Cosa c'è alla base dell'insufficienza intestinale? Per saperne di più parliamo di fisiopatologia - Giornale SIGENP
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RECENT ADVANCE IN BASIC SCIENCE A CURA DI Salvatore Accomando
Cosa c’è alla base
dell’insufficienza intestinale?
Per saperne di più parliamo di fisiopatologia
What is at the root of intestinal insufficiency?
To learn more, let’s talk about pathophysiology
Shana Montalto1,2, Giorgia Negro1,2, INTRODUZIONE
Paolo Gandullia2(foto)
1
Università degli Studi di Genova Si definisce come insufficienza intestinale cronica
2
Dipartimento di Scienze Pediatriche benigna (IICB) la persistente “riduzione della funzione
Generali e Specialistiche - U.O.C. intestinale sotto il minimo necessario per garantire
Gastroenterologia Pediatrica ed Endoscopia
Digestiva, IRCCS G. Gaslini Genova l’assorbimento di macronutrienti, acqua ed elettroliti, tale
da richiedere la supplementazione per via endovenosa
per mantenere lo stato di salute e la crescita”1.
La IICB è una patologia rara, la più rara delle insufficienze
d’organo e può essere reversibile o irreversibile.
In Italia, nel 2016 è stata riportata una prevalenza di 14.2
casi/milione di abitanti di età inferiore ai 19 anni2.
ABSTRACT La nutrizione parenterale (NP), ospedaliera e poi
Intestinal failure (IF) in define as “the reduction of gut function domiciliare, è la terapia primaria e salvavita nella IICB.
below the minimum necessary for the absorption of
macronutrients and/or water and electrolytes, such that
intravenous supplementation is required to maintain health CLASSIFICAZIONE ED EZIOPATOGENESI
and/or growth”. The “pathophysiological classification” of IF
identified five major conditions: short bowel, intestinal fistula, Secondo un approccio “funzionale” l’insufficienza
intestinal dysmotility, mechanical obstruction, extensive small intestinale (intestinal failure IF) può essere distinta in3:
bowel (SB) mucosal disease. Short bowel syndrome (SBS) is
the most frequent mechanism of IF. The aim of this paper is to - IF di tipo I: una condizione acuta, a breve termine e di
focus on the aspects of the pathophysiology. In the case of solito autolimitante, che si verifica comunemente nel
short bowel, enterocutaneous fistula or extensive SB disease,
the primary mechanism of IF is the malabsorption of the
peri-operatorio e/o in associazione con malattie
ingested food. When an intestinal dysmotility or an intestinal critiche e che richiede la NP per alcuni giorni o poche
mechanical obstruction occurs, IF is primarily due to the settimane;
restriction of oral/enteral nutrition or total oral fasting, in order
to limit or avoid the feeding-related exacerbation of digestive - IF di tipo II: una condizione acuta prolungata, spesso
symptoms. in pazienti metabolicamente instabili, (ad esempio
KEY WORDS pazienti con un trauma intra-addominale, con fistole
- Intestinal failure entero-cutanee o con un’ischemia mesenterica
- Parenteral Nutrition acuta) che richiede una complessa assistenza
- Short Bowel Syndrome
- Motility Dysfunction multidisciplinare e NP per periodi variabili di
- Intractable Diarrhea of Infancy settimane o mesi;
- IF di tipo III: una condizione cronica, in pazienti
Indirizzo per la corrispondenza
metabolicamente stabili, che richiedono NP per mesi
Paolo Gandullia
Dipartimento di Scienze Pediatriche Generali e o anni.
Specialistiche - U.O.C. Gastroenterologia Pediatrica ed Dal punto di vista eziopatogenetico, invece, possiamo
Endoscopia Digestiva, IRCCS G. Gaslini Genova
via Gerolamo Gaslini 5, 16147 Genova (GE) distinguere nella IICB, cinque meccanismi che possono
E-mail: paologandullia@gaslini.org verificarsi da soli o coesistere4:
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Cosa c’è alla base dell’insufficienza intestinale? Per saperne di più parliamo di fisiopatologia
1. Sindrome dell’intestino corto preferibilmente la definizione funzionale, mentre per
2. Fistole entero-cutanee ad alta portata le altre età è più utile considerare la definizione
3. Difetti della motilità intestinale anatomica.
4. Occlusione intestinale Dal punto di vista anatomico, per intestino corto nel
5. Alterazioni estese della mucosa del piccolo bambino, si definisce l’assenza anatomica di più del
intestino 25% della lunghezza del piccolo intestino attesa in
Nel caso della sindrome dell’intestino corto, delle base all’età, essendo l’intestino in crescita.
fistole entero-cutanee o delle alterazioni estese della Dal punto di vista funzionale invece come intestino
mucosa del piccolo intestino, il meccanismo corto si intende una condizione di malassorbimento,
principale dell'IICB è il malassorbimento anche se congenita od acquisita, che presupponga una
spesso a questo si associano maldigestione ed dipendenza dalla nutrizione artificiale per via venosa
alterazioni della motilità. superiore a 3 – 6 mesi.
