EndoPredict Report Generator Istruzioni per l'uso

 
EndoPredict Report Generator Istruzioni per l'uso
EndoPredict® Report Generator
           Istruzioni per l’uso
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REPORT GENERATOR ISTRUZIONI PER L’USO

                               REPORT GENERATOR

                          ISTRUZIONI PER L’USO
          EndoPredict® Report Generator è un prodotto per uso diagnostico in vitro

Sviluppato per i kit EndoPredict® VERSANT e per i kit EndoPredict® QS

EndoPredict è un marchio registrato di Myriad Genetics, Inc. e delle sue controllate.
VERSANT® è un marchio registrato di Siemens Healthcare Diagnostics.
QuantStudio™ è un marchio registrato di Thermo Fisher Scientific.

                   Myriad International GmbH
                   Nattermannallee 1
                   50829 Köln
                   Germany
                   +49 (0)221/66956100 • www.endopredict.com
Distributore:      Myriad GmbH
                   Bunsenstrasse 7
                   82152 Planegg
                   Germany
                   info@myriadgenetics.eu

Le informazioni contenute in questo manuale rispecchiano quelle disponibili al momento della stampa. Tuttavia, Myriad International apporta continui miglioramenti ai suoi
prodotti e si riserva il diritto di modificare in ogni momento e senza preavviso specifiche, dispositivi e procedure di manutenzione.

© 2018 Myriad International GmbH. Tutti i diritti riservati.

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REPORT GENERATOR ISTRUZIONI PER L’USO

Contenuto:

1.   Abbreviazioni e definizioni                                                                                     4
2.   Funzionamento                                                                                                   4
3.   Uso previsto                                                                                                    5
4.   Sommario e spiegazione del test                                                                                 5
5.   Principi della procedura, reagenti, strumento e informazioni sul campione                                       5
6.   Piattaforme PCR supportate                                                                                      6
7.   Procedura: Applicazione di EndoPredict® Report Generator                                                        6
     7.1   Fornire i dati di misurazione                                                                             6
     7.2   Avviare l’applicazione web                                                                                7
     7.3   Caricare un file TXT                                                                                      7
     7.4   Controllo delle informazioni rilevanti per il lotto - QuantStudio (5) Dx -                                9
     7.5   Controllo delle informazioni rilevanti per il lotto - VERSANT -                                          10
     7.6   Inserire le informazioni delle pazienti                                                                  11
     7.7   Creare report                                                                                            12
     7.8   Controllo qualità                                                                                        12
8.   EndoPredict® Result Report (Report Risultati EndoPredict®)                                                     13
     8.1   Intestazione pagina                                                                                      13
     8.2   Esito test                                                                                               13
     8.3   Esiti sperimentazione clinica                                                                            14
     8.4   Descrizioni aggiuntive                                                                                   15
     8.5   Firma                                                                                                    15
     8.6   EPclin in caso di dimensioni del tumore o stato linfonodale sconosciuti                                  15
9.   EndoPredict® Quality Report (Report Qualità EndoPredict®)                                                      16
     9.1   Intestazione pagina                                                                                      16
     9.2   Esito test                                                                                               16
     9.3   Informazioni aggiuntive                                                                                  17
     9.4   Informazioni sul file di esportazione                                                                    18
     9.5   Informazioni sui reagenti                                                                                18
     9.6   Riepilogo controllo qualità                                                                              19
     9.7   Commenti                                                                                                 19
     9.8   Valori Ct                                                                                                20
     9.9   Controlli                                                                                                21
     9.10 Messaggi                                                                                                  23
10. Principi dell’algoritmo EndoPredict® per il calcolo di EPclin e della Classe di rischio EPclin                  24
11. Limiti della procedura                                                                                          25
12. Valori previsti                                                                                                 25
13. Caratteristiche di performance specifiche                                                                       25
14. Risoluzione dei problemi                                                                                        25
15. Lista di messaggi                                                                                               26
16. Riferimenti                                                                                                     28
17. Versioni rilasciate                                                                                             28

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1.        Abbreviazioni e definizioni

Ct		                                 Cycle threshold - valore di soglia per ciclo
EP		EndoPredict®
EndoPredict® kit		                   Kit test costituito da piastre PCR UNO o DUO con primer/sonde/DNA essiccati,
                                     pellicola PCR, qREF (controllo positivo), qPCR-H2O e guida rapida. Un manuale
                                     delle istruzioni dettagliato può essere richiesto separatamente alla Myriad
                                     International GmbH.
EPclin		                             Combinazione fra Score molecolare di 12 geni, dimensioni del tumore e stato
                                     linfonodale.
EPRG		                               EndoPredict® Report Generator
GUI		                                Interfaccia grafica utente
PCR		                                Reazione polimerasica a catena
Score molecolare di 12 geni		        Combinazione dei livelli di espressione relativa normalizzati dei geni di interesse
                                     analizzati.
qPCR		                               PCR quantitativa
piattaforme PCR supportate		         Termine collettivo per i tre strumenti PCR seguenti: QuantStudio™ Dx Real-Time
                                     PCR Instrument, QuantStudio™ 5 Dx Real-Time PCR Instrument, VERSANT® kPCR
                                     System
File TXT		                           File di testo con l’estensione .txt, comprendente i valori Ct e generato usando il
                                     software delle piattaforme PCR supportate

2.        Funzionamento
L’applicazione web "EndoPredict® Report Generator" (EPRG) calcola lo score molecolare da 12 geni dalle misurazioni
dell’espressione di vari geni. Questa informazione, insieme ai dati sulle dimensioni tumorali e al numero di linfonodi
positivi, determina EPclin. Il calcolo viene effettuato in base alla seguente pubblicazione:

     Filipits et al: A new molecular predictor of distant recurrence in ER-positive, HER2 negative breast cancer adds
             independent information to conventional clinical risk factors. Clinical Cancer Research, 2011.

Inoltre, EPRG offre un’analisi di diversi parametri di qualità dei valori sottostanti e controlli supplementari. Come
risultato di questi calcoli viene creato un file di report in formato PDF, che l’utente può salvare e stampare.
EndoPredict® Report Generator è gratuito e disponibile senza autenticazione su Internet. Gli indirizzi del server sono
www1.endopredict.com e www2.endopredict.com. Il trasferimento di dati al server e viceversa è criptato in
modo che i dati dei pazienti non possano essere letti da terzi.
EndoPredict® Report Generator e i referti EndoPredict® generati sono concepiti per personale qualificato e formato
di laboratori diagnostici. I referti generati sono altresì destinati ai medici curanti delle pazienti affette da carcinoma
mammario.

