FARMACI ANTIIPERLIPIDEMICI - Unife
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FARMACI ANTIIPERLIPIDEMICI
Dimensione del “problema dislipidemia” in ITALIA:
CONDIZIONE DI ELEVATO RISCHIO PER LE PATOLOGIE
CARDIOVASCOLARI
IPERCOLESTEROLEMIA IN ITALIA
Italian Barometer Diabetes Observatory Foundation 2017.Elevati livelli plasmatici di colesterolo Formazione di placche ateromatose Aterosclerosi, coronaropatie, infarto
Colesterolo come fattore di rischio per la
cardiopatia ischemica
Tasso di mortalità per 1000 uomini
18
16
14
12
10
8
6
4
2
0
3.62 4.14 4.65 5.17 5.69 6.21 6.72 7.24 7.75
(140) (160) (180) (200) (220) (240) (260) (280) (300)
Colesterolemia totale, mmol/L (mg/dL)
Dati dallo studio MRFIT.
Martin MJ et al. Lancet 1986;ii:933–936.
Colesterolo totale serico e mortalità da CHD in 361.662 uomini, tra 35 e 57 anni, selezionati
per il MRFIT, nel corso di un follow up medio di 6 anni (da LaRosa et al 1990).Colesterolo come fattore di rischio per la
cardiopatia ischemica
Tassi di mortalità per CHD (%) 35
Europa Settentrionale
30
25 Europa Meridionale,
Paesi Mediterranei
20 Stati Uniti
15
Serbia
10
Europa Meridionale,
5
Giappone
0
2.60 3.25 3.90 4.50 5.15 5.80 6.45 7.10 7.75 8.40 9.05
(100) (125) (150) (175) (200) (225) (250) (275) (300) (325) (350)
Colesterolemia totale, mmol/L (mg/dL)
Correlazione tra CT e mortalità da CHD in uno studio di 25 anni su 12.467
uomini, abitanti in cinque paesi europei, negli USA e in Giappone (da
Verschuren et al 1995, JAMA 1995;274:131–136).ATEROSCLEROSI
“E’ IL KILLER PIU’ IMPORTANTE”
nel mondo occidentale e la causa principale di malattia
cardiovascolare e infarto.
Non è solo una conseguenza inevitabile dell’invecchiamento ma
UNA PATOLOGIA CRONICA INFIAMMATORIA,
caratterizzata dall’accumulo di lipidi e elementi fibrosi nelle
arterie di grande diametro.Ci sono molti fattori di rischio ambientali e genetici associati
con l’ aterosclerosi.
PAI: inibitore dell’attivatore del plasminogeno CAMs: molecole di adesioneAterosclerosi - Patogenesi Evento centrale e iniziale è il DANNO ENDOTELIALE I monociti attivati (macrofagi) e LDL penetrano nella tonaca media I macrofagi attivati fagocitano i lipidi e diventano FOAM CELLS Produzione di citochine infiammatorie che reclutano altre cellule dell’infiammazione (Linfociti, Piastrine, Cellule Muscolari Lisce) Proliferazione cellule muscolari e deposizione connettivo=PLACCA FIBROSA Rottura della placca = TROMBOSI
LIPOPROTEINE
Il trasporto di colesterolo e trigliceridi
nel plasma presenta 2 problemi:
1) rendere solubili in mezzo acquoso
molecole lipofile
2) trasportare i lipidi ai tessuti
un nucleo centrale di lipidi
idrofobici (esteri del colesterolo,
trigliceridi)
un involucro più idrofilo formato
da sostanze polari:
fosfolipidi, colesterolo libero e
una porzione proteica (apoproteine).LE LIPOPROTEINE SONO SUDDIVISIBILI IN 4 CLASSI PRINCIPALI PER DIMENSIONI,
DENSITÀ E CONTENUTO PROTEICO
+grandi
-dense
+piccole
+denseTrasporto di colesterolo nei tessuti
RECETTORE PER LE LDL E’ una proteina di 839 aa. Le aree funzionalmente importanti sono: 1) l’area di legame al ligando (che è la lipoproteina LDL) che consiste di 7 aree ripetitive altamente omologhe tra di loro collegate da ponti disolfuro; 2) il territorio immediatamente esterno che sembra importante per controllare la posizione del recettore nella membrana; 3) il territorio intracellulare, molto importante per l’ancoraggio del recettore alla membrana con cui inizia il processo di endocitosi del recettore dopo che si è legata la LDL.
Biosintesi del Colesterolo 1) attività dell’enzima HMG-CoA reduttasi a partire dall’Acetil Co-A (80% sintesi colesterolo avviene nel fegato) oppure 2) importazione del colesterolo dall’esterno aumentando il numero di molecole di recettore esposto sulla membrana plasmatica.