Quando si verifica una condizione di dismotilità In generale l’instaurarsi di una condizione di SBS è
intestinale o un'ostruzione meccanica, l’IICB è correlata a una serie di fattori. Una resezione massiva
principalmente correlata alla obbligatoria limitazione che lasci < 40 cm di intestino tenue residuo è
della nutrizione orale/enterale nei periodi di sub associata a un SBS tuttavia è bene sapere che anche
occlusione. una lunghezza dell'intestino residuo compresa tra 15
e 40 cm si associa a una possibilità di adattamento
PRINCIPALI TIPOLOGIE DI IICB intestinale se la resezione avviene intorno alla
nascita a termine. Esistono poi fattori importanti
3.1 Sindrome Dell’intestino Corto (diversi dalla lunghezza del resto dell'intestino) che
La “Sindrome dell’Intestino Corto” (Short Bowel determinano se si svilupperà una condizione di IF:
Syndrome, SBS) è la causa principale di IICB (circa il questi includono diagnosi di base, tipo di segmenti
75% dei casi adulti e più del 50% di quelli pediatrici)4. residuo, mantenimento a lungo termine di una stomia
Le cause della SBS possono essere congenite e versus il confezionamento di una anastomosi
acquisite. Le cause congenite comprendono: i difetti primaria, presenza della valvola ileocecale, così come
della parete anteriore dell’addome (gastroschisi, l'età del paziente al momento dell'intervento.
estrofia della cloaca, onfalocele), le malformazioni Relativamente all’età adulta l’SBS può essere
intestinali tra cui l’atresia intestinale (in particolare la classificata in base a criteri anatomici, fisiopatologici
sindrome dell’intestino “a buccia di mela” o apple- e postoperatori. Secondo l'anatomia, sono descritti
peel), la malattia di Hirschsprung estesa, le tre tipi di SBS:
malrotazioni in caso di complicazione con volvolo - SBS I. resezione di ampia parte del tenue e di tutto
massivo del piccolo intestino secondario. Tra le il colon, con digiuno-stomia;
cause acquisite le più frequenti sono l’enterocolite - SBS II. resezione di ampia parte del tenue e di
necrotizzante (NEC), i traumi addominali estesi e la parte del colon, con anastomosi digiuno-colica;
malattia infiammatoria cronica intestinale. - SBS III. resezione di parte del tenue con
Il quadro clinico è caratterizzato, invariabilmente, da anastomosi digiuno-ileale e conservazione della
malassorbimento dei nutrienti con conseguente valvola ileo-cecale e del colon.
diarrea osmotica, malnutrizione calorico-proteica, Sulla base delle conseguenze patofisiologiche,
diselettrolitemie e alterazioni dell’equilibrio acido- nonché del tipo e del rischio di complicazioni, invece,
base. la SBS può essere classificata in due sottogruppi,
quelli con colon intatto o parte di essa in continuità e
Fisiopatologia quelli senza colon in continuità. Rispetto alla SBS con
Nell’adulto viene definito intestino corto un intestino il colon, la SBS senza il colon con digiunostomia
tenue di lunghezza, misurata a partire dall’angolo di presenta:
Treitz (punto di passaggio tra duodeno e digiuno), a) accelerato svuotamento gastrico e transito
inferiore a 200 cm. In età pediatrica invece la intestinale, specie per i liquidi;
definizione di sindrome dell’intestino corto non è b) mancata secrezione di ormoni intestinali (quali
univoca, potendo essere sia anatomica che GLP1, GLP2, PYY) prodotti principalmente dell’ileo
funzionale. In epoca neonatale si utilizza e nel colon che determinano un effetto di
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rallentamento del transito intestinale ed un effetto frequentemente un difetto della motilità intestinale
trofico sulla mucosa intestinale; che peggiora il quadro sopradescritto. Il difetto di
c) mancato riassorbimento di acqua e sali dovuto motilità può essere primitivo come nelle gastroschisi,
alla mancanza del colon; nelle atresie digiunali e nei casi di megacolon
d) assenza del microbioma colico con conseguente congenito a segmento lungo, oppure secondario nei
mancata produzione di acidi grassi a catena breve casi di sindrome da sovracrescita batterica
(SCFA, small chain fatty acids) cui ne deriva intestinale (small bowel overgrowth o SIBO).
perdita di energia utile.
La presenza del colon espone invece il paziente al 3.2 Fistole Entero-Cutanee
rischio di due complicanze: l’acidosi D-lattica e la Le fistole entero-cutanee (FEC) (che interessano il
litiasi renale da iperossaluria enterica. giovane adulto e quasi mai la stretta età pediatrica)
Dopo un pasto la maggiore quota dei nutrienti viene sono comunicazioni anomale che si stabiliscono tra
assorbita nei primi 100 cm di digiuno; fanno l’intestino e la cute della parete addominale, in
eccezione la vitamina B12 ed i sali biliari, assorbiti da maniera spontanea oppure in seguito a traumi o a
recettori specifici presenti negli ultimi 100 cm di ileo interventi chirurgici.
