FARMACI ANTIDIABETICI - SISA
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ATEROSCLEROSI - Numero Monografico - Giornale Italiano dell’Arteriosclerosi 2021; 12 (1): 240-249
TERAPIA FARMACOLOGICA
FARMACI ANTIDIABETICI
GIORGIO SESTI
Introduzione ci ipoglicemizzanti in seguito ad un’analisi
del 2007 degli eventi CV associati al tratta-
Il diabete tipo 2 è la patologia metaboli- mento con rosiglitazone, che ha determi-
ca più diffusa a livello globale, la cui preva- nato l’interruzione dell’uso di questo far-
lenza è in continuo aumento in particolare maco in Europa nel 2010. Questi requisiti
nei Paesi in via di sviluppo. Diversi studi normativi hanno condotto a un incremento
epidemiologici hanno dimostrato che il ri- notevole del numero di trials di outcome
schio di complicanze cardiovascolari (CV) CV al fine di ottenere robuste evidenze sul
quali infarto del miocardio, scompenso profilo di sicurezza dei nuovi farmaci ipo-
cardiaco e ictus e di mortalità CV è 2-3 vol- glicemizzanti. Nei paragrafi che seguono,
te maggiore nei soggetti con diabete tipo 2 saranno esaminati effetti CV delle varie
rispetto alla popolazione non diabetica, an- classi di farmaci anti-diabete prendendo
che dopo avere tenuto in conto dei princi- come punto di riferimento i trial specifica-
pali fattori di rischio CV come l’età, l’iper- mente disegnati per endpoint CV, e solo
tensione arteriosa, l’ipercolesterolemia, e secondariamente dati provenienti da trial
il fumo. disegnati per altri scopi.
Malgrado molteplici evidenze speri-
mentali suggeriscano un ruolo diretto del-
Metformina
la iperglicemia sul danno vascolare, gli stu-
di clinici d’intervento in cui è stato valutato La metformina agisce principalmente
l’effetto del trattamento ipoglicemizzante attraverso la riduzione della produzione
intensivo sulle complicanze CV del diabete epatica di glucosio senza alcun effetto di-
tipo 2 non hanno rilevato un evidente bene- retto di stimolazione della secrezione insu-
ficio in termini di riduzione degli eventi CV linica. La metformina non determina ipo-
in pazienti con diabete tipo 2 nei primi anni glicemia e non provoca aumento pondera-
di trattamento, mentre il follow-up a lungo le. La terapia con metformina si associa ad
termine ha confermato il beneficio del pre- una riduzione della morbilità CV nei con-
gresso buon controllo glicemico sulle com- fronti del placebo, ma non mostra significa-
plicanze CV (Tabella 1) (1, 2). tivi benefici CV rispetto ad altri farmaci in
Dal 2008, la US Food and Drug Admini- grado di produrre un simile controllo gli-
stration (FDA) e l’European Medicines cemico. Nello studio United Kingdom Pro-
Agency (EMA) hanno adottato criteri più spective Diabetes Study (UKPDS), il tratta-
rigorosi per l’approvazione di nuovi farma- mento intensivo con metformina in un sot-Terapia farmacologica - Farmaci antidiabetici
241
togruppo di pazienti sovrappeso o obesi (P=0,0034), della mortalità per tutte le cau-
determinava una riduzione del rischio di se (P=0,021) e del rischio di ictus cerebri
ogni end-point associato a diabete del 32% (P=0,032).
(HR: 0,69, 95%CI: 0,53-0,87), della mortali- La sicurezza CV della metformina è sta-
tà associata a diabete e da tutte le cause ta confermata nello studio HOME (Hype-
rispettivamente del 42% (HR: 0,58, 95%CI: rinsulinemia: the Outcome of its Metabolic
0,37-0,91) e del 36% (HR: 0,64, 95%CI: 0,45- Effects), uno dei pochi studi controllati con-
0,91) rispetto al trattamento convenzionale tro placebo condotto in pazienti con diabe-
(3). Inoltre, rispetto al trattamento intensi- te tipo 2 in trattamento con insulina e in
vo con sulfaniluree o insulina l’uso di met- gran parte senza malattia CV pregressa. Il
formina determinava una significativa ridu- trattamento con metformina ha mostrato,
zione degli end-point associati al diabete oltre al miglioramento del controllo glice-
Tabella 1 - Studi di trattamento ipoglicemizzante intensivo sulle complicanze CV del diabete tipo 2.
