presso l’Istituto di oncologia della Svizzera
sperimentale italiana (IOSI), è responsabile del programma di ricerca di Ematologia sperimentale
Experimental presso lo IOR, e co-responsabile del Programma di ricerca clinica sui tumori linfoidi dello
Hematology IOSI.
La ricerca del Dr. Rossi si concentra sui linfomi e sulla leucemia linfatica cronica e ha
prodotto più di 250 pubblicazioni su riviste internazionali. Il Dr. Rossi è il coordinatore
di studi clinici nazionali e internazionali nel campo della leucemia linfatica cronica.
Il Dr. Rossi ha contribuito allo sviluppo delle linee guida per leucemia linfatica cronica
ed è stato coautore della Classificazione WHO 2016 delle neoplasie ematologiche.
Il Dr. Rossi è editore associato di Haematologica (la rivista ufficiale della European
Hematology Association), è membro del comitato editoriale di Blood (la rivista ufficiale
della American Society of Hematology), è membro del comitato del programma
scientifico del Congresso della European Hematology Association, fa parte del
comitato organizzatore della Conferenza Internazionale sui Linfomi Maligni (ICML).
La ricerca del Dr. Rossi è finanziata dal Consiglio Europeo delle Ricerche, dal Fondo
nazionale svizzero e da Oncosuisse.
Dr. Davide Rossi obtained the specialization in Internal Medicine and the PhD in Clinical
and Experimental Medicine at the University of Eastern Piedmont, where he served as
Professor of Hematology until 2015. In 2015, Dr. Rossi moved to Switzerland where he
is Deputy Head of the Division of Hematology at the Oncology Institute of Southern
Switzerland (IOSI), the head of the Experimental Hematology research program at the
IOR, and the co-chair of the Clinical Lymphoid Tumours Investigation Program of the
IOSI.
Dr. Rossi’s research focuses on lymphomas and chronic lymphocytic leukaemia and
resulted in more than 250 publications on international peer-reviewed journals (total
impact factor: 1678; sum of citations: 14571; H index: 65). He is also the principal
investigator of national and international clinical trials in the field of chronic lymphocytic
leukemia. Dr. Rossi contributed to the development of chronic lymphocytic leukemia
guidelines and co-authored the 2016 WHO Classification of Hematologic Malignan-
cies. He serves as Associate Editor of Haematologica (the official Journal of the
European Hematology Association), as Editorial Board Member of Blood (the official
Journal of the American Society of Hematology), as Member of the Scientific Program
Committee of the Congress of the European Hematology Association, and as Member
of the Organizing Committee of the International Conference on Malignant Lymphoma.
Dr. Rossi’s research is funded by competitive grants from the European Research
Council, Swiss National Fund, and Oncosuisse.
Gruppo di ricerca Direttore di laboratorio Membri del laboratorio
Team Group Leader: Members
Davide Rossi Adalgisa Condoluci, Visiting MD – Marco Frigeni, Visiting MD – Aitana Rosellò Bala-
MD, PhD guer, Visiting MD – Alessio Bruscaggin, PhD – Martin Faderl, PhD – Valeria Spina, PhD
– Gabriela Forestieri, Technician – Francesca Guidetti, Technician – Lodovico Terzi di
Bergamo, Bioinformatician – Claudia Cirillo, MS student – Wei Wu, Visiting Research
Fellow.
20Tema della ricerca Research Focus
Score Prognostico internazionale (IPS-A) per la leucemia International Prognostic Score (IPS-A) for Early Stage
linfatica cronica (LLC) in stadio iniziale Chronic Lymphocytic Leukemia (CLL)
Definire il rischio di progressione e di trattamento nei Upfront definition of the risk of treatment requirement of
pazienti affetti da leucemia linfatica cronica (LLC) stage A CLL can benefit: i) patients, who can be informed
diagnosticata in fase iniziale (stadio A) potrebbe portare about the likely course of their disease; ii) physicians, who
diversi benefici: i) i pazienti possono essere informati sul can allocate resources according to patients’ risk; and iii)
probabile decorso della loro malattia; ii) i medici possono researchers, who can design early intervention clinical
pianificare la sorveglianza attiva in base al rischio del trials. Individual patient data from 8 stage A cohorts
paziente; iii) i ricercatori possono progettare sperimenta- initially managed with watch and wait, and accounting for
zioni cliniche di intervento precoce. Sono stati analizzati i a total of 3003 patients, were analyzed to build and
dati di pazienti provenienti da 8 diverse corti di LLC in robustly validate a score for upfront time to first treatment
stadio A gestiti mediante sorveglianza attiva per un totale (TTFT) prognostication. Three covariates consistently
di 3003 pazienti. Tre caratteristiche alla diagnosi sono and independently associated with TTFT: lymphocyte
consistentemente associate al rischio di trattamento: count, palpable lymph nodes, and unmutated IGHV
conta linfocitaria, linfonodi palpabili e geni delle immuno- genes. IPS-A was the sum of the covariates, and
globuline non mutati. Lo score prognostico internaziona- separated low-risk (score 0, median TTFT not reached),
le (IPS-A) risulta dalla somma della delle tre caratteristi- intermediate-risk (score 1, median TTFT 14.6 years) and
che e separa i pazienti in 3 gruppi di rischio: i) basso high-risk patients (score 2-3, median TTFT 3.5 years).