Le principali classi di farmaci antiiperlipidemici sono:
STATINE, FIBRATI, RESINE
Difetti rec LDL:
Deficit di espressione
Incapacità di legare LDL
Totale assenzaSTATINE
Hanno omologia strutturale con l’HMG CoA ma una maggiore affinità
(migliaia di volte) per il sito catalitico dell’enzima rispetto al substrato naturaleStatine: meccanismo d’azione
Tappa limitante la
sintesi di colesterolostrettamente legate alle proteine plasmatiche metabolizzate dal fegato monosomministrazione serale perchè la sintesi di colesterolo segue un ritmo circadiano aumentando la notte
Interazioni con farmaci
CYP3A4-mediata
Atorvastatin
Cerivastatin
Lovastatin
Simvastatin
Plasma
CYP 450 Rhabdomyolysis
levels and other
Ketoconazole
3A4 of adverse effects
Itraconazole statins
Erythromycin
Diltiazem
Mibefradil
Grapefruit
Juice
OthersProfilo di sicurezza delle statine Rischio di ADR inferiore all'1-2%. Eventi avversi più frequenti: costipazione dispepsia, nausea, dolore gastrointestinale elevati livelli di transaminasi amgioedema danno muscolare che può andare dalla mialgia, all’aumento del CPK , alla rabdomiolisi.
Reazione avversa più grave: CPK: creatin fosfochinasi
CURVES Trial: Diversa Efficacia nella riduzione
dell’LDL tra le Statine
La riduzione della colesterolemia non è lineare ed è massima con la dose iniziale
raccomandata, per cui il vantaggio assoluto maggiore si ottiene con dosi basse.
0
-10 Fluvastatin
* Pravastatin
*
-20 * * Lovastatin
* * Simvastatin
Mean -30 *
† † Atorvastatin
‡
% LDL †
reduction -40
‡
‡
-50
-60
0 10 20 30 40 50 60 70 80 90
Dose range (mg)
* Significantly less than atorvastatin 10 mg (PLa «regola del 6» significa che per ogni statina, il
raddoppiamento della dose fornirà un ulteriore aumento
solo del 6% nella riduzione del colesterolo LDL.
Per i pazienti con alti livelli di LDL nonostante l’uso di
statine, le alternative sono:
• Scegliere una statina più potente
• Usare una terapia di combinazione di più farmaci.Il confronto tra i farmaci
ipolipemizzanti rispetto alla
riduzione della mortalità
Disponiamo di 4 ricerche nelle quali è stata valutata
l’efficacia dei farmaci ripetto alla mortalità e a end
point cardiovascolari maggiori.
4S: simvastatina
CARE: prevenzione secondaria con pravastatina
LIPID: prevenzione secondaria con pravastatina
WOSCOPS: prevenzione primaria con pravastatinaCONCLUSIONI Al momento attuale, nei soggetti a rischio elevato di un primo evento cardiaco e nei pazienti con un precedente infarto o con angina, il farmaco di scelta è una statina, privilegiando quelle di cui si hanno dati consistenti di efficacia a lungo termine.
RESINE
La colestiramina e il colestipol sono resine a scambio ionico.
Dopo somministrazione orale sequestrano gli acidi biliari
nell’intestino, prevenendo così il loro riassorbimento ed
evitando il circolo enteroepatico.
diminuzione dell’assorbimento del colesterolo esogeno e
aumento del metabolismo del colesterolo endogeno, che viene
incorporato negli acidi biliari nel fegato.
aumento dei recettori delle LDL sulle cellule epatiche e
quindi un aumento della rimozione delle LDL dal circolo e una
riduzione dei livelli di colesterolo LDL nel plasma.Ultima nata: COLESEVELAM massa↓ ma costo↑
A. Paziente iperlipidemico non trattato B. Paziente iperlipidemico trattato con
resine sequestranti gli acidi biliari
Meccanismo delle resine
sequestranti gli acidi biliariASSOCIAZIONE STATINE+RESINE
FITOSTEROLI E ESTERI DI
FITOSTANOLI
Ricavati dalla pasta di legno e usati come additivi a margarine e
yogurt. Interferiscono con la presentazione delle micelle di steroli
alla superficie cellulare.
Riducono moderatamente il colesterolo plasmatico ed hanno un
Gusto migliore rispetto alle resine.
Gli alimenti che contengono più fitosteroli sono gli oli vegetali,
seguiti dalla frutta a guscio e dai cereali e loro derivatiEZETIMIBE
inibitore dell’assorbimento intestinale di colesterolo
(proteina NPC1L1)
+statina=
effetto aggiuntivo riduzione colesterolo del 20%
Ha elevata potenza e rappresenta una buona alternativa alle resineFIBRATI Promuovono un abbassamento delle VLDL presenti in circolo e quindi dei trigliceridi con una modesta (10%) riduzione delle LDL e un aumento (10%) delle HDL. Sono agonisti del recettore alpha attivato dal proliferatore dei perossisomi (PPARα) un recettore nucleare.
I FIBRATI INTERAGISCONO CON I RECETTORI PPARα
α
Fibrates
PPARα
α
PPARα
α
PP Responsive Element
• INDUZIONE DELLA LIPASI
Modificata da: Staels B. et al.: Circulation 98, 2088, 1998FIBRATI I fibrati stimolano la lipasi lipoproteica aumentando l’idrolisi nei capillari dei trigliceridi presenti nei chilomicroni e nelle particelle di VLDL. Gli acidi grassi liberi rilasciati vengono accumulati nel tessuto adiposo o metabolizzati nei muscoli striati. I fibrati riducono anche la produzione epatica di VLDL e aumentano la captazione di LDL da parte del fegato.
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