e il magnesio in buona parte assorbito nell’ileo e nel Le fistole spontanee si possono riscontrare
colon ascendente. maggiormente in pazienti con neoplasie, malattie
L’assorbimento di acqua e sodio avviene per l’intera infiammatorie croniche intestinali, appendicite,
lunghezza dell’intestino in rapporto alla permeabilità oppure dopo radioterapia o traumi. Le procedure
delle giunzioni serrate intercellulari, ai meccanismi di chirurgiche effettuate per malattia neoplastica,
trasporto del sodio e all’osmolarità intraluminale. malattia infiammatoria cronica intestinale, adesiolisi,
Nel colon avviene la fermentazione dei carboidrati rappresentano il primum movens nell’insorgenza
non assorbiti da parte della flora batterica intestinale, delle fistole postoperatorie. Queste si associano
con produzione di acidi grassi a catena corta (short spesso a condizioni di sepsi e squilibrio
chain fatty acids o SCFAs), i quali sono la fonte idroelettrolitico e metabolico.
energetica principale delle cellule della mucosa
colica, facilitano l’assorbimento colico di acqua e sali Fisiopatologia
e contribuiscono al metabolismo energetico L’alta portata della fistola ed il sito anatomico sono i
dell’organismo, fornendo nel soggetto sano circa 150 principali fattori che determinano lo sviluppo di una
kcal al giorno. Più del 70% del volume dei liquidi (tra insufficienza intestinale, con malassorbimento di
quelli ingeriti e quelli secreti nel lume intestinale), del nutrienti e liquidi e loro perdita in elevate quantità
sodio, del cloro e del potassio, vengono riassorbiti nel attraverso il tragitto fistoloso.
piccolo intestino; il restante 30% circa supera la La malnutrizione, le scadenti condizioni generali del
valvola ileocecale e arriva nel colon. paziente e l’eventuale presenza di raccolte ascessuali
E’quindi evidente che l’assenza anatomica di un rappresentano dei fattori che influenzano
segmento esteso di piccolo intestino determina una negativamente la chiusura spontanea dei tragitti
carenza funzionale, dipendente dalla lunghezza e fistolosi stessi.
dalla localizzazione del tratto mancante stesso, tale Il trattamento delle FEC è in prima battuta
da non permettere un adeguato assorbimento di conservativo e prevede il digiuno, la nutrizione
acqua, sodio e nutrienti che raggiungono quindi il parenterale totale e l’utilizzo di terapie volte a ridurre
colon (quando presente). In caso di SBS di tipo II o III, la motilità e le secrezioni intestinali. Qualora la
nonostante la mucosa colica sia in grado di terapia medica non risultasse efficace, è necessario
aumentare le proprie capacità di riassorbimento fino ricorrere a terapia chirurgica gravata da elevata
a triplicarle (circa 6 litri di acqua e 800 mEq di sodio) mortalità e morbilità.
e la sua capacità di produzione di energia derivante
dagli acidi grassi a catena breve (fino a circa 1100 3.3 Difetti Della Motilità Intestinale
kcal/die), solo in una piccola percentuale di pazienti I difetti della motilità intestinale comprendono un
essa è in grado di vicariare la funzione ileale in ampio spettro di patologie, tra di loro eterogenee, che
maniera tale da non richiedere la supplementazione interessano la struttura e/o la funzione della
endovenosa. componente nervosa o muscolare della parete
In aggiunta a questi meccanismi, si apprezza
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Cosa c’è alla base dell’insufficienza intestinale? Per saperne di più parliamo di fisiopatologia
intestinale. Quando gli episodi sono sub-continui o continui il
Nelle recenti linee guida ESPGHAN le forme più quadro clinico è quello del malassorbimento, della
severe di dismotilità intestinale sono state malnutrizione e dell’epatopatia. Le PIPO ad esordio
classificate sotto il termine complessivo di pseudo- nei primi mesi di vita presentano un quadro clinico
ostruzione intestinale cronica (Pediatric Intestinal sovrapponibile a quello della diarrea intrattabile
Pseudo-Obstruction o PIPO) e suddivise in forme dell’infanzia, con cui entrano in diagnosi differenziale.
primarie, secondarie e idiopatiche (Tabella I)5. Radiologicamente si osservano segni compatibili con
La PIPO è un raro disordine della motilità, primitivo o ileo paralitico: livelli idroaerei e anse intestinali
secondario, definita come l’incapacità cronica dilatate. L'eziologia della PIPO non è nota. La
dell’intestino di far avanzare il suo contenuto (tale disorganizzazione o la riduzione della contrattilità dei
condizione mima una ostruzione meccanica) in muscoli lisci, dovuta all’assenza di peristalsi o a
assenza di lesioni occludenti il lume intestinale. Il peristalsi anomala, rappresentano la disfunzione
carattere di cronicità, essenziale per la diagnosi, viene patofisiologica primaria.
definito dalla persistenza del disturbo per due mesi Per porre diagnosi di PIPO sono necessari almeno 2
dalla nascita o per almeno sei mesi nelle età dei seguenti 4 criteri:
successive e dalla necessità di NP. 1. Dimostrazione oggettiva dell’interessamento
L’alterazione relativa dell'intestino può essere neuromuscolare del piccolo intestino (attraverso
localizzata o generalizzata e, a volte, l’interessamento manometria, istopatologia, transito)
della muscolatura può riguardare altri visceri, come 2. Dilatazione ricorrente e/o persistente delle anse
la vescica e le vie urinarie. Clinicamente la PIPO si del piccolo intestino con livelli idro-aerei
presenta con episodi acuti/subacuti ricorrenti di 3. Anomalie genetiche e/o metaboliche note per
occlusione o sub-occlusione intestinale con sintomi essere associate a PIPO
quali distensione addominale, alvo chiuso, vomito. 4. Impossibilità a mantenere una adeguata
Tabella I
Cause di Pediatric Intestinal Pseudo-Obstruction (PIPO)
PIPO primarie
• Forme sporadiche o familiari di miopatia e/o neuropatia e/o mesenchimopatia (sviluppo anomalo delle cellule intersti-
ziale del Cajal) che si associano a anomalie di sviluppo, degenerazione o infiammazione. Le condizioni infiammatorie
(tra cui le forme autoimmuni) comprendono ganglioniti e/o leiomiositi linfociti che e eosinofile.