Popolazione
Studio Trattamento Controllo metabolico Outcome cardiovascolari
esaminata e follow-up
UKPDS 3.867 soggetti con Trattamento HbA1c pari a 7,9% nel Riduzione del 16% del rischio
diabete tipo 2 di neo- convenzionale gruppo in trattamento di infarto del miocardio (P=0,052).
diagnosi. Follow-up: vs. trattamento intensivo convenzionale vs. 7,0% nel
10 anni. con sulfoniluree gruppo in trattamento
o insulina. intensivo (PGiorgio Sesti
242
mico, una riduzione del 40% della malattia diabetic Drugs on Type 2 Diabetes Mellitus
CV (endpoint secondario composito) ma with Coronary Artery Disease), condotto in
non dell’endpoint primario (composito tra 304 pazienti con diabete tipo 2 e coronaro-
morbilità e mortalità micro- e macro-vasco- patia, è l’unico che ha confrontato gli effet-
lare) (4). Sulla base delle evidenze degli ti del trattamento per 3 anni con glipizide o
studi UKPDS e HOME, la metformina ri- metformina (6). La metformina è risultata
mane tuttora la prima scelta terapeutica nei associata a una riduzione del 46% (HR:
pazienti con diabete mellito tipo 2. 0,54; 95%CI: 0,30-0,90; PTerapia farmacologica - Farmaci antidiabetici
243
con criteri di selezione dei trial più restrit- con pioglitazone (6%) rispetto al placebo
tivi, le differenze tra i gruppi non raggiun- (4%), sebbene la mortalità per scompenso
gono la significatività statistica. Alcune cardiaco non differiva tra i due gruppi di
evidenze suggeriscono che la gliclazide trattamento. Tuttavia, il pioglitazone ha
abbia una maggior sicurezza CV rispetto mostrato un beneficio CV sull’endpoint se-
ad altre molecole della stessa classe, men- condario (morte per tutte le cause, infarto
tre la glibenclamide potrebbe essere asso- e ictus non fatale nel loro complesso ridotti
ciata ad un rischio maggiore. del 16%; HR 0,84, 95% CI 0,72-0,98, P=0,027),
una riduzione del rischio di infarto (HR
0,72, 95% CI 0,52-0,99, P=0,045) o di sindro-
Tiazolidinedioni (glitazoni)
me coronarica acuta (HR 0,63, 95% CI 0,41-
I tiazolidinedioni, definiti anche glitazo- 0,97, P=0,035) in soggetti con precedente
ni, sono agonisti del recettore nucleare storia di infarto del miocardio o di ictus
PPAR-gamma, la cui stimolazione determi- (HR 0,53, 95% CI 0,34-0,85, P=0,009), in
na aumento della sensibilità insulinica e soggetti con precedente storia di ictus.
miglioramento della funzione beta cellula- L’effetto favorevole del pioglitazone nella
re, senza una stimolazione diretta della se- prevenzione dell’ictus è stato confermato
crezione di insulina. Attualmente, in Euro- da un recente trial su 3.876 pazienti con
pa è disponibile solo il pioglitazone. Il trat- malattia cerebrovascolare nota, nei quali il
tamento con glitazoni non induce ipoglice- trattamento con il farmaco per 4.8 anni, ri-
mia, ma provoca un incremento ponderale spetto al placebo, era associato ad una ridu-
dovuto in parte a ritenzione idrica ed in zione dell’incidenza di ictus del 24%.
parte ad aumento della massa adiposa so- Quest’ultimo risultato è stato ottenuto in
prattutto del compartimento sottocutaneo. soggetti insulino-resistenti non diabetici,
La ritenzione idrica è responsabile di un confermando che l’azione protettiva del
aumento del rischio di ricovero per scom- pioglitazone sulla malattia cerebrovascola-
penso cardiaco tanto che il pioglitazone è re è indipendente dal miglioramento della
controindicato nei pazienti con insufficien- glicemia.