rischio (score 0, mediana del tempo al trattamento non The IPS-A was consistently validated in 7 independent
raggiunta); ii) rischio intermedio (score 1, mediana del series, including institutional-, population based- and
tempo al trattamento di 14.6 anni): iii) alto rischio (score clinical trial-cohorts.
2-3, mediana del tempo al trattamento di 3.5 anni).
Molecular subtypes of splenic marginal zone lymphoma
Sottotipi molecolari del linfoma splenico della zona (SMZL)
marginale Little has changed in the 2016 WHO Classification of
Il linfoma splenico della zona marginale è un tumore SMZL, whose rarity has hampered the understanding of
biologicamente e clinicamente eterogeneo, la cui rarità the underlying heterogeneity. According to the WHO
ha tuttavia limitato la identificazione di sottotipi della classification, discovery of new subtypes within hetero-
malattia. Grazie a dati raccolti nello studio IELSG46 geneous tumors must be based on a multiparameter
(profilo mutazionale, aberrazioni cromosomiche e approach encompassing tumor pathologic, genetic,
caratteristiche immunogenetiche), il più grande archivio phenotypic and clinical features. IELSG46 is the largest
di dati clinici e campioni biologici di pazienti affetti da repository of clinical data and spleen samples from
linfoma splenico della zona marginale, approcci di SMZL patients, and has the statistical power to resolve
machine learning hanno portato alla scoperta di tre tumor subgroups within this lymphoma. Machine learning
sottogruppi molecolari di linfoma splenico della zona approaches applied to multiple layers of “big” data
marginale, ognuno dei quali caratterizzato da una distinta profiled in the IELSG46 study (i.e. mutational profiles,
biologia e decorso clinico. copy number aberrations, immunogenetic features) led to
the discovery of unexpected molecular subgroups in
Meccanismi di adattamento a Ibrutinib nella leucemia SMZL, each of them showing a distinct biology and
linfatica cronica ad alto rischio clinical outcome.
Ibrutinib è un inibitore della tirosina chinasi di Bruton
(BTK), molecola di segnale a valle del recettore delle Mechanisms of adaptation to Ibrutinib in high-risk chronic
cellule B (BCR). Ibrutinib, approvato per il trattamento lymphocytic leukemia
della LLC, mantiene la malattia in remissione parziale Ibrutinib, an inhibitor of the Bruton Tyrosine Kinase (BTK)
senza eradicare la malattia minima residua fino a quando downstream the B-cell receptor (BCR), is approved for
le cellule leucemiche non acquisiscono mutazioni che CLL treatment. Ibrutinib maintains CLL in partial
inducono resistenza al farmaco e progressione. Le remission without tumor eradication until genetically
cellule leucemiche della malattia minima residua sotto driven resistance and progression. Minimal residual
trattamento con ibrutinib adattano il loro fenotipo: i) disease (MRD) under ibrutinib adapts its phenotype by
aumentando l’espressione di molecole di adesione, upregulating adhesion molecules, chemokine receptors
recettori delle chemochine e molecole accessorie al and BCR molecules, and maintains competence of BCR
BCR; ii) mantenendo la competenza di segnalazione del signaling through the PI3K/AKT/ERK pathway. The
BCR attraverso la via PI3K/AKT/ERK; iii) mantenendo progressive selection of MRD cells having NF-kB in the
attiva la via non canonica di NF-kB. Nel complesso, nucleus due to the BTK independent non-canonical
questi meccanismi di adattamento spiegano la sopravvi- NF-kB pathway, explains MRD survival despite ibrutinib
venza della malattia minima residua nonostante la terapia therapy. Finally, clonal evolution is not suppressed by
con ibrutinib. L’evoluzione clonale, che non è soppressa ibrutinib, and ultimately favor the acquisition of ibrutinib
dal trattamento con ibrutinib, infine favorisce l’acquisizio- resistance mutations.
ne di mutazioni di resistenza.