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3.          Uso previsto
L’EndoPredict® EPRG è un prodotto diagnostico in vitro destinato a valutare il rischio di recidive a distanza in pazienti
affette da carcinoma mammario primario, positivo al recettore dell’estrogeno e HER2 negativo, sottoposte a sola
terapia endocrina adiuvante. Per l’impiego previsto, l’EndoPredict® EPRG kit può essere utilizzato solo con dati
ottenuti con:

1. i kit EndoPredict® QS UNO o DUO sullo strumento QuantStudioTM 5 Dx Real-Time PCR o lo strumento QuantStudioTM
   Dx Real-Time PCR (entrambi di Thermo Fisher Scientific) utilizzando i corrispondenti file templato di EndoPredict
   o
2. kit EndoPredict UNO o DUO Kit sullo strumento VERSANT® kPCR AD Modul (Siemens Healthcare Diagnostics)
   insieme al TAQO (Myriad International GmbH)/SuperScript® III Platinum® One-Step Quantitative RT-PCR System
   Custom (Thermo Fisher Scientific).

L’EndoPredict® EPRG è stato sviluppato per personale specializzato e adeguatamente formato per utilizzare le
tecnologie e il sistema necessari all’esecuzione del test. I risultati del EndoPredict® EPRG devono essere utilizzati
sempre nel contesto di altri metodi riconosciuti e di fattori clinico-patologici per la valutazione della prognosi e la
stratificazione delle pazienti affette da carcinoma mammario.

4.          Sommario e spiegazione del test
L’applicazione web "EndoPredict® Report Generator" (EPRG) genera un Result Report (Report Risultati) e un Quality
Report (Report Qualità) del test EndoPredict®. Il test EndoPredict® è riassunto e spiegato in dettaglio nei manuali
"IFU_EndoPredict" o "IFU_EndoPredict QS Dx" o "IFU_EndoPredict QS5 Dx"*.

5.          Principi della procedura, reagenti, strumento e informazioni
            sul campione
Consultare i rispettivi manuali "IFU_EndoPredict" o "IFU_EndoPredict QS Dx" o "IFU_EndoPredict QS5 Dx"*.

* Possono essere richiesti all’azienda Myriad International GmbH o Myriad GmbH, per i dati di contatto si rimanda alla pagina 2.

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6.          Piattaforme PCR supportate
L’EPRG può elaborare file di esportazione da:
   • QuantStudio™ Dx Real-Time PCR Instrument (QuantStudio™ Dx, versione software 1.0.1)
   • QuantStudio5™ Dx Real-Time PCR Instrument (QuantStudio5™ Dx, versione software 1.0.1)
   • VERSANT® kPCR System
La maggior parte delle descrizioni seguenti è valida per tutte le piattaforme PCR elencate in questa sezione. Per
comodità di riferimento, scriviamo semplicemente piattaforme PCR supportate.

7.          Procedura: Applicazione di EndoPredict® Report Generator
L’EPRG è gratuito e disponibile senza autenticazione su Internet. Non è pertanto richiesta alcuna installazione o
manutenzione da parte dell’utente.
Gli indirizzi del server sono www1.endopredict.com e www2.endopredict.com. Il trasferimento di dati al
server e indietro è criptato, in modo che i dati non possano essere letti da terzi.
EPRG e i Result Report (Report Risultati) e Quality Report (Report Qualità) sono concepiti per personale qualificato e
formato di laboratori diagnostici. Il Result Report (Report Risultati) è altresì destinato ai medici curanti delle pazienti
affette da carcinoma mammario.
Materiali necessari ma non forniti:
   • Computer con Windows 7, 8, o 10 connesso a Internet.
Per generare i report sono necessari un file di esportazione di una delle piattaforme PCR supportate (consultare la
sezione 6), nonché le informazioni relative al tumore (dimensioni tumorali e stato linfonodale). La raccolta dei campioni,
la preparazione per l’analisi e la generazione del file di esportazione sono descritti nei manuali "IFU_EndoPredict",
"IFU_EndoPredict QS Dx" e "IFU_EndoPredict QS5 Dx"*.
Anche se l’EPRG elabora i file di esportazione da piattaforme diverse, la maggior parte dei passi necessari per generare
i report è indipendente dalle piattaforme. Le sezioni seguenti rappresentano uno schema passo passo della procedura
di utilizzo dell’EPRG.

7.1.        Fornire i dati di misurazione

EPRG genera report di dati qPCR che devono essere esportati in anticipo utilizzando una delle piattaforme PCR
supportate. Per ulteriori dettagli, consultare il manuale di istruzioni "IFU_EndoPredict" o "IFU_EndoPredict QS Dx"
o "IFU_EndoPredict QS5 Dx"*; qui di seguito si riporta una guida rapida di esempio per l’esportazione di dati di
misurazione usando QuantStudio5™ Dx Real-Time PCR Instrument:
Il test EP è effettuato con QuantStudio5™ Dx Real-Time PCR Instrument con QuantStudio5™ Dx, versione software
1.0.1, e uno dei due file templato EP disponibili. EPRG richiede i valori Ct misurati, le informazioni sui reagenti e
controlla anche il layout della piastra. Queste informazioni sono già definite nei file templato EP e possono essere
esportate in un file TXT (consultare "IFU_EndoPredict QS5 Dx"*). I file templato EP definiscono le condizioni del ciclo
qPCR e il layout della piastra, il profilo della temperatura, la modalità di analisi e il formato del report di testo.

* Possono essere richiesti all’azienda Myriad International GmbH o Myriad GmbH, per i dati di contatto si rimanda alla pagina 2.

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7.2.      Avviare l’applicazione web
Andare all’indirizzo (URL) di una delle seguenti opzioni:

              www1.endopredict.com                         oppure                   www2.endopredict.com

Ciò rimanda al seguente sito web:

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Le versioni attuali di diversi browser vengono testate ogni anno. Nell’eventualità improbabile di problemi di
visualizzazione, utilizzare Firefox Portable dalla chiavetta USB fornita da Myriad International GmbH. Per ulteriori
informazioni riguardo altri browser e versioni o su come ottenere Firefox Portable, contattare Myriad International
GmbH.

