I deficit di vitamina B12 di origine materna nel neonato: sfide attuali e future
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NUTRIZIONE DI BASE
A CURA DI Elvira Verduci
I deficit di vitamina B12 di origine materna
nel neonato: sfide attuali e future
Neonatal cobalamin deficiency secondary to maternal causes:
today and future challenges
Chiara Montanari1 (foto), Laura Fiori1,
Davide Tonduti2,3, Eleonora METABOLISMO DELLA VITAMINA B12
Bonaventura2, Irene Degrassi1,
Mirko Gambino1, Camilla Sertori1,5,
a vitamina B12 o cobalamina svolge il ruolo di
L
Martina Tosi1,4, Alessandra Bosetti1,
Luisella Alberti5, Simona Lucchi5, cofattore di due enzimi: la metionina sintasi e la
Cristina Cereda5, L-metilmaloniL-CoA mutasi. La B12 introdotta con
Gianvincenzo Zuccotti1,3, la dieta viene assorbita e metabolizzata attraverso
Elvira Verduci1,4
alcuni passaggi (Figura 1a). Nel circolo ematico, la
1
Dipartimento di Pediatria, Ospedale dei
cobalamina si lega a due proteine circolanti: per il
Bambini Vittore Buzzi 20% alla transcobalamina (olotranscobalamina) e per
2
UOC Neurologia pediatrica, Ospedale il restante 80% all’aptocorrina. La transcobalamina
dei Bambini Vittore Buzzi trasporta la B12 alle cellule, ove subisce
3
Dipartimento di Scienze Biomediche e
numerosi passaggi enzimatici trasformandosi in
Cliniche, Università degli Studi di Milano Metilcobalamina (Me-Cbl), cofattore dell’enzima
4
Dipartimento di Scienze della Salute, Università degli Studi di
Milano citoplasmatico metionina-sintasi (conversione
5
Laboratorio di Riferimento Regionale Screening Neonatale, dell’omocisteina in metionina) e Adenosilcobalamina
Ospedale dei Bambini Vittore Buzzi (Ado-Cbl) cofattore della reazione mitocondriale
operata dall’enzima L-metilmalonil-CoA mutasi
ABSTRACT: (conversione del Succinil-CoA in Metilmalonil-CoA)
Cobalamin is essential for infant neurodevelopment; (Figura 1b).
high levels of propionylcarnitine, methylmalonic acid
and/or homocysteine at expanded newborn screening FONTI ALIMENTARI
allow the identification of maternal secondary
deficiencies. An inadequate intake of cobalamin is a
L’uomo può acquisire la vitamina B12 solo tramite
frequent cause of deficiency in pregnancy. Today’s
l’assunzione di prodotti di origine animale. Le fonti
aim is to define clinical and biochemical phenotype
and the adequate therapy; future prevention strategies alimentari più ricche sono: fegato di bue, carne
are needed. (soprattutto rossa), pesce, e uova; inoltre, è presente
in latte, yogurt e formaggi. Sebbene la vitamina B12
KEYWORDS: possa trovarsi anche in alghe quali l’alga Nori o l’alga
maternal B12 deficiency, vegetarian and vegan diets, Clorella, la sua biodisponibilità risulta essere molto
expanded newborn screening, prevention strategies variabile e solitamente bassa. Mediamente l’intake di
vitamina B12 con una dieta bilanciata è di circa 4-6
μg/die: secondo il documento sulle Diete Vegetariane
Indirizzo per la corrispondenza: della Società Italiana di Nutrizione Umana (SINU)
Chiara Montanari, Dipartimento di Pediatria, coloro che seguono un pattern dietetico latto-ovo-
Ospedale dei Bambini Vittore Buzzi, Università degli vegetariano (LOV) o vegano (VEG) hanno un apporto
Studi di Milano, Via Lodovico Castelvetro, 32, 20154 significativamente inferiore ai livelli raccomandati per
Milano, Italia. Tel (+393331048532). la popolazione. I livelli di carenza pre-clinica risultano
E-mail: chiara.montanari@asst-fbf-sacco.it più elevati nei VEG rispetto ai LOV. È importante
evidenziare che anche coloro che includono latte,
DOI: 10.19186/GGENP_2023.002
latticini e uova nella propria alimentazione non
sempre assumono sufficienti quantità di B12.