21Gruppi di ricerca Jean-Philippe Theurillat Jean-Philippe Theurillat ha studiato medicina all’Università di Zurigo, dove nel 1999 ha
Research Groups MD conseguito il diploma federale in neuropatologia. Specializzatosi dapprima in Medicina
interna e in seguito in Patologia chirurgica presso Zurigo e il CHUV, ottiene poi il
Genomica funzionale certificato di specializzazione in patologia nel 2007. Dal 2008 lavora come borsista post
del cancro dottorato per il Prof. Wihlem Krek (ETH), studiando i meccanismi molecolari di un nuovo
Functional Cancer oncogene, presente nel cancro delle ovaie e del fegato, che favorisce la sopravvivenza
Genomics delle cellule cancerogene e agisce sulla resistenza contro le attuali terapie farmacologi-
che. Nel 2011 entra a far parte del team del Prof. Levi Garraway (Boston), occupandosi
di oncologia traslazionale con tecnologie genomiche d’avanguardia e lavorando sulla
caratterizzazione funzionale di oncogeni e sui soppressori tumorali del cancro alla
prostata. Nel 2014 ottiene un finanziamento come professore boursier dal Fondo
Nazionale Svizzero, ciò che gli permette di proseguire i suoi studi presso IOR, dove
continua il suo lavoro su un nuovo sottotipo geneticamente diverso di cancro alla
prostata con lo scopo di chiarire la funzione biologica di nuove mutazioni, al fine di
stabilire modalità terapeutiche innovative. Ha pubblicato contributi in molte riviste
scientifiche rinomate, tra le quali Nature Medicine, Science e Cancer Cell. Il suo lavoro è
stato riconosciuto da vari premi, compreso il Premio Pfizer per la ricerca oncologica nel
2012 e il Premio Astellas nel 2017. Sarà anche coinvolto nell’insegnamento agli studenti
presso la nuova Facoltà di scienze biomediche dell’USI.
Jean-Philippe Theurillat studies medicine at the University of Zurich, where he obtains
in 1999 his federal diploma in neuropathology. He specializes first in internal medicine
and then in surgical pathology at the University Hospital in Zurich and at the CHUV in
Lausanne followed by the board certificate in pathology in 2007. In 2008, he works as a
postdoctoral fellow in the group of Prof. Wihlem Krek at ETH: the researcher discovers
the molecular mechanisms of a novel oncogene involved in ovarian and liver cancer that
favors the survival of cancer cells and mediates resistance against current pharmaco-
logical therapies. In 2011, the researcher joins the group of Prof. Levi Garraway (Boston)
to train in next-generation DNA technologies and translational oncology. He works
most notably on the functional characterization of new identified oncogenes and tumor
suppressors in prostate cancer. In 2014 he receives a professorship grant from the
Swiss National Science Foundation, which enables him to pursue his studies at IOR,
where he continuous his work on a new genetically defined subtype of prostate cancer.
His investigations aim to elucidate the biological function of new mutations in order to
establish innovative therapeutic avenues. The researcher has published contributions in
many leading scientific journals such as Nature Medicine, Science and Cancer Cell. His
work has been recognized by various prices, including the Pfizer Research Prize in
Oncology in 2012 and the Astellas Award in 2017. He is also involved in student
teaching at the new biomedical faculty of USI.
Gruppo di ricerca Direttore di laboratorio Membri del laboratorio
Team Group Leader: Members
Jean-Philippe Theurillat Marco Bolis, PhD – Daniela Bossi, PhD – Anna Rinaldi, PhD – Tiziano Bernasocchi,
MD PhD student – Geniver El Tekle, PhD student – Azzurra Mutti, PhD student – Valentina
Ceserani, Technician – Manuela Isenschmid, Technician – Oliver Ackermann, MS
student.