7.3.      Caricare un file TXT
Il primo passo sulla pagina principale di EPRG è selezionare un file TXT dal sistema di file del computer. Nella casella
Upload Text File (Carica file di testo), cliccare sul pulsante Choose File (Sfoglia).

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Una finestra per la selezione del file si aprirà; raggiungere la cartella desiderata e selezionare il file TXT. A quel punto
il file selezionato sarà visualizzato:

L’EPRG potrebbe non riconoscere il file caricato come file di esportazione di una delle piattaforme PCR supportate,
mostrando un messaggio di errore come il seguente:

Ciò potrebbe già accadere aprendo e salvando un comune file TXT con un editor di testo. Anche se l’utente non aveva
introdotto direttamente delle modifiche, l’editor di testo potrebbe introdurre altri caratteri di controllo invisibili che
interferiscono con l’importazione dell’EPRG. Pertanto, si sconsiglia di caricare un file TXT salvato da un editor di testo.
Si consiglia invece di utilizzare il file TXT esportato dal software delle piattaforme PCR supportate.

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7.4.      Controllo delle informazioni rilevanti per il lotto - QuantStudio (5) Dx -

Caricando il file *.txt, le informazioni sui lotti (piastra, qREF, qPCR-H2O, e TaqOne) verranno trasferite automaticamente
dal file TXT negli appositi campi dell’EPRG. Controllare il trasferimento automatico.
Nota bene: il numero della piastra EndoPredict® richiesta da EndoPredict® Report Generator è mostrato nell’angolo in
basso a sinistra dell’etichetta sulla confezione di alluminio della piastra EndoPredict®.

Il numero di lotto per qREF e qPCR-H2O è indicato nella provetta corrispondente.
Se c’è un problema con il numero della piastra o i numeri di lotto di qREF, qPCR-H2O o TaqOne, è possibile correggere
i dati corrispondenti nell’EPRG.
La data di scadenza della piastra EndoPredict®, del lotto di qREF, del lotto di qPCR-H2O o dei numeri di lotto di TaqOne
sono verificati utilizzando i numeri inseriti nell’interfaccia grafica utente (GUI) dell’EPRG. Gli esiti di questi controlli
sono visualizzati nel Quality Report (Report Qualità) (consultare la sezione 9.5).

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7.5.      Controllo delle informazioni rilevanti per il lotto - VERSANT -

Le informazioni sui lotti (piastra, qREF, qPCR-H2O, e TaqOne) verranno trasferite automaticamente dal file TXT negli
appositi campi dell’EPRG. Controllare il trasferimento automatico.
Nota bene: il numero della piastra EndoPredict® richiesta da EndoPredict® Report Generator è mostrato nell’angolo in
basso a sinistra dell’etichetta sulla confezione di alluminio della piastra EndoPredict®.

Il numero di lotto per qREF e qPCR-H2O è indicato nella provetta corrispondente.
Se c’è un problema con il numero della piastra o i numeri di lotto di qREF, qPCR-H2O o TaqOne, è possibile correggere
i dati corrispondenti nell’EPRG.
La data di scadenza della piastra EndoPredict®, del lotto di qREF, del lotto di qPCR-H2O del 2c Reaction Mix e SS IIIRT/
Platinum Taq Mix sono verificati utilizzando i numeri inseriti nell’interfaccia grafica utente (GUI) dell’EPRG. Gli esiti di
questi controlli sono visualizzati nel Quality Report (Report Qualità) (consultare la sezione 9.5).

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7.6.      Inserire le informazioni delle pazienti
EPRG può analizzare uno o due campioni su una piastra PCR: tali campioni vengono definiti rispettivamente Campione
A e Campione B. Per ciascun campione, c’è un’area per ulteriori dati nella GUI.

Il Nome campione inserito nel software delle piattaforme PCR supportate apparirà automaticamente nelle sezioni
corrispondenti della GUI e verrà visualizzato nell’intestazione dei report. Il Nome campione non può essere cambiato
nella GUI. Questa informazione deve essere corretta nel software delle piattaforme PCR supportate. La GUI fornisce
anche il campo Annotazioni, che verrà visualizzato nell’intestazione dei report. Soltanto il software di QuantStudio™
Dx Real-Time PCR Instrument può salvare le informazioni delle Annotazioni nel file TXT per un trasferimento
automatico nella GUI.
Nota bene: lo spazio riservato a Nome campione e Annotazioni nel report è limitato. Per proteggere la privacy, si
raccomanda di non utilizzare il nome o la data di nascita della paziente.
Dimensioni del tumore e Stato linfonodale sono dei riquadri di selezione che devono essere compilati con le
informazioni dall’elenco a discesa corrispondente. Si prega di notare l’esatta definizione delle categorie: La categoria
Dimensioni del tumore è basata sulla classificazione TNM, dove pT1a (fino a 0,5 cm) e pT1b (>0,5 cm ma 1 cm ma
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7.7.      Creare report
Cliccando sul pulsante Creare Result Report A (Report Risultati A) o Creare Report Risultati B (Result Report B)
viene generato il Result Report (Report Risultati) rispettivamente per il Campione A o B. Cliccando su Creare Quality
Report A (Report Qualità A) o Creare Quality Report B (Report Qualità B) viene generato il Quality Report (Report
Qualità) rispettivamente per il Campione A o B. Il report corrispondente è un file PDF che potrà essere visualizzato
(aperto) o salvato.
Il file PDF viene salvato con lo stesso nome del file di testo, con il suffisso _A_Result (_Risultato_A), _A_
Quality (_Qualità_A), _B_Result(_Risultato_B), o _B_Quality (_Qualità_B) aggiunto al nome
del file. Si consiglia di utilizzare questa impostazione predefinita, in modo che in futuro sarà più semplice tenere
traccia del file di testo su cui è basato un determinato report.
È possibile creare il report in qualsiasi momento. Con input identico (incluso il file di testo) si otterrà un Result/Quality
Report (Report Risultati/Qualità) di contenuto identico, eccetto per la voce "Report creato" nell’intestazione. Gli esiti
della verifica delle date di scadenza dipendono dall’orario di fine ciclo test specificato dal software delle piattaforme
PCR supportate. Sono pertanto indipendenti dalla data e dall’orario di creazione del report. Il software VERSANT stesso
non indica l’orario di fine ciclo test, ma può essere salvato manualmente nel file di esportazione come il campione.
Nota bene: se la connessione a Internet si interrompe dopo aver caricato il file TXT, non potrà essere generato alcun
report e non apparirà alcun messaggio di notifica dell’interruzione.