6 GIORN GASTR EPATOL NUTR PED 2023;XV:1
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I deficit di vitamina B12 di origine materna nel neonato: sfide attuali e future
Figura 1
Metabolismo della cobalamina (Green et al., 2017 rif.1)
a. Nello stomaco la cobalamina contenuta negli alimenti e legata ad alcune proteine, diviene libera grazie
all’azione del pH gastrico acido. Al fine di prevenirne la degradazione chimica in ambiente acido, la cobalamina
libera si lega immediatamente ad alcune glicoproteine (aptocorrine) secrete dallo stomaco e dalle ghiandole
salivari. Le cellule parietali gastriche liberano nello stomaco il fattore intrinseco (FI), una glicoproteina in
grado di legare la vitamina B12. Il complesso aptocorrina-B12 viene scisso a livello duodenale dalle proteasi
pancreatiche. In questo modo la vitamina si trova nuovamente libera e può legarsi al FI. Il complesso Cbl-FI viene
quindi trasportato fino al piccolo intestino. A livello dell’ileo terminale la vitamina B12 viene assorbita mediante
due meccanismi: il 97% per endocitosi tramite il recettore specifico per il complesso Cbl-FI, il restante 3% per
diffusione passiva. La frazione assorbita totale di vitamina B12 dipende dall’intake alimentare, dal rilascio pH
dipendente della cobalamina presente negli alimenti e dal funzionamento del sistema fattore intrinseco, nonche
́dal numero di recettori presenti nell’ileo terminale. Il complesso Cbl-FI così inglobato all’interno dell’enterocita,
per azione della catepsina L-lisosomiale viene poi scisso rilasciando nel circolo ematico la cobalamina, la quale
si lega nuovamente a due proteine circolanti: il 20% alla transcobalamina e il restante 80% all’aptocorrina.
b. La transcobalamina trasporta la vitamina alle cellule dell’organismo legandosi al suo recettore espresso
sulla parete cellulare. Nelle cellule, tramite numerosi processi enzimatici, la cobalamina viene trasformata in
Metilcobalamina (Me-Cbl), coenzima della metionina sintasi, e in Adenosilcobalamina (Ado-Cbl), coenzima della
L-metilmaloniL-CoA mutasi.
GIORN GASTR EPATOL NUTR PED 2023;XV:1 7
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Nella Tabella 1 è riportato il contenuto medio di stimare l’apporto di vitamina B12 al fine di correggere
vitamina B12 negli alimenti. eventuali carenze.
Tabella 1 IDENTIFICARE IL DEFICIT DI COBALAMINA
Contenuto medio di vitamina B12 negli alimenti (fonte:
LARN; BDA-IEO).
Il solo dosaggio plasmatico di B12 è poco specifico
Contenuto medio di e sensibile per identificare una condizione carenziale,
Alimenti
vitamina B12/100 g
rendendo necessaria l’interpretazione congiunta
Fegato, bovino 110 μg di biomarkers diretti e indiretti.4,5 Tra questi vi è
Vitello, carne magra 2 μg l’accumulo dei metaboliti a monte delle reazioni
Pollo, petto, senza pelle tracce catalizzate dalla cobalamina, omocisteina totale
(HCY) e/o acido Metilmalonico (MMA) e le modifiche
Tacchino, intero, senza pelle 2 μg
ematologiche, quali anemia macrocitica, neutropenia e
Merluzzo 1 μg iper-segmentazione dei neutrofili, indicatore sensibile,
Orata, filetti 2 μg sebbene non specifico, di un deficit vitaminico.
Aringa 16 μg Come marcatore diretto della carenza di B12 è stato
Tonno 5 μg proposto il dosaggio della olotranscobalamina sierica
in sostituzione della semplice cobalamina plasmatica
Molluschi (media) 19 μg
(legata all’aptocorrina), considerata marker precoce e
Crostacei (media) 3 μg specifico di modificazioni dello stato vitaminico.4
Uovo di gallina, intero 2,5 μg
Parmigiano 4,2 μg SCREENING NEONATALE ESTESO DEFICIT DI B12
Mozzarella di vacca 4,2 μg
Lo screening neonatale esteso, attraverso il dosaggio
Latte di vacca, intero 0,4 μg
di metaboliti a monte delle reazioni catalizzate dalla
cobalamina, permette di identificare neonati con deficit
secondario a una condizione materna. L’aumentato
FABBISOGNI NUTRIZIONALI valore di proprionilcarnitina (C3) suggerisce in primis la
presenza di un blocco a carico della via metabolica che
Secondo le linee guida della World Health coinvolge l’acido propionico e l’acido metilmalonico.