• Encefalopatia mitocondrio neuro-gastrointestinale (Mitochondrial neuro-gastrointestinal-encephalomyopathy, MNGIE)
e altre patologie mitocondriali
• Neuropatia associata con neoplasia endocrina multipla (MEN) tipo IIB
• Malattia di Hirschsprung, es. agangliosi intestinale totale
PIPO secondarie
• Patologie che interessano il muscolo liscio:
- Patologie reumatologiche (dermatomiosite/polimiosite, sclerodermia, lupus eritematoso sistemico, sindrome di
Ehlers Danlos)
- Altre (distrofia muscolare di Duchenne, distrofia miotonica, amiloidosi, ceroidosi o brown bowel syndrome)
• Patologie che interessano il sistema nervoso enterico (disautonomia familiare, disfunzione primaria del sistema ner-
voso autonomo, neurofibromatosi, neuropatia diabetica, sindrome feto-alcolica, neuropatia infiammatoria post-virale
es. da CMV, EBV, VZV, JC virus)
• Disordini endocrinici (ipotiroidismo, diabete, ipoparatiroidismo, feocromocitoma)
• Patologie metaboliche (uremia, porfirie, squilibri elettrolitici di potassio, magnesio, calcio)
• Gastroschisi
• Neuropatia post enterite necrotizzante del neonato
• Altro: malattia celiaca, enteropatia eosinofila, malattia di Crohn, enterite da raggi, malattia di Chagas, malattia di Ka-
wasaki, angioedema, farmaci (oppiodi, antineoplastici es alcaloidi della vincristina, anticolinergici), PIPO paraneopla-
stica, traumi o chirurgia maggiore, cromosomopatie.
Idiopatiche (cioè quelle forme di PIPO, classificate come sopra in primarie o secondarie, che non hanno ancora una de-
finita eziopatogenesi)
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nutrizione e/o crescita staturo-ponderale solo con dei gangli neuronali (cellule di Cajal) nella parte
l’alimentazione orale, richiedendo quindi supporto terminale dell'intestino, da cui il termine
nutrizionale enterale e/o parenterale. aganglionosi. Il segmento intestinale colpito
mantiene uno stato di contrazione tonica, esitando in
Fisopatologia un'occlusione intestinale funzionale. Il segmento
Le alterazioni della componente neuromuscolare agangliare inizia a livello dell’ano e si estende
determinano una grave compromissione della prossimalmente per una lunghezza variabile.
motilità intestinale, segmentaria o generalizzata, che In base all'entità dell'aganglionosi, sono state
determina un rallentamento del transito intestinale riconosciute 4 forme6:
con dilatazione delle anse intestinali. • forma classica a segmento breve (80%):
I liquidi e gli alimenti ingeriti, le secrezioni digestive e l'aganglionosi si limita al tratto rettosigmoideo
i gas si accumulano nei segmenti dilatati. Le normali • forma a segmento lungo (15%): l'aganglionosi si
funzioni della mucosa, digestiva e di assorbimento, estende fino al colon sigmoideo
sono ridotte e la parete intestinale diventa edematosa • aganglionosi totale del colon (5%), l'aganglionosi
e congesta. La distensione intestinale grave si interessa per intero l'intestino crasso.
automantiene e progredisce, rendendo sempre più • l'aganglionosi intestinale totale, con
alterate la peristalsi e le funzioni digestive e interessamento anche del piccolo intestino, è la
favorendo l’overgrowth batterico. Si determina in forma più grave ed è estremamente rara.
ultimo un quadro di malassorbimento e L’80% dei pazienti presenta nei primi mesi di vita
disidratazione per richiamo dei liquidi nel terzo ostruzione intestinale, distensione addominale e
spazio. Il supporto nutrizionale è variabile da una difficoltà di alimentazione. Più del 90% dei bambini
normale dieta con supplementazione enterale alla affetti ha presentato una ritardata emissione di
dipendenza dalla NP (questo per l’eterogeneità delle meconio nelle prime 24-48 ore dalla nascita. Nei
cause e dell’estensione del coinvolgimento bambini più grandi si può presentare con stipsi
intestinale e per la durata dell’ostruzione). La NP può cronica progressiva, scarsa crescita e malnutrizione.
essere utilizzata nella fase di ostruzione acuta Un terzo dei pazienti presenta episodi di diarrea
oppure a lungo termine, come unico/principale secondari a enterocoliti.