za cardiaca. La sicurezza CV del pioglitazo-
ne rispetto al placebo è stata valutata nello
Gli inibitori della dipeptidil-peptidasi
studio PROactive (PROspective pioglitAzo-
4 (DDP-4) o gliptine
ne Clinical Trial In macroVascular Events),
condotto su 5.238 soggetti affetti da diabe- Gli inibitori di DDP-4 o gliptine (sita-
te mellito tipo 2 con complicanze macro- gliptin, vildagliptin, saxagliptin, linagliptin
vascolari (9). Dopo un follow-up mediano e alogliptin) esplicano la propria azione at-
di 2,9 anni, è stata riscontrata una non si- traverso l’aumento dei livelli circolanti di
gnificativa riduzione dell’endpoint CV pri- glucagon-like peptide (GLP)-1 e glucose-
mario, mortalità totale, infarto del miocar- mediated insulinotropic polypeptide (GIP),
dio non fatale, sindrome coronarica acuta, prodotti, rispettivamente, dalle cellule L
stroke, amputazione arto inferiore, inter- dell’intestino tenue distale e del colon e
vento di rivascolarizzazione delle arterie dalle cellule K del duodeno, digiuno e ileo;
coronariche e/o degli arti inferiori ([HR GLP1 e GIP, a loro volta, potenziano la se-
0.90, 95% CI 0,80-1,02, P=0,095). Peraltro, è crezione di insulina e inibiscono quella di
stata riscontrata un’aumentata incidenza di glucagone in maniera glucosio-dipenden-
scompenso cardiaco nel gruppo trattato te. Il trattamento con gliptine non si asso-Giorgio Sesti
244
cia ad ipoglicemie o incremento ponderale. tipo 2 e precedenti eventi CV trattati per
Cinque trial (SAVOR-TIMI53, EXAMINE, una mediana di 3,0 anni con sitagliptin o
TECOS, CARMELINA e CAROLINA), placebo in aggiunta alla terapia background
condotti con saxagliptin, alogliptin, sita- ha mostrato piena sicurezza su tutti gli
gliptin e linagliptin, rispettivamente, con- endpoint CV. A parità di controllo glicemi-
frontati con placebo, hanno valutato la sicu- co tra i due gruppi di trattamento (30 mg/g) e presenza di patologia rena-
schio di scompenso cardiaco con un HR le (definita dalla presenza di eGFR, com-
dell’ospedalizzazione per scompenso pari preso tra 15 e 45 ml/min/1,73 m2 oppure
a 1,27 (95% CI 1,07-1,51, P=0,007). Il signi- tra 45 e 75 ml/min/1,73 m2 associato a
ficato clinico di quest’ultima osservazione rapporto albumina-creatinina urinaria >200
è di difficile interpretazione in quanto re- mg/g) trattati per follow-up medio di 2,2
centi studi osservazionali retrospettivi su anni con linagliptin o placebo in aggiunta
ampi database non hanno confermato l’in- alla terapia background ha mostrato piena
cremento di ospedalizzazione per scom- sicurezza su tutti gli endpoint CV. L’HR
penso cardiaco durante trattamento con per MACE era 1,02 (95% CI 0,89-1,17).
saxagliptin. In conclusione, gli inibitori della DPP4
Lo studio EXAMINE (Examination of mostrano un rassicurante profilo di sicu-
Cardiovascular Outcomes with Alogliptin rezza CV che abbinata alla elevata tollera-
versus Standard of Care) condotto in 5.380 bilità e semplicità d’uso rappresentano così
soggetti con recente sindrome coronarica una opzione terapeutica nei pazienti inade-
acuta trattati per una mediana di 1,5 anni guatamente controllati con la sola metfor-
con alogliptin o placebo in aggiunta alla te- mina.