7.8       Controllo qualità
L’EPRG crea un Result Report (Report Risultati) solo se tutti i numeri di lotto dei reagenti si riferiscono a reagenti che
non erano scaduti e se erano state inserite le informazioni relative alle dimensioni del tumore e allo stato linfonodale
(entrambi non possono riportare la voce “Sconosciuto”). Inoltre, il risultato della PCR deve soddisfare alcune condizioni
di accuratezza. Se uno o più di questi requisiti venissero violati, non può essere generato alcun Result Report (Report
Risultati), ma la sezione “Riepilogo controllo qualità” nel Quality Report (Report Qualità) indica il tipo di errore. La
sezione “Messaggi” offre una descrizione dettagliata relativamente al capitolo “Lista dei messaggi” in questo manuale.

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8.        EndoPredict® Result Report (Report Risultati EndoPredict®)
L’EndoPredict® Result Report (Report Risultati EndoPredict®) può essere generato solo se l’esito del test è valido.
Qualsiasi divergenza dai criteri di qualità predefiniti (ad esempio, anche quando la validità di qPCR-H2O sia scaduta
solo da qualche secondo) impedirà la creazione dell’EndoPredict® Result Report (Report Risultati EndoPredict®).
L’EndoPredict® Result Report (Report Risultati EndoPredict®) riepiloga in una pagina i seguenti dati: "EPclin", "Classe
di rischio EPclin", "Score molecolare di 12 geni", "Dimensioni del tumore" e "Stato linfonodale". In aggiunta, vengono
visualizzati i risultati statistici selezionati della coorte di convalida.

8.1.      Intestazione pagina

L’intestazione contiene informazioni fornite per il campione ("Nome campione", come specificato nel software
degli strumenti PCR supportati; "Annotazioni"; "Dimensioni del tumore" e "Stato linfonodale", come specificato
nell’interfaccia utente dell’EPRG) e una marcatura oraria dal server dell’EPRG. Nota bene: il server potrebbe trovarsi
in una zona con fuso orario diverso. Di conseguenza, la voce creata dal report potrebbe essere diversa dalla propria
ora locale. La cornice rotta sulla destra può essere usata per un timbro. Infine, segue una descrizione generale per il
test EndoPredict®. Nota bene: in quanto lo spazio per "Nome campione" e "Annotazioni" sul report è ristretto, questa
informazione potrebbe apparire troncata sul report.

8.2.      Esito test

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Gli esiti del test sono riepilogati nelle due caselle a destra, dove il "EPclin" è seguito dalla "Classe di rischio EPclin". I
principi dell’algoritmo EndoPredict® per il calcolo del EPclin e della Classe di rischio EPclin sono descritti in dettaglio
nella sezione 10. In aggiunta, viene fornito lo "Score molecolare di 12 geni" e le informazioni cliniche inserite
nell’interfaccia web sono ripetute.

8.3.      Esiti sperimentazione clinica

Questa sezione mostra i risultati statistici ottenuti con la validazione del test EndoPredict®. La curva descrittiva mostra
il rischio della metastasi a distanza entro 10 anni come funzione continua di "EPclin", dove le curve tratteggiate
formano l’intervallo di confidenza punto per punto del 95%. Il cerchio indica l’"EPclin" per la paziente individuale di
questo report. Infine, viene mostrata la probabilità di recidive a distanza entro 10 anni per la paziente individuale in
base ai dati della convalida (non i dati di prova).

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8.4.      Descrizioni aggiuntive
La seconda pagina di EndoPredict® Result Report (Report Risultati EndoPredict®) fornisce ulteriori informazioni sul
test e la sua applicazione:

8.5.      Firma
In fondo a pagina due c’è un campo apposito per le firme, in cui l’esito del test può essere approvato da una persona
autorizzata.

8.6.      EPclin in caso di dimensioni del tumore o stato linfonodale sconosciuti
I dati relativi alle dimensioni del tumore e allo stato linfonodale sono indispensabili per la classificazione del rischio.
Pertanto, senza queste informazioni non è possibile generare alcun Result Report (Report Risultati). È tuttavia
possibile generare un Quality Report (Report Qualità) se sono disponibili tutte le informazioni del lotto. Ciò consente
una valutazione tecnica del ciclo PCR, consultare la sezione seguente.

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9.            EndoPredict® Quality Report (Report Qualità EndoPredict®)
Il Quality Report (Report Qualità) riassume varie informazioni sul file TXT caricato, sui reagenti utilizzati, le misurazioni
e così via.

9.1.          Intestazione pagina

L’intestazione pagina del Quality Report (Report Qualità) è simile all’intestazione pagina del Result Report (Report
Risultati). Anziché "Dimensioni del tumore" e "Stato linfonodale", mostra il "Nome utente" fornito dal file TXT. Per
quanto riguarda il Result Report (Report Risultati), il "Nome campione" e le "Annotazioni" potrebbero apparire
troncate nel Quality Report (Report Qualità).

9.2           Esito test

Se è possibile calcolare "EPclin", allora vengono presentati il "EPclin" e la "Classe di rischio EPclin". In caso di problemi
di qualità, ad esempio a causa di una contaminazione del DNA o di un lotto di acqua scaduto, il report evidenzia
l’invalidità dei risultati.

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9.3      Informazioni aggiuntive

Le informazioni aggiuntive dei campioni ripetono "Dimensioni del tumore" e "Stato linfonodale" inserite nella GUI
dell’EPRG in forma abbreviata. Inoltre, una tabella mostra "EPclin" e la "Classe di rischio EPclin" per il campione per
tutte le possibili combinazioni di "Dimensioni del tumore" e "Stato linfonodale".

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9.4         Informazioni sul file di esportazione

La seconda pagina del Quality Report (Report Qualità) inizia con le informazioni sul file di esportazione (file TXT
caricato). Lo "strumento PCR" identifica la piattaforma PCR utilizzata per generare il file TXT. Sotto "Nome test" appare
scritto il nome del ciclo PCR. "Orario di fine ciclo test" fornisce informazioni sulla data e l’orario del ciclo PCR. La voce
"Nome definizione test" mostra il nome del file templato utilizzato. "Versione definizione test" mostra la versione del
file templato utilizzato. A seconda di quale strumento PCR si è utilizzato, alcune informazioni potrebbero non venire
mostrate.