supporto nutrizionale qualora l’ostruzione precluda È una malattia poligenica con penetranza incompleta
un persistente adeguato utilizzo della via enterale. ed espressione variabile, la cui patogenesi è dovuta
L’insufficienza intestinale, pertanto, in questo caso è all’interazione tra fattori genetici ed ambientali. La
dovuta alla intrinseca necessità di limitare la malattia di Hirschprung si associa a vari geni: il
nutrizione orale/enterale e/o al digiuno totale proto-oncogene RET (RET), il gene del fattore
necessari per limitare o evitare l'esacerbazione dei neutrotrofico derivato dalle cellule gliali (GDNF), il
sintomi digestivi correlata all'alimentazione. gene della neurturina (NRTN), il gene del recettore
Nei casi più severi, in cui sono interessati uno o più dell'endotelina tipo B (EDNRB), il gene dell'endotelina-
tratti digestivi si associa una condizione di 3 (EDN3), il gene dell'enzima di conversione
malassorbimento e diarrea cronica per riduzione dell'endotelina 1 ECE1, il gene della molecola di
della mucosa intestinale “funzionante” tale da adesione cellulare L1 L1CAM. Il trattamento è
rendere necessaria la NP. chirurgico e consiste nella resezione del segmento
In questo gruppo di patologie, una menzione a parte aganglionare, seguita dall'anastomosi dell'intestino
merita la malattia di Hirschsprung, patologia prossimale al margine anale ("pullthrough"). In caso
congenita della motilità intestinale, caratterizzata di aganglionosi totale intestinale, può rendersi
dalla presenza di un segmento aganglionare, di necessario una nutrizione parenterale totale e in caso
misura variabile, localizzato generalmente nella di complicanze di quest’ultima anche il trapianto
porzione terminale del colon. L’incidenza annuale è intestinale.
di 1/5.000 nati. La malattia è causata da un difetto
3.4 Occlusione Intestinale
nello sviluppo del sistema nervoso enterico per
mancata migrazione cranio-caudale, lungo la cresta È una sindrome complessa caratterizzata dall'arresto
neurale, delle cellule gangliari nel primo trimestre di del transito intestinale delle feci e dei gas. Può essere
gestazione; questo determina l'assenza delle cellule "funzionale", per arresto della motilità intestinale
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Cosa c’è alla base dell’insufficienza intestinale? Per saperne di più parliamo di fisiopatologia
(tipico delle peritoniti), o "meccanica" da ostacolo al sezione dell'intestino è ostruita sia prossimalmente
transito intestinale. sia distalmente, tali processi possono avvenire
Le forme più frequenti di ostruzione intestinale in età rapidamente, con una relativa scarsità di sintomi. Il
pediatrica sono quelle di natura meccanica. volvolo intestinale, il prototipo di ostruzione ad ansa
Le più comuni sono rappresentate da: chiusa, causa torsione dei vasi arteriosi e venosi, e
- Invaginazione intestinale (bambini tra 4 e 12 rappresenta una vera e propria emergenza chirurgica.
mesi); Il primo approccio terapeutico deve essere medico e
- Ernia strozzata (bambini fino a 3-4 anni); deve prevedere: a) la correzione di eventuali
- Volvolo intestinale diselettrolitemie, dell’equilibrio acido base e dello
- Occlusione da briglie aderenziali in pazienti stato di disidratazione b) il digiuno assoluto con
precedentemente sottoposti ad interventi di avvio di nutrizione parenterale totale c) una copertura
chirurgia addominale (ad esempio esito di antibiotica empirica, se indicata.
peritoniti). Il quadro clinico può risolversi con la sola terapia
I principali rischi associati all'ostruzione intestinale medica oppure può essere necessario ricorrere
riguardano gli effetti sull'equilibrio idro-elettrolitico all’intervento chirurgico. Le indicazioni all'intervento
sistemico, principalmente disidratazione con chirurgico comprendono evidenze di interessamento
ipokalemia, nonché gli effetti meccanici della vascolare, di perforazione con aria libera in addome,
compressione sulla perfusione intestinale. di volvolo, oppure la mancata risoluzione del quadro
clinico in seguito ad un'adeguata terapia medica.
Fisiopatologia Quando il volvolo interessa massivamente il piccolo
Prossimalmente al punto di ostruzione il tratto intestino, la resezione chirurgica coinvolge un lungo
intestinale si dilata, in quanto si riempie di secrezioni tratto di intestino è può determinare come esito una
intestinali e di aria deglutita. L'impossibilità di SBS.
progressione dei contenuti intestinali determina la
3.5 Alterazioni estese della mucosa del piccolo
chiusura dell'alvo. Le ostruzioni intestinali possono
intestino
essere distinte in ostruzioni del piccolo intestino ed
ostruzioni del colon. La perdita di liquidi attribuibile Le alterazioni estese della mucosa intestinale sono
al vomito, all'edema intestinale ed alla perdita della un gruppo eterogeneo di patologie associate ad un
capacità di assorbimento intestinale di liquidi può ridotto assorbimento di una o più sostanze nutritive
condurre a disidratazione. Il vomito si associa ad una presenti nella dieta. Il malassorbimento può
perdita di ioni potassio (ipokalemia), idrogeno e cloro dipendere da un difetto della digestione dei nutrienti
presenti nello stomaco; una significativa a livello del lume intestinale o da un alterato
disidratazione stimola il riassorbimento di assorbimento da parte della mucosa. I disturbi da
bicarbonato e la secrezione di cloro a livello del malassorbimento si possono suddividere in anomalie
tubulo renale prossimale, con aggravamento generalizzate della mucosa, che di solito provocano
dell'alcalosi metabolica. il malassorbimento di più sostanze nutritive, o
In aggiunta alle alterazioni dell'equilibrio idro- malassorbimento di un nutriente specifico
elettrolitico, la stasi intestinale può favorire la (carboidrati, grassi, proteine, vitamine, minerali e
proliferazione della flora batterica intestinale. La oligoelementi). Quasi tutti i disturbi da
proliferazione della flora batterica nel piccolo malassorbimento si associano a diarrea cronica.