Organization (WHO) e i LARN (Livelli di Assunzione di Entrano quindi in diagnosi differenziale i difetti genetici
Riferimento di Nutrienti ed energia per la popolazione della propionil-CoA carbossilasi e della metilmalonil-
italiana 2014), il fabbisogno medio di vitamina B12 CoA mutasi, gli errori multipli nel metabolismo
in gravidanza è di 2.2 μg/die, durante l’allattamento intracellulare della cobalamina e una condizione di
di 2.4 μg/die1,2. L’intake raccomandato con la dieta carenza di vitamina B12. Il second tier test (2TT)
si attesta a 2.4 μg/die durante la gravidanza e a permette di fare diagnosi differenziale, evidenziando la
2.6 μg/die durante l’allattamento secondo la WHO, concentrazione di: MMA, HCY, ac. Metilcitrico e ac.3-
mentre i LARN 2014 raccomandano l’assunzione OH-Propionico.6 L’aumento isolato e modesto di MMA
di 2.6 μg/die in gravidanza e 2.8 μg/die durante e/o HCY, pone il sospetto di deficit di B12, che, per
l’allattamento1,2. L’EFSA riporta un AI (adequate intake) essere confermato, richiede il dosaggio di cobalamina
di 4.5 μg/die per le donne in gravidanza e di 5 μg/die e omocisteina di mamma e bambino.
durante l’allattamento3. Il feto durante la gravidanza
ha un fabbisogno totale di circa 50 μg di vitamina B12 CAUSE DEL DEFICIT DI B12
mentre in età pediatrica il fabbisogno medio si attesta
a 0.7-1.3 μg/die fino a 10 anni e a 1.8-2 μg/die dagli I deficit di vitamina B12 possono essere causati da
11 ai 17 anni di età. Tra le principali cause di deficit di condizioni sia genetiche che acquisite. Mutazioni di
B12 l’insufficiente apporto alimentare riveste un ruolo enzimi e trasportatori coinvolti nell’assorbimento,
preponderante. La diffusione di pattern alimentari trasporto e metabolismo intracellulare della B12
LOV o VEG non adeguatamente supplementati ha costituiscono una causa rara ma possibile. Le cause
aumentato notevolmente il rischio di carenze di più comuni di deficit di cobalamina sono condizioni
vitamina B12. Per questo motivo è fondamentale acquisite (Tabella 2). Un intake inadeguato costituisce
che durante l’intero periodo gestazionale, e la principale condizione di aumentato rischio di deficit
auspicabilmente anche prima del concepimento, le di vitamina B12, insieme a tutte le condizioni che
madri si sottopongano a valutazioni dietetiche per determinano malassorbimento gastro-intestinale.
GIORN GASTR EPATOL NUTR PED 2023;XV:1 8C. MONTANARI, L. FIORI, D. TONDUTI, E. BONAVENTURA, I. DEGRASSI, M. GAMBINO, C. SERTORI,
M. TOSI, A. BOSETTI, L. ALBERTI, S. LUCCHI, C. CEREDA, G. ZUCCOTTI, E. VERDUCI
Tabella 2
Cause acquisite di deficit di vitamina B12.
CAUSE ACQUISITE DEL DEFICIT DI VITAMINA B12
Basso intake dietetico Diete vegane, Diete latto-ovo-vegeteriane strette, Abuso di alcolici, Anzianità
Cause autoimmuni Anemia perniciosa
Malassorbimento a livello gastrico Gastrite atrofica, Gastrite cronica, Infezione da H. pylori
Small-bowel bacterial overgrowth, Malattia celiaca, Malattie Infiammatorie Croniche
Malassorbimento a livello intestinale
Intestinali (MICI), Insufficienza pancreatica
Cause chirurgiche Gastrectomia, Bypass gastrico, Resezioni ileali
Cause farmacologiche Inibitori della pompa protonica, Colestiramina
Tra queste, l'assenza di fattore intrinseco, secondario ridotto numero e ipersegmentazione dei neutrofili) e
a cause autoimmuni (anemia perniciosa), infettive neurologici (inizialmente parestesie e alterazioni della
(H. pylori), o chirurgiche (by pass gastrico), comporta sensibilità periferica, progressiva demielinizzazione
una drastica riduzione del suo assorbimento. del sistema nervoso centrale).
Recentemente è stata dimostrata inoltre una
relazione inversa tra B12 e valori di BMI in epoca CASISTICA
pregestazionale e gestazionale, facendo supporre
come donne obese possano essere più predisposte Da Novembre 2021 a Dicembre 2022 sono stati
al deficit.7 La composizione del microbiota intestinale inviati dal Laboratorio di Screening Neonatale della
influenza infine lo stato della cobalamina in quanto Regione Lombardia (Ospedale dei Bambini V. Buzzi)
generi come Bifidobacterium e Lactobacillus hanno presso il centro di malattie metaboliche congenite
un ruolo nella sua produzione; un maggiore intake dell’Ospedale dei Bambini V. Buzzi di Milano, 31 neonati
dietetico di B12 sembra inoltre essere associato a con deficit di B12 secondario a deficit materno (17
una maggiore ricchezza e uniformità del microbiota femmine, 14 maschi). I neonati sono stati selezionati
intestinale, con aumento di specie antinfiammatorie e allo screening per C3 aumentato (media 5,12 µM/L -
butirrato produttrici.8 v.n.NUTRIZIONE DI BASE
I deficit di vitamina B12 di origine materna nel neonato: sfide attuali e future
Figura 2
Distribuzione etnica, alimentazione dei neonati e distribuzione delle cause alimentari e non nella nostra popolazione
Alla prima visita 7 pazienti presentavano valori di mcg/2,5 ml) con ulteriori somministrazioni in base al
vitamina B12 >400 pg/mL, tutti allattati con latte tipo di allattamento e alla causa del deficit materno.