9.5         Informazioni sui reagenti

La seconda pagina del Quality Report (Report Qualità) contiene i numeri di lotto dei reagenti. I numeri di lotto vengono
utilizzati per controllare le date di scadenza della piastra EndoPredict®, del lotto di qREF, del lotto di TaqOne (i lotti di
2xReaction Mix e SS III RT/Platinum Taq Mix per lo strumento VERSANT) e del lotto di qPCR-H2O in base all’ "Orario di
fine ciclo test". Se un reagente non è scaduto, verrà visualizzato un segno di spunta bianco in una casella verde nella
colonna della durata di conservazione dietro al rispettivo reagente; altrimenti, apparirà una x bianca in una casella
rossa insieme a un messaggio corrispondente.

Nota bene: le date di scadenza della piastra EndoPredict®, del lotto di qREF, del lotto di TaqOne (i lotti di 2xReaction
Mix e SS III RT/Platinum Taq Mix per lo strumento VERSANT) e del lotto di qPCR-H2O sono ottenute da una banca dati
che dipende dai numeri di lotto specificati nell’interfaccia utente dell’EPRG.

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9.6       Riepilogo controllo qualità

La seconda pagina del Quality Report (Report Qualità) contiene anche un riepilogo dei risultati dei controlli di qualità.
I controlli di qualità sono suddivisi in quattro categorie: se tutti e quattro mostrano un segno di spunta verde, significa
che tutti i controlli sono superati. Se un controllo qualità fallisce, in quella categoria apparirà una x bianca in una
casella rossa anziché un segno di spunta bianco in una casella verde.

Sull’ultima pagina del report, tutti i problemi identificati dall’EPRG sono elencati separatamente nella sezione
"Messaggi".

9.7       Commenti

Questa sezione ripete il test inserito nel campo di immissione per i "Commenti" nella GUI. Nota bene: lo spazio nel
report è limitato a tre righe, che vengono automaticamente spezzate all’estremità destra del report. Per questo i
"Commenti" potrebbero apparire troncati.

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9.8       Valori Ct

Il Quality Report (Report Qualità) inizia a pagina 3 con una tabella riassuntiva dei "Valori Ct" e mostrando la disposizione
dei pozzetti sulla piastra PCR. La funzione principale di questa tabella è quella di presentare gli immediati risultati di
misurazione. Nota bene: i "valori Ct" per i calcoli sono importati e visualizzati solo con due decimali. Pertanto, il valore
Ct di 39,995 verrà importato come “No Ct” e 39,994 verrà importato come 39,99.
Dal momento che ogni report include i risultati di una sola paziente, i "valori Ct" dell’altro campione che potrebbero
essere presenti sulla stessa piastra EndoPredict® non sono visualizzati.
Oltre ai "valori Ct", la tabella comprende anche il layout della piastra EndoPredict® che indica il gene e il materiale di
immissione ("A" per campione A, "B" per campione B, "POS" per controllo positivo e "NEG" per controllo negativo) per
ciascun pozzetto.
In ogni pozzetto di controllo è determinato se il valore Ct si trova nell’intervallo consentito dai limiti di controllo; se sì,
la cella rimane bianca, altrimenti diventa rossa.
Durante il calcolo dello "Score molecolare di 12 geni" vengono controllati i replicati di un gene per verificare eventuali
valori anomali. Se viene individuato un valore anomalo, esso viene escluso dal calcolo dello "Score molecolare di 12
geni" e contrassegnato in azzurro nella tabella. Valori anomali individuali possono presentarsi occasionalmente a
causa della natura della PCR come metodo di analisi e non costituiscono un rischio di qualità rilevante.
Nota bene: in fondo a pagina 2 del Quality Report (Report Qualità) si trova una legenda per i colori utilizzati, consultare
le sezioni seguenti.

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9.9       Controlli

In seguito alla sezione dei "valori Ct", i controlli della piastra vengono controllati e visualizzati in una tabella. Per
ciascuno dei dodici geni dell’algoritmo EP (otto geni informativi in ordine alfabetico, tre geni di riferimento anch’essi
in ordine alfabetico, e un gene marcatore del DNA), c’è un controllo positivo e uno negativo. Inoltre, c’è un controllo
negativo del DNA del campione indicato come Campione HBB.
I valori Ct dei controlli positivi e i rispettivi limiti per l’accettazione vengono mostrati nella seconda e nella terza
colonna "Ct" e "Limiti".
I valori Ct dei controlli negativi vengono mostrati nell’ultima colonna. HBB deve essere "No Ct" e per al massimo uno
degli altri undici geni, il valore Ct può essere più basso di "No Ct", ma deve essere maggiore o uguale alla rispettiva
soglia. Per i geni di riferimento, questa rispettiva soglia è 34, mentre per i geni di interesse la rispettiva soglia è 38.
Nella riga "Campione HBB", il controllo negativo è il valore medio dei tre replicati; per «No Ct», viene utilizzato un
valore di 40 per calcolare il valore medio.
"RNA totale" è la media dei valori Ct dei tre geni di riferimento (i valori anomali vengono ignorati), ma solo se i
valori Ct coinvolti non sono "No Ct". Nota bene: "No Ct" che non è un valore anomalo non è permesso in un gene di
riferimento. In questo caso, non verrà calcolato alcun "RNA totale" e non potrà essere generato alcun Result Report
(Report Risultati).
Se i controlli sono fuori specifica, la voce corrispondente nella tabella sarà evidenziata in rosso.

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In questo caso non è garantita la validità del risultato. Un Result Report (Report Risultati) non può essere generato e
il test deve essere ripetuto.
Nota bene: poiché il valore dell’"RNA totale" è la media dei valori Ct dei tre geni di riferimento (i valori anomali vengono
ignorati), questo valore può avere più di due decimali, ma viene comunque visualizzato con due decimali. Pertanto i
valori in prossimità delle soglie potrebbero essere contrassegnati correttamente come fuori specifica anche quando
il valore visualizzato rientri nella specifica (si veda l’esempio seguente).
L’"RNA totale" è esattamente 27,00 (rientra nella specifica):

L’"RNA totale" è 27,001 (fuori specifica):

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9.10      Messaggi

I problemi e i conflitti di tutti i controlli qualità indicizzati sono riepilogati in forma di testo alla fine del report. Ciascun
messaggio ha un identificatore unico (nell’esempio presente "[S07]"), che permette di controllare informazioni
dettagliate sul controllo di qualità e sulle possibili contromisure nella sezione 15.