intestino può inoltre determinare traslocazione Per diarrea intrattabile dell’infanzia (IDI) si definisce
batterica attraverso la parete intestinale con il rischio attualmente una condizione ad esordio nei primi due
di batteriemia e sepsi. La dilatazione progressiva anni di vita che si manifesta con diarrea severa (50-
dell'intestino determina un aumento delle pressioni 400 ml/kg/die) nonostante il riposo intestinale,
luminali. Quando le pressioni luminali superano la compromissione dello stato di nutrizione, presenza
pressione venosa, la perdita della capacità di di alterazioni istologiche persistenti che si
drenaggio venoso aggrava l'edema e la congestione manifestano con gradi diversi di atrofia/dimorfismi
della parete dell'intestino. Il processo può infine dei villi intestinali, associata o meno ad altre
compromettere l'afflusso di sangue arterioso, con il alterazioni ultrastrutturali dell’enterocita, e
rischio di ischemia, necrosi e perforazione. In dipendenza dalla NP.
presenza di un'ostruzione "ad ansa chiusa", in cui una
GIORN GASTR EPATOL NUTR PED 2018;X:4 177S. MONTALTO, G. NEGRO, P. GANDULLIA
Fisiopatologia - Le forme in cui l’atrofia villare non è
caratterizzabile fenotipicamente.
La diarrea può essere il risultato di un meccanismo
Sulla base del meccanismo patogenetico della IDI,
secretivo e/o osmotico o infiammatorio.
distinguiamo difetti8:
Spesso entrambi i meccanismi (secretivo e osmotico)
- della digestione e dell’assorbimento di nutrienti ed
coesistono.
elettroliti;
La diarrea secretiva si caratterizza per l’emissione di
- della struttura enterocitaria;
una grande quantità di feci acquose, che persiste
- della differenziazione delle cellule enteroendo-
anche con il digiuno, dovuta ad un aumento delle
crine;
secrezioni di elettroliti e acqua nel lume intestinale.
- dell’omeostasi immunitaria intestinale
Questo può essere causato sia dall’inibizione del
Il gruppo più numeroso è rappresentato dalle diarree
riassorbimento di sodio cloruro (NaCl) da parte dei
determinate da un difetto nella digestione e
villi dell’enterocita sia da un incremento della
nell’assorbimento di nutrienti ed elettroliti. In questa
secrezione di cloro da parte delle cellule secretorie
classe non si osservano in genere alterazioni
delle cripte. La diarrea secretiva può essere infettiva
istologiche e ultrastrutturali a livello intestinale. Di
o non infettiva (ad esempio causata da ormoni,
questa categoria fanno parte numerose patologie,
neurotrasmettitori o citochine). La diarrea secretiva
geneticamente determinate, riportate nella tabella II.
è il meccanismo alla base della malattia da inclusioni
Classici esempi sono il malassorbimento di glucosio
microvillari (MVID).
galattosio e la cloridorrea congenita.
La diarrea osmotica è causata dalla presenza di
Malassorbimento di glucosio-galattosio: raro
nutrienti non assorbiti nel lume intestinale che
disordine autosomico recessivo caratterizzato da
richiamano acqua per osmosi. Un esempio tipico è
diarrea osmotica severa e conseguente grave
rappresentato dal malassorbimento di lattosio
disidratazione neonatale. Il malassorbimento di
secondario a intolleranza congenita o acquisita al
glucosio-galattosio è dovuto ad una mutazione nel
lattosio. La microflora intestinale fermenta lo
gene SLC5A1, che codifica per il co-trasportatore di
zucchero in acidi organici a catena corta che
glucosio-sodio SGTL1, determinando l’accumulo nel
generando una pressione osmotica richiamano
lume intestinale degli zuccheri non assorbiti. La
acqua nel lume intestinale e provocano diarrea.
precoce eliminazione dalla dieta di glucosio-
La forma infiammatoria riconosce alla base una
galattosio permette la risoluzione del quadro clinico
disregolazione del sistema immunitario che conduce
e il normale sviluppo del bambino.
alla presenza di un infiltrato infiammatorio e quindi a
Cloridorrea congenita: raro disordine autosomico
un danno della mucosa intestinale. In queste forme
recessivo causato dalla mutazione del gene SLC26A3
prevale la funzione secretoria del villo intestinale su
che codifica per una proteina trans membrana che
quella riassorbitiva e si ha una eccessiva perdita di
agisce da antiporto Cl−/HCO3−. La perdita di funzione
proteine (enteropatia proteino-disperdente). Un
di tale trasportatore espresso sulla superficie dell’ileo
esempio classico di queste forme è la sindrome IPEX
e del colon causa un difetto nell’assorbimento di
(immunodisregolazione-poliendocrinopatia-
cloro e nella secrezione di bicarbonati;
enteropatia).