rapia background ha mostrato piena sicu-
rezza. L’HR per MACE era 0,96 (limite su-
Agonisti del recettore del GLP-1
periore del CI pari a 1,16). In questo studio
(GLP-1 RA)
l’HR per ospedalizzazione per scompenso
cardiaco è risultato 1,19 [0,90-1,58], P=0.22. Gli agonisti del recettore del GLP-1
Lo studio TECOS (Trial Evaluating (exenatide, liraglutide, semaglutide, exe-
Cardiovascular Outcomes with Sitagliptin) natide LAR, lixisenatide e dulaglutide)
condotto in 14.671 soggetti con diabete esplicano la propria azione potenziando laTerapia farmacologica - Farmaci antidiabetici
245
biosintesi e la secrezione di insulina e ini- preesistente (Tabella 3). Dopo un follow-up
bendo la secrezione di glucagone in manie- medio di 2,1 anni non sono state riscontra-
ra glucosio-dipendente; inoltre, rallentano te differenze significative tra i due gruppi
lo svuotamento gastrico e riducono l’appe- di trattamento nell’endpoint composito pri-
tito determinando una riduzione di peso mario MACE e ospedalizzazione per angi-
(11). Il primo trial di outcome CV con un na instabile (HR: 1,02, 95%CI: 0,89-1,17).
GLP-1 RA ad essere stato pubblicato è lo Nello studio LEADER (the Liraglutide
studio ELIXA (the Evaluation of Lixisenati- Effect and Action in Diabetes: Evaluation of
de in Acute Coronary Syndrome), in cui Cardiovascular Outcome Results), che ha
6068 soggetti con recente diagnosi di sin- coinvolto 9.340 soggetti diabetici tipo 2 con
drome coronarica acuta sono stati rando- pregressa malattia CV o ad elevato rischio
mizzati a ricevere lixisenatide (10-20 μg al CV trattati con liraglutide o placebo in ag-
giorno) o placebo in aggiunta alla terapia giunta alla terapia antidiabetica preesisten-
Tabella 2 - Effetti della terapia con inibitori del DPP-4 sul rischio cardiovascolare.
SAVOR-TIMI20 EXAMINE21 TECOS22 CARMELINA CAROLINA
N=16.492 N=5.380 N=14.671 N=9.679 N= 6.042
Saxagliptin Alogliptin Sitagliptin Linagliptin Linagliptin
vs placebo vs placebo vs placebo vs placebo vs glimepiride
Profilo di rischio Storia di malattia Sindrome coronarica Storia di malattia Albuminuria e storia di Storia di malattia
cardiovascolare cardiovascolare ed età acuta entro 15-90 coronarica, malattia malattia cardiovascolare cardiovascolare
>40 anni oppure età giorni dalla cerebro-vascolare e/o danno d’organo o danno d’organo
>55 anni in uomini/60 randomizzazione ischemica, arteriopatia vascolare oppure vascolare o età
anni in donne con periferica obliterante disfunzione renale >70 anni o almeno
almeno uno dei e età >50 anni (eGFR 200 tabagismo, durata del
tabagismo mg/g creatinina diabete >10 anni
HbA1c % 6,5-12 6,5-11 6,5-8,0 6,5-10,0 6,5-8,5
(7-11 se in
trattamento insulinico)
Follow-up (anni) 2.1 1,5 3 2,2 6,2
Differenza media di -0,20 -0,36 -0,29 -0,36 -0%
HbA1c tra inibitore (Giorgio Sesti
246
Tabella 3 - Effetti della terapia con inibitori del GLP-1 RA sul rischio cardiovascolare.