La prima lettera dell’identificatore assegna il messaggio a una categoria:
          L:       lotto
          P:       controllo positivo
          N:       controllo negativo
          C:       campione
Il codice di identificazione è seguito dal testo del messaggio.

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10.       Principi dell'algoritmo EndoPredict® per il calcolo di EPclin e
          della Classe di rischio EPclin
L'esito del test EndoPredict® (Classe di rischio EPclin) è basato su EPclin, che è una combinazione lineare fra una firma
molecolare (Score molecolare di 12 geni), le dimensioni del tumore e lo stato linfonodale patologico (Filipits et al.,
2011). Lo Score molecolare di 12 geni consiste in una combinazione lineare dei valori di espressione relativa di otto
geni di interesse (GOI), valutati nel tessuto canceroso mammario FFPE utilizzando trascrizione inversa quantitativa
PCR real-time e normalizzati a tre geni di riferimento (CALM2, OAZ1, RPL37A) impiegando il metodo deltaCt. A seguire,
il metodo deltaCt di un GOI (gene di interesse):

                    ∆Ct(GOI) = 20 - Ct(GOI) + (Ct(CALM2) + Ct(OAZ1) + Ct(RPL37A))/3,

dove lo score molecolare di 12 geni è una somma ponderata del totale ∆Ct(GOI), ossia:

1,5 (0,41 ∆Ct(BIRC5) - 0,35 ∆Ct(RBBP8) + 0,39 ∆Ct(UBE2C) - 0,31 ∆Ct(IL6ST) - 0,26 ∆Ct(AZGP1) +
0,39 ∆Ct(DHCR7) - 0,18 ∆Ct(MGP) - 0,15 ∆Ct(STC2)) + 15,

troncato a 0 e 15. Lo score molecolare di 12 geni viene quindi combinato con le categorie Dimensioni del tumore e
Stato linfonodale patologico per generare EPclin, ossia:

                            0,28 * “Score molecolare di 12 geni” + 0,35 * T+ 0,64 * N,

dove T codifica le dimensioni del tumore (1: 1 ma 2 ma 5 cm) e N codifica lo stato
linfonodale (1: linfonodi negativi; 2: 1 a 3 linfonodi positivi; 3: 4–10 linfonodi positivi; 4: più di 10 linfonodi positivi).
EPclin va da 0,99 a 8,16 ed è associato al rischio di metastasi a distanza entro dieci anni su pazienti affette da carcinoma
mammario primario, positivo al recettore dell’estrogeno e HER2 negativo, sottoposte a sola terapia endocrina. Più alto
è il valore risultante dal EPclin, maggiore è il rischio di metastasi a distanza.
L'algoritmo EndoPredict® riporta una categoria di rischio (rischio basso oppure elevato) sulla base EPclin e di una
soglia (3,32867). La Classe di rischio EPclin è bassa se il EPclin è inferiore alla soglia e la Classe di rischio EPclin è
elevata se EPclin è maggiore o uguale alla soglia. La soglia stessa è stata determinata in una coorte di training ed è
stata scelta in modo che il rischio di recidive a distanza entro dieci anni alla soglia fosse pari al 10% (in quella coorte
di training). EPclin e il valore soglia del 10% per la categorizzazione del rischio sono stati provati utilizzando 964
campioni di carcinoma mammario positivo al recettore dell’estrogeno e HER2 negativo di pazienti sottoposte a sola
terapia endocrina adiuvante (Filipits et al., 2011).

                                                  Versione: V4.0.x IT0C 06.03.2018                                      24 / 28
REPORT GENERATOR ISTRUZIONI PER L’USO

11.         Limiti della procedura
Consultare i rispettivi manuali "IFU_EndoPredict", "IFU_EndoPredict QS Dx", "IFU_EndoPredict QS5 Dx"*.

12.         Valori previsti
Consultare i rispettivi manuali "IFU_EndoPredict", "IFU_EndoPredict QS Dx", "IFU_EndoPredict QS5 Dx"*.

13.         Caratteristiche di performance specifiche
Consultare i rispettivi manuali "IFU_EndoPredict", "IFU_EndoPredict QS Dx", "IFU_EndoPredict QS5 Dx"*.

14.         Risoluzione dei problemi
Con riferimento al file di esportazione di QuantStudio™ e di QuantStudio™ 5, possono verificarsi due tipi di errori,
ossia che non venga generato alcun report oppure che possa essere generato un solo Quality Report (Report Qualità).
L’EndoPredict® Report Generator potrebbe rifiutare di creare un Result and Quality Report (Report Risultati e Qualità)
se l’integrità del file di esportazione risulta violata. Ad esempio se informazioni necessarie o previste, come i numeri
di lotto, non possono essere trovate nel file di esportazione. Si prega di notare che l’integrità di un file di esportazione
potrebbe essere distrutta da un comune editor di testo. Semplicemente aprendo e salvando il file di esportazione
si potrebbero introdurre caratteri di controllo o modificare la codifica del file. Pertanto, si raccomanda di utilizzare
direttamente il file esportato dal software delle piattaforme PCR supportate, probabilmente copiando/spostando il file
di esportazione mediante l’utilizzo di un file manager. Applicando il file templato e il set di esportazione originali per
il test EndoPredict® si previene la maggior parte degli scenari in cui l’EndoPredict® Report Generator possa rifiutare il
file di esportazione. Inoltre, l’EndoPredict® Report Generator non genererà un Result/Quality Report (Report Risultati/
Qualità) se i numeri di lotto della piastra EndoPredict®, di qREF e di TaqOne o qPCR-H2O non possono essere trovati
nella banca dati. In tal caso, verificare che i numeri di lotto indicati nella GUI siano corretti.
L’EndoPredict® Report Generator potrebbe permettere solo la creazione di un Quality Report (Report Qualità). In
questo caso, l’ultima pagina del Quality Report (Report Qualità) riassume i problemi che impediscono la creazione di
un Result Report (Report Risultati). Consultare la sezione successiva per una lista completa dei messaggi con ulteriori
spiegazioni e le contromisure corrispondenti.