secondariamente è difettoso anche l’antiporto Na+/H+
La IDI è una sindrome eterogenea che include molte
causando perdita intestinale di NaCl e diarrea
malattie a diversa etiologia. Una recente analisi
acquosa ricca in cloro. Ne derivano: ipocloremia,
retrospettiva clinico-patologica ha permesso di
iponatriemia e disidratazione con conseguente
delineare differenti gruppi7:
attivazione del sistema renina-angiotensina-
- Le forme ad esordio precoce in cui è
aldosterone (RAA) che porta a ipokaliemia e alcalosi
compromessa primitivamente la struttura e la
metabolica. I segni prenatali, valutabili mediante
funzione dell’enterocita (la diarrea sindromica o
ecografia alla fine del secondo trimestre di
fenotipica, la displasia epiteliale e l’atrofia
gestazione, comprendono poliidramnios e dilatazione
congenita dei microvilli);
delle anse intestinali del feto. Altre caratteristiche
- Le forme ad esordio più tardivo in cui è presente
sono la nascita pretermine, la mancata emissione di
un’attivazione immunitaria (l’enteropatia
meconio e la distensione addominale che talvolta
autoimmune ed immune);
pongono il sospetto di una occlusione intestinale del
178 GIORN GASTR EPATOL NUTR PED 2018;X:4RECENT ADVANCE IN BASIC SCIENCE
Cosa c’è alla base dell’insufficienza intestinale? Per saperne di più parliamo di fisiopatologia
Tabella II
difetti nella digestione e nell’assorbimento dei nutrienti causa di diarrea intrattabile
Patologia Gene Proteina Ereditarietà, Incidenza
cloridorrea congenita SLC26A3 Antiporto Cl-/base AR, sporadica
+
sodiorrea congenita SLC9A; GUCY2C Antiporto Na /H+ AR, 40%
sindrome di Fanconi-Bickel SLC2A2 Trasportatore basolaterale AR, rara
del glucosio
acrodermatite enteropatica SLC39A4 Trasportatore dello Zn2+ AR, 1:500000
intolleranza proteica con SLC7A7 Trasportatore aminoacidi AR, 1:60000 in Giappone e
lisinuria cationici Finlandia
diarrea primaria da acidi biliari SLC10A2; FGF-19 Trasportatore ileale AR
Na+/Sali biliari
deficit di enterochinasi TMPRSS15 Proenterochinasi Pochi casi descritti
abetalipoprotinemia MTTP Proteina microsomiale AR, circa 100 casi descritti
di trasporto dei trigliceridi
ipobetalipoproteinemia APOB ApoB 100/48 Autosomica co-dominante
diarrea sindromica familiare GUCY2C Recettore per enterotossine 32 membri di una famiglia
termostabili norvegese
diarrea da mutazione di DGAT1 Diacilglicerol aciltransferasi 1 1 famiglia descritta
DGAT1
neonato. Nel lattante la diarrea profusa può non l’attivazione del sistema RAA con rischio di danno
essere riconosciuta poiché a causa dell’elevato renale.
contenuto di acqua le feci assomigliano alle urine. Se La cloridorrea si associa, specie nell’età adulta, a
non trattata, la cloridorrea conduce a eccessive complicanze dovute all’espressione del trasportatore
perdite di liquidi con calo ponderale, disidratazione e su epiteli extra-intestinali: malattia renale cronica
ittero. Lo squilibrio idro-elettrolitico derivante, se non (raramente insufficienza renale cronica), infertilità
corretto, porta a morte nelle prime settimane o mesi maschile, ernie inguinali, iperuricemia, aumentato
di vita. rischio di malattie infiammatorie intestinali.
Al fine della diagnosi è tipica l’elevata concentrazione Nelle diarree da difetti della struttura dell’enterocita
di cloro nelle feci (>90 mmol/l); la diagnosi poi può sono presenti tipiche caratteristiche istologiche e
essere confermata con l’analisi genetica. ultrastrutturali. In questo gruppo sono inseriti: la
La terapia medica prevede la somministrazione di sali malattia da inclusioni dei microvilli (MVID),
(NaCl e KCl) dapprima per via endovenosa e quindi l’enteropatia a ciuffi (CTE) e la diarrea sindromica o
per bocca. La supplementazione di sali aumenta sindrome trico-entero-epatica.