in formula esclusivo o misto (Figura 2). Sono stati La stessa terapia è stata consigliata alla mamma.
valutati inoltre gli aminoacidi e le acilcarnitine Dopo circa un mese dalla somministrazione, i
plasmatiche (metionina sempre nella norma, C3 valori di cobalamina sono risultati nella norma con
aumentata in 3 pazienti, max 2.1 µM/L, v.n.NUTRIZIONE DI BASE
I deficit di vitamina B12 di origine materna nel neonato: sfide attuali e future
Grazie allo screening neonatale è possibile identificare BIBLIOGRAFIA
maggiormente condizioni di deficit materno, che si
traducono in deficit neonatale. 1. Vitamin and mineral requirements in human nutrition. (World
Attraverso la presa in carico di questi pazienti e uno Health Organization ; FAO, 2004)
stretto follow-up è possibile la definizione del fenotipo 2. Livelli di Assunzione di Riferimento di Nutrienti ed energia
biochimico e clinico alla nascita, l’identificazione di per la popolazione italiana (LARN) 2014, Società Italiana di
cut-off di laboratorio che possano meglio orientare Nutrizione Umana, https://sinu.it/2019/07/09/vitamine-
l’interpretazione dei dati, e una migliore conoscenza fabbisogno-medio-ar/
dell’outcome neurologico a medio e lungo termine, 3. Scientific Opinion on Dietary Reference Values for cobalamin
così da poter definire retrospettivamente un modello (vitamin B12). EFSA Journal. 2015;13(7). DOI: https://doi.
di gestione diagnostico-terapeutica ottimale. La org/10.2903/j.efsa.2015.4150
diffusione di tali dati si pone come sfida futura 4. Herrmann W, Obeid R. Cobalamin deficiency. Subcell Biochem.
l’attuazione di programmi di prevenzione fin dal 2012;56:301-322.
periodo pre-concezionale, quali parti integranti del 5. Brouwer-Brolsma EM, Dhonukshe-Rutten RAM, van
percorso ginecologico-ostetrico. Wijngaarden JP, et al. Dietary sources of vitamin B-12 and
their association with vitamin B-12 status markers in healthy
older adults in the B-PROOF study. Nutrients. 2015;7(9):7781-
7797.
6. Pajares S, Arranz JA, Ormazabal A, et al. Implementation of
second-tier tests in newborn screening for the detection of
vitamin B12 related acquired and genetic disorders: results on
258,637 newborns. Orphanet J Rare Dis. 2021;16(1).
7. O’Malley, E. G. et al. Folate and vitamin B12 levels in early
pregnancy and maternal obesity. Eur. J. Obstet. Gynecol.
Reprod. Biol. 231, 80–84 (2018).
8. Degnan PH, Taga ME, Goodman AL. Vitamin B12 as a modulator
of gut microbial ecology. Cell Metab. 2014;20(5):769-778.
9. Adaikalakoteswari, A. et al. Vitamin B12 deficiency and altered
one-carbon metabolites in early pregnancy is associated
with maternal obesity and dyslipidaemia. Sci. Rep. 10, 11066
(2020).
10. Shridhar K, Dhillon PK, Bowen L, et al. Nutritional profile of
Indian vegetarian diets--the Indian Migration Study (IMS).
Nutr J. 2014 Jun 4;13:55.
KEY POINTS
► Lo screening neonatale permette di identificare condizioni carenziali materno-neonatali svelando l’elevata frequenza
di questo deficit
► La principale causa del deficit di vitamina B12 materno è di origine alimentare, seppur anche altre cause genetiche o
acquisite debbano essere indagate
► Soggetti latto-ovo-vegetariani e vegani presentano un aumentato rischio di deficit di vitamina B12 rispetto agli onnivori
si rendono necessari programmi di prevenzione con valutazioni dietetiche nel periodo pre-concezionale e gestazionale
per identificare i soggetti a rischio
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