* Possono essere richiesti all’azienda Myriad International GmbH o Myriad GmbH, per i dati di contatto si rimanda alla pagina 2.

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15.        Lista di messaggi
La tabella successiva elenca tutte le possibili voci sotto "Messaggi" a pagina 4 del Quality Report (Report Qualità).

  Ident.     Messaggio                                       Spiegazione, contromisura (se necessaria)

                                                            La piastra EndoPredict® utilizzata ha superato la sua data di scadenza
                                                            alla data e orario di fine ciclo test fornito dal software delle piattaforme
 L01        La piastra è scaduta.
                                                            PCR supportate. In tal caso, ripetere il test con una piastra EndoPredict®
                                                            valida.

                                                            Alla data e orario di fine ciclo test fornito dal software delle piattaforme
 L02        Il lotto del qPCR-H2O è scaduto.                PCR supportate, il lotto di qPCR-H2O utilizzato ha superato la data di
                                                            scadenza. In tal caso, ripetere il test con un lotto qPCR-H2O valido.

                                                            Alla data e orario di fine ciclo test fornito dal software delle piattaforme
 L03        Il lotto dell’enzima è scaduto.                 PCR supportate, il TaqOne utilizzato ha superato la data di scadenza. In
                                                            tal caso, ripetere il test con un lotto di TaqOne valido.

                                                            Alla data e orario di fine ciclo test fornito dal software delle piattaforme
 L04        Il lotto del qREF è scaduto.                    PCR supportate, il lotto di qREF utilizzato ha superato la sua data di
                                                            scadenza. In tal caso, ripetere il test con un lotto qREF valido.

            Il numero della piastra non corrisponde         Il numero della piastra inserito nel software delle piattaforme PCR
            alle informazioni del file di testo (...). La   supportate è in conflitto con il numero della piastra inserito nella GUI
 L05        data di scadenza è stata determinata            dell’EPRG. Nota bene: è utilizzato il lotto definito nella GUI dell’EPRG.
            utilizzando il valore dell’interfaccia          Assicurarsi che per il report venga utilizzato il numero corretto della
            utente.                                         piastra.

            Il lotto del qPCR-H2O non corrisponde           Il numero di lotto di qPCR-H2O inserito nel software delle piattaforme
            alle informazioni del file di testo (...). La   PCR supportate è in conflitto con il numero di lotto di qPCR-H2O
 L06        data di scadenza è stata determinata            inserito nella GUI dell’EPRG. Nota bene: è utilizzato il lotto definito
            utilizzando il valore dell’interfaccia          nella GUI dell’EPRG. Assicurarsi che per il report venga utilizzato il lotto
            utente.                                         corretto di qPCR-H2O.

            Il lotto dell’enzima non corrisponde
                                                            Il lotto dell’enzima inserito nel software delle piattaforme PCR
            alle informazioni del file di testo (...). La
                                                            supportate è in conflitto con il lotto dell’enzima inserito nella GUI
 L07        data di scadenza è stata determinata
                                                            dell’EPRG. Nota bene: è utilizzato il lotto definito nella GUI dell’EPRG.
            utilizzando il valore dell’interfaccia
                                                            Assicurarsi che per il report venga utilizzato il lotto corretto dell’enzima.
            utente.

            Il lotto del qREF non corrisponde alle
                                                            Il lotto di qREF inserito nel software delle piattaforme PCR supportate è
            informazioni del file di testo (...). La
                                                            in conflitto con il lotto di qREF inserito nella GUI dell’EPRG. Nota bene:
 L08        data di scadenza è stata determinata
                                                            è utilizzato il lotto definito nella GUI dell’EPRG. Assicurarsi che per il
            utilizzando il valore dell’interfaccia
                                                            report venga utilizzato il lotto corretto di qREF.
            utente.

                                                            Il lotto di reazione utilizzato ha superato la data di scadenza al Test Run
 L09        La miscela di reazione è scaduta.               End Time fornito dal software delle piattaforme PCR supportate. In caso
                                                            affermativo, ripetere il test con un lotto di reazione miscelazione valido.

            Il lotto di 2x Reaction Mix non                 Il lotto del mix di reazione inserito nel software delle piattaforme PCR
            corrisponde ai dati nel file di testo (...).    supportate è in conflitto con il lotto del mix di reazione inserito nell'
 L10        La data di scadenza è stata determinata         interfaccia grafica dell' EPRG. Si noti che viene utilizzato il lotto definito
            utilizzando il valore dell’interfaccia          nella GUI dell' EPRG. Accertarsi che per il rapporto venga utilizzato il
            utente.                                         lotto corretto della miscela di reazione.

                                                       Versione: V4.0.x IT0C 06.03.2018                                              26 / 28
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  Ident.         Messaggio                                         Spiegazione, contromisura (se necessaria)

                                                                  I valori Ct per le misurazioni di qPCR-H2O sono fuori specifica e
                                                                  indicano una possibile contaminazione. Il test deve essere ripetuto.
 N01            I controlli negativi sono fuori specifica.        Per consigli su come evitare contaminazioni, consultare il manuale
                                                                  di istruzioni "IFU_EndoPredict", "IFU_EndoPredict QS Dx", "IFU_
                                                                  EndoPredict QS5 Dx"*.

                                                                  Il controllo positivo di questo gene è fuori specifica, ciò significa che il
                Il controllo positivo del gene ... è fuori
 P01                                                              valore Ct del controllo positivo di questo gene non si trova tra il limite
                dai limiti di controllo.
                                                                  di controllo più basso e quello più alto. Ripetere il test.

                Tutti i replicati di almeno un gene               Per almeno un gene, i valori Ct sono palesemente molto distanti:
 S01            sono valori anomali. Il Fattore di rischio        Ognuno di essi può essere un valore chiaramente errato (valore
                EPclin non può essere calcolato.                  anomalo), per cui nessuno di essi è affidabile. Ripetere il test.

                                                                  L’intervallo di confidenza dello Score molecolare di 12 geni è troppo
                                                                  ampio; lo Score molecolare di 12 geni non può essere specificato
                                                                  con sufficiente precisione. Ciò è indicato da: valori Ct elevati dei
                La confidenza stimata dello Score
 S02                                                              geni di riferimento, valori Ct elevati o "No Ct" per i geni informativi,
                Molecolare di 12 geni non è sufficiente.
                                                                  e/o un elevato numero di valori anomali. Ripetere il test con una
                                                                  quantità aumentata di RNA (consultare il manuale di istruzioni "IFU_
                                                                  EndoPredict", "IFU_EndoPredict QS Dx", "IFU_EndoPredict QS5 Dx"*).