ELIXA LEADER SUSTAIN-6 EXSCEL HARMONY REWIND PIONEER-6
N=6.068 N=9.340 N=3.297 N=14.752 N=10.793 N=9.901 N=3.183
Semaglutide
Lixisenatide Liragludite Semaglutide OW exenatide Albiglutide Dulaglutide
orale
vs Placebo vs Placebo vs Placebo vs Placebo vs Placebo vs Placebo
vs Placebo
Precedenti 100 72 59 73 100 31 85
eventi CV (%)
Livelli di 7,7 8,7 8,7 8,0 8,7 7,3 8,2
HbA1c %
al basale
Follow-up 2,1 3,8 2,1 3,2 1,6 5,4 1,3
(anni)
Differenza -0,27% -0,40% -0,7% -0,53% -0,52% -0,61% -0,7%
media di (-0,31 to -0,22) (-0,45 to -0,34) (0,5 mg) (-0,57 to -0,50) (-0,58 to -0,45) (-0,58 to -0,65)
HbA1c tra -1,0%
GLP-1 RA (1 mg)
e placebo
Endpoint Mortalità Mortalità Mortalità Mortalità Mortalità Mortalità Mortalità
primario cardiovascolare, cardiovascolare, cardiovascolare, cardiovascolare, cardiovascolare, cardiovascolare, cardiovascolare,
infarto del infarto del infarto del infarto del infarto del infarto del infarto del
miocardio non miocardio non miocardio non miocardio non miocardio non miocardio non miocardio non
fatale o stroke fatale o stroke fatale o stroke fatale o stroke fatale o stroke fatale o stroke fatale o stroke
non fatale non fatale non fatale o non fatale non fatale non fatale non fatale
ospedalizzazione
per angina
instabile
Hazard Ratio 1,02 0,87 0,74 0,91 0,78 0,88 0.79
(HR) per (0,89 – 1,17) (0,78-0,97) (0,58-0,95) (0,83-1,00) (0,68-0,95) (0,79-0,99) (0,57-1,10)
l’endpoint
primario
te per 3 anni, il trattamento con liraglutide CV o ad elevato rischio CV è stato osserva-
era associato a una riduzione del 13% (HR: to che il trattamento con semaglutide 0,5
0,87, 95%CI: 0,78-0,97, P=0,01 per superio- mg o 1 mg era associato a una riduzione
rità) dell’endpoint composito primario degli eventi MACE che costituivano
MACE (Tabella 3). Il trattamento con lira- l’endpoint primario del 26% (HR 0,74, 95%
glutide determinava una significativa ridu- CI 0,58-0,95, p=0,02 per superiorità) (Tabel-
zione della mortalità CV e da tutte le cause la 3).
rispettivamente del 22% (HR: 0,78, 95%CI: Nello studio EXSCEL (the Exenatide
0,66-0,93) e del 15% (HR: 0,85, 95%CI: 0.74- Study of Cardiovascular Event Lowering),
0,97). 14.752 pazienti diabetici tipo 2 con pre-
Nello studio SUSTAIN-6 (Trial to Eva- gressa malattia CV o ad elevato rischio
luate Cardiovascular and Other Long-term CV sono stati trattati con exenatide in
Outcomes with Semaglutide in Subjects with mono-somministrazione settimanale
Type 2 Diabetes) condotto su 3.297 sogget- (OW) o con placebo (Tabella 3). Dopo un
ti diabetici tipo 2 con pregressa malattia periodo di osservazione di circa 3 anni, ilTerapia farmacologica - Farmaci antidiabetici
247
trattamento con exenatide OW era asso- glucosio dal filtrato nei tubuli renali, la-
ciato a una riduzione degli eventi MACE sciando che il glucosio filtrato venga eli-
che costituivano l’endpoint primario del minato con le urine insieme al sodio e de-
9% (HR: 0,91; 95%CI: 0,83-1,00; PGiorgio Sesti
248
Tabella 4 - Effetti della terapia con inibitori di SGLT2 sul rischio cardiovascolare.