22Tema della ricerca Research Focus Il cancro è provocato da alterazioni genetiche che Cancer is driven by cardinal genetic alterations that attivano o reprimono geni responsabili per lo sviluppo del activate driver genes. Driver mutations are not only processo neoplastico. Questi geni non sono solamente essential to initiate tumorigenesis, but are also required essenziali per l’inizio della tumorigenesi, ma sono anche for tumor growth and maintenance. This raises the necessari per la crescita tumorale e il mantenimento possibility to target these mutations, opening more della stessa. Questo ci dà l’opportunità di sfruttare specific, therapeutic opportunities to treat cancer queste alterazioni geniche, come target terapeutici patients. specifici, per il trattamento del cancro. The research group focuses on new drivers of prostate Il gruppo di ricerca è attivo nell’identificazione di nuovi cancer. The team aims to explore the roles of these oncogeni responsabili per lo sviluppo del carcinoma genes in tumorigenesis with the ultimate goal to develop prostatico. Cerchiamo di capire il ruolo di questi geni nella new therapeutic avenues for patients suffering from tumorigenesi, avendo come traguardo finale lo sviluppo prostate cancer. For example, we have identified with di nuove modalità terapeutiche per i pazienti che soffrono TRIM24 a new transcriptional regulators involved in di carcinoma prostatico. Per esempio, abbiamo identifi- advanced, castration-resistant disease that sustains the cato TRIM24 un nuovo regolatore della trascrizione activity of the androgen receptor – a key lineage-specific implicato nei tumori avanzati resistenti alla castrazione. oncogene in this setting. Currently, we are developing TRIM24 supporta l’attività del recettore degli androgeni and testing small molecule-based degraders of TRIM24 un oncogene specifico della prostata in questo contesto. in preclinical models of castration-resistant disease. In Attualmente, stiamo sviluppando e testando piccole addition, we are dissecting the genetic basis of the molecole che agiscono reclutando enzimi cellulari capaci vulnerability of prostate cancer cells to low and high di degradare selettivamente TRIM24, utilizzando modelli levels of androgens to improve patient treatment in the preclinici di tumori resistenti alla castrazione. Inoltre, clinic on the long term. We have recently identified that stiamo esaminando le basi genetiche che rendono le pre-existing founder mutations in SPOP and ERG cellule del cancro della prostata vulnerabile in condizioni influence the response to low and high levels of andro- di bassi o alti livelli di androgeni con lo scopo di migliorare gens because these mutations require and trigger a la cura dei pazienti nel lungo termine. Recentemente different level of androgen receptor signalling for optimal abbiamo identificato che mutazioni nei geni ERG e growth. Moreover, we were able to validate our hypothe- SPOP coinvolti nello sviluppo e mantenimento del cancro sis using published clinical und molecular expression alla prostata influenzano la risposta alle terapie basate data sets. Our promising data could help to identify sulla somministrazione di alti e bassi livelli di androgeni, in patients that could either respond preferentially to low or quanto, queste mutazioni richiedono e innescano, per high levels of androgens. una crescita tumorale ottimale, livelli diversi del recettore In addition, the group is developing new strategies to degli androgeni. Inoltre, abbiamo validato la nostra ipotesi empirically tailor cancer therapy in the clinic. Patient-de- analizzando retrospettivamente set di dati clinici e di rived tumor cells will be used to test drug responses prior espressione molecolare pubblicati. I nostri dati potrebbe- treating the patient. This approach may guide deci- ro aiutare a identificare pazienti che potrebbero sion-making in the clinic in an individualized manner. In rispondere preferenzialmente a livelli bassi o elevati di order to set up this functional framework, we are androgeni. currently taking advantage of new cell culture methods Inoltre, il gruppo di ricerca sta sviluppando nuove that enable efficient culturing of patient-derived cells in strategie per una medicina personalizzata in clinica. synthetic and tunable 3D hydrogel matrices. Verranno utilizzate delle cellule tumorali derivate dal paziente, che saranno usate per testare l’efficacia dei farmaci in vitro. Questo approccio permetterà di aumentare enormemente l’effetto terapeutico dei farmaci guidandoci in una nuova era di medicina di precisione. Al fine di sviluppare questo quadro funzionale, ci stiamo avvalendo di un nuovo metodo di coltura cellulare che permette la crescita efficiente di cellule derivate da pazienti in matrici sintetiche di idrogel la cui composizione può essere modulata e consentono la crescita tridimensionale. 23
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