                                                                  Le misurazioni HBB per il campione indicano una contaminazione
                Il controllo negativo HBB del campione            del DNA. Ciò può dare come risultato un fattore di rischio errato.
 S03            è positivo. Potrebbe essere utile                 Ripetere il test in seguito a una nuova digestione DNasi dell’RNA
                ripetere la digestione del DNA.                   campione (consultare il manuale di istruzioni "IFU_EndoPredict", "IFU_
                                                                  EndoPredict QS Dx", "IFU_EndoPredict QS5 Dx"*).

                                                                  La media dei valori Ct dei tre geni di riferimento non è compresa tra 19
                La media dei valori Ct dei geni di
                                                                  e 27. Ciò può dare come risultato un fattore di rischio impreciso. Ripe-
                riferimento è fuori dall’intervallo
 S04                                                              tere il test con una quantità aumentata/diminuita di RNA (consultare
                convalidato. Aumentare o diminuire la
                                                                  il manuale di istruzioni "IFU_EndoPredict", "IFU_EndoPredict QS Dx",
                quantità di RNA.
                                                                  "IFU_EndoPredict QS5 Dx"*).

                                                                  Troppi valori Ct sono considerati valori anomali. Ciò può dare come
 S05            Troppi valori anomali.
                                                                  risultato un fattore di rischio impreciso. Ripetere il test.

                                                                  Almeno un pozzetto dei tre geni di riferimento ha il valore “No Ct” (e
                Uno o più replicati di un gene di                 non è un valore anomalo). Pertanto, il valore medio dei geni di riferi-
 S06            riferimento sono 'No Ct'. Aumentare la            mento non può essere calcolato. Ripetere il test con una quantità au-
                quantità di RNA.                                  mentata di RNA (consultare il manuale di istruzioni "IFU_EndoPredict",
                                                                  "IFU_EndoPredict QS Dx", "IFU_EndoPredict QS5 Dx"*).

                                                                  Selezionare le dimensioni del tumore dalla lista predefinita nella sezio-
 S07            Dimensione del tumore mancante.
                                                                  ne 3A o 3B nell’interfaccia web e generare un nuovo report.

                                                                  Selezionare lo stato linfonodale dalla lista predefinita nella sezione 3A
 S08            Stato linfonodale mancante.
                                                                  o 3B nell’interfaccia web e generare un nuovo report.

                Il Fattore di rischio EPclin non può esse-        I valori Ct di troppi geni di interesse sono eccessivamente elevati, ossia
                re calcolato, poiché, dopo l’eliminazio-          il valore RNA è troppo basso. Ripetere il test con una quantità aumen-
 S09
                ne dei valori anomali, almeno due geni            tata di RNA (consultare il manuale delle istruzioni "IFU_EndoPredict",
                di interesse consistono solo di No Cts.           "IFU_EndoPredict QS Dx", "IFU_EndoPredict QS5 Dx"*).

                                                                  La nota inserita nel software delle piattaforme PCR-portate differisce
                L’annotazione non corrisponde a                   dalla nota inserita nel browser. La nota definita nel browser viene
 S10
                quanto inserito nel file di testo (...).          utilizzata come informazione pertinente. Si prega di assicurarsi che la
                                                                  nota sia corretta per il rapporto.

* Possono essere richiesti all’azienda Myriad International GmbH o Myriad GmbH, per i dati di contatto si rimanda alla pagina 2.

                                                             Versione: V4.0.x IT0C 06.03.2018                                              27 / 28
REPORT GENERATOR ISTRUZIONI PER L’USO

16.       Riferimenti
Dubsky P, Filipits M, Jakesz R, Rudas M, Singer CF, Greil R, Dietze O, Luisser I, Klug E, Sedivy R, Bachner M, Mayr D,
Schmidt M, Gehrmann MC, Petry C, Weber KE, Kronenwett R, Brase JC, Gnant M; on behalf of the Austrian Breast and
Colorectal Cancer Study Group (ABCSG). EndoPredict improves the prognostic classification derived from common
clinical guidelines in ER-positive, HER2-negative early breast cancer. Ann Oncol. 2013a;24:640-7

Dubsky P, Brase JC, Jakesz R, Rudas M, Singer CF, Greil R, Dietze O, Luisser I, Klug E, Sedivy R, Bachner M, Mayr D, Schmidt
M, Gehrmann MC, Petry C, Weber KE, Fisch K, Kronenwett R, Gnant M, Filipits M. The EndoPredict score provides
prognostic information on late distant metastases in ER+/HER2- breast cancer patients. Br J Cancer. 2013b;109:2959-64

Filipits M, Rudas M, Jakesz R, Dubsky P, Fitzal F, Singer CF, Dietze O, Greil R, Jelen A, Sevelda P, Freibauer C, Müller V,
Jänicke F, Schmidt M, Kölbl H, Rody A, Kaufmann M, Schroth W, Brauch H, Schwab M, Fritz P, Weber KE, Feder IS, Hennig
G, Kronenwett R, Gehrmann M, Gnant M; for the EP Investigators. A New Molecular Predictor of Distant Recurrence in
ER-Positive, HER2-Negative Breast Cancer Adds Independent InformationW to Conventional Clinical Risk Factors. Clin
Cancer Res. 2011;17:6012-20.

17.       Versioni rilasciate
In questa sezione sono elencate tutte le versioni rilasciate dell’EPRG e sono descritte le maggiori modifiche apportate
rispetto alla versione precedente.

  Versione      Modifiche

 V3.0          Prima versione con marchio CE.

               Lingue aggiuntive: spagnolo, francese, italiano e olandese.
 V3.1
               Nella pagina 1 del report c’è dello spazio nell’angolo in alto a destra per il timbro o il logo del patologo.

               Le piattaforme PCR aggiuntive sono supportate. L’EPRG può elaborare file esportati da QuantStudio™ Dx Real-
 V4.0          Time PCR Instrument, QuantStudio™ 5 Dx Real-Time PCR Instrument, VERSANT® kPCR System.
               La lingua olandese è stata eliminata.

                                                    Versione: V4.0.x IT0C 06.03.2018                                           28 / 28
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