l’assorbimento intestinale mediante un meccanismo Malattia da inclusioni microvillari o atrofia congenita
non noto e inibisce lo sviluppo dell’ipocloremia e dei microvilli: La malattia delle inclusioni microvillari
dell’alcalosi metabolica ipokaliemica, prevenendo in (MVID) o atrofia dei microvilli è un difetto congenito
tal modo la disidratazione, il ritardo di crescita e delle cellule epiteliali intestinali, che si manifesta con
GIORN GASTR EPATOL NUTR PED 2018;X:4 179S. MONTALTO, G. NEGRO, P. GANDULLIA diarrea acquosa persistente, a rischio per la vita, ed (IED): è un'enteropatia congenita associata a grave è caratterizzata da anomalie morfologiche degli diarrea intrattabile, ad esordio precoce, che, a volte, enterociti. La MVID si presenta nei primi giorni di vita esita in una insufficienza intestinale irreversibile. (forma a esordio precoce) oppure nei primi due mesi La prevalenza è stimata in circa 1/50.000-100.000 (forma a esordio tardivo). Si tratta della causa più nati vivi nell'Europa occidentale. I neonati sviluppano comunemente riconosciuta di diarrea congenita. una diarrea acquosa nei primi giorni di vita e la La maggior parte dei pazienti con esordio precoce diarrea persiste anche quando l'intestino viene presenta una mutazione inattivante del gene della messo a riposo e viene avviata la nutrizione miosina Vb (MYO5B), che insieme alla GTPasi della parenterale. Alcuni neonati presentano anche atresia famiglia RAB, è responsabile della polarità cellulare coanale, rettale o esofagea. Si ritiene che l'IED sia del traffico intracellulare e della crescita dei microvilli. dovuta ad una anomalia dello sviluppo e/o della Il sequenziamento genico di pazienti con fenotipo differenziazione degli enterociti. È stata osservata clinico più sfumato, ha messo in evidenza una cheratite punteggiata non specifica e displasia un’alterazione nel gene della sintaxina 3 (STX3), congiuntivale in oltre il 60% dei pazienti. responsabile del traffico proteico, della fusione L’esame istologico mostra vari gradi di atrofia dei villi, vescicolare e della polarità cellulare a livello scarsa o assente infiltrazione della lamina propria da intestinale, epatico, renale e gastrico. parte di cellule mononucleate e specifiche anomalie La MVID è una malattia molto rara, trasmessa come istologiche, che interessano l'epitelio con una carattere autosomico recessivo. disorganizzazione degli enterociti superficiali e Le analisi ultrastrutturali rivelano: 1) atrofia parziale affollamento focale con distribuzione ”a ciuffi''. o totale dei microvilli sugli enterociti maturi, con Sono stati descritti diversi segni specifici correlati, accumulo apicale di numerosi granuli secretori negli come l'accumulo anomalo di laminina e di eparan- enterociti immaturi; 2) corpi inclusi altamente solfato-proteoglicano (HSPG) nella membrana caratteristici, che contengono microvilli rudimentali basale, un aumento di espressione di desmogleina, o pienamente differenziati negli enterociti maturi. La alterazioni ultrastrutturali nei desmosomi e una microscopia evidenzia l'accumulo di granuli PAS- anomala distribuzione delle molecole di adesione positivi nel polo apicale degli enterociti immaturi e dell'integrina alfa2beta1. una banda atrofica, che indica l'atrofia dei microvilli, La consanguineità dei genitori e/o la ricorrenza della unitamente a una linea intracellulare PAS o CD10 malattia tra fratelli (maschi e femmine) suggeriscono positiva (che evidenzia i corpi inclusi dei microvilli una trasmissione autosomica recessiva. La visibili con la microscopia elettronica). patogenesi della malattia potrebbe essere dovuta a In questi pazienti la terapia nutrizionale supplettiva e un’alterazione delle interazioni tra cellula e cellula e la riabilitazione intestinale hanno la funzione finale di della matrice cellulare. evitare il trapianto d’organo. Man mano che sono La patologia sembra correlarsi a mutazioni a carico stati fatti progressi sia nella gestione della nutrizione del gene delle molecole di adesione cellulare parenterale che nella riabilitazione intestinale il epiteliale (EPCAM); identificata anche una mutazione numero dei trapianti di intestino si è marcatamente in SPINT2, inibitore del fattore di crescita ridotto. In ogni caso alcuni di questi pazienti possono epatocitaria. ancora beneficiare di un precoce trapianto di La gravità del malassorbimento intestinale rende intestino in particolare nei casi in cui il paziente molti pazienti dipendenti dall'alimentazione sviluppi una “insufficienza nutrizionale” che renda parenterale a lungo termine. L'IED può evolvere come impossibile il proseguimento del percorso di le diarree congenite da inclusioni microvillare fino alla nutrizione parenterale: rientrano in questi casi necessità del trapianto intestinale. pazienti con una severa epatopatia associata alla Diarrea sindromica o sindrome tricoepatoenterica insufficienza intestinale o alla malattia di base, (THE): La diarrea grave, persistente e intrattabile pazienti con storia di infezioni ricorrenti da CVC esordisce di solito entro un mese dalla nascita (o pericolose per la vita e non altrimenti prevenibili, comunque non oltre il sesto mese) e si accompagna pazienti che hanno una perdita completa degli a malassorbimento grave con conseguente accessi vascolari malnutrizione proteico-energetica precoce e Enteropatia a ciuffi o displasia epiteliale intestinale persistente e ritardo della crescita e richiede l’avvio 180 GIORN GASTR EPATOL NUTR PED 2018;X:4
RECENT ADVANCE IN BASIC SCIENCE
Cosa c’è alla base dell’insufficienza intestinale? Per saperne di più parliamo di fisiopatologia
di nutrizione parenterale. ARX, il deficit di pro proteina convertasi 1/3 e
In Europa occidentale se ne stima una prevalenza di l’anendocrinosi enterica, la caratteristica principale è
circa 1/300.000-400.000 nati vivi. un’anomalia dello sviluppo o della funzione delle
I bambini affetti, nella maggior parte dei casi (>