EMPA-REG
CANVAS Program DECLARE-TIMI 58 VERTIS CV
OUTCOME
(canagliflozin) (dapagliflozin) (ertugliflozin)
(empagliflozin)
Empagliflozin Canagliflozin Dapagliflozin Ertugliflozin
vs placebo vs placebo vs placebo vs placebo
Precedenti eventi CV (%) 100 65,6 40.6 100
Storia di insufficienza 23,1
10.1 14,4 10.0
cardiaca
Livelli di HbA1c % al basale 8,1 ± 0,8 8,2 ± 0,9 8,3 ± 1,2 8,3 ± 0,9
Follow-up (anni) 3,1 2,4 4,2 3,5
Endpoint primario Mortalità cardiovascolare, Mortalità cardiovascolare, Mortalità cardiovascolare, Mortalità cardiovascolare,
infarto del miocardio non infarto del miocardio non infarto del miocardio non infarto del miocardio non
fatale o stroke non fatale fatale o stroke non fatale fatale o stroke non fatale e fatale o stroke non fatale
morte CV + ospedalizzazione
per scompenso cardiaco
Hazard Ratio (HR) per HR 0,86 HR 0,86 HR 0,93 HR 0,97
l’endpoint primario (95% CI 0,74-0,99) (95% CI 0,75-0,97) (95% CI 0,84-1,03) (95% CI 0,85-1,11)
HR per ospedalizzazione HR 0,65 HR 0,67 HR 0,73 HR 0.70
per scompenso cardiaco (95% CI 0,50-0,85) (95% CI 0,52-0,87) (95% CI 0,61-0,88) (95% CI 0,54-0,90)
anni, il trattamento con dapagliflozin ri- Conclusioni
spetto al placebo determinava una riduzio-
ne non significativa del 7% del rischio di L’American Diabetes Association
eventi MACE (HR: 0,93, 95%CI: 0,84-1,03) (ADA)e l’ European Association for the
e una significativa riduzione del rischio di Study of Diabetes (EASD) hanno redatto
mortalità CV o ospedalizzazione per insuf- delle raccomandazioni per il trattamento
ficienza cardiaca del 17% (HR: 0,83, 95%CI: dei pazienti con diabete tipo 2 sulla base
0,73-0,95) (Tabella 4). dei risultati dei trial di outcome CV. Secon-
Nello studio VERTIS CV (Evaluation of do queste raccomandazioni, nei soggetti
Ertugliflozin Efficacy and Safety Cardiova- con diabete tipo 2 ad alto rischio, la decisio-
scular Outcomes Trial), condotto su 8.246 ne di trattare con GLP-1 RA o inibitori di
soggetti diabetici con pregressa malattia SGLT2 per ridurre gli eventi CV maggiori
CV con un follow-up di 3,5 anni, il tratta- deve essere presa in considerazione indi-
mento con ertugliflozin rispetto al placebo pendentemente dal valore di HbA1c o
determinava una riduzione non significati- dall’obiettivo di HbA1c individualizzato.
va del 3% del rischio di eventi MACE (HR: Per i pazienti con diabete tipo 2 e malattia
0,97, 95% CI 0,85-1,11) e una significativa CV aterosclerotica accertata (come quelli
riduzione del rischio di ospedalizzazione con precedente infarto miocardico, ictus
per insufficienza cardiaca del 30% (HR: ischemico, angina instabile con alterazioni
0,70, 95%CI: 0,54-0,90) (Tabella 4). dell’ECG, ischemia miocardica all’imaging
Considerati i risultati dei trial di outco- o al test da sforzo, o rivascolarizzazione di
me cardiovascolare, gli SGLT2 inibitori coronarie, carotidi, o arterie periferiche) o
sono tra i farmaci raccomandati nei pazien- con marker di danno d’organo ad alto ri-
ti con pregressi eventi CV maggiori. schio dove i MACE sono la minaccia piùTerapia farmacologica - Farmaci antidiabetici
249
grave, il livello di evidenza per il beneficio with type 2 diabetes and coronary artery dis-
di MACE è maggiore per i GLP-1 RA. ease. Diabetes Care. 2013; 36: 1304-1159.
7. Vaccaro O, Masulli M, Nicolucci A, et al. Thi-
Per i pazienti con o senza malattia CV azolidinediones Or Sulfonylureas Cardiovascu-
aterosclerotica accertata, ma con insuffi- lar Accidents Intervention Trial (TOSCA.IT)
cienza cardiaca a frazione ridotta il livello study group; under the mandate of the Italian
di evidenza del beneficio è massimo per gli Diabetes Society. Effects on the incidence of
cardiovascular events of the addition of pioglita-
inibitori di SGLT2. zone versus sulfonylureas in patients with type
2 diabetes inadequately controlled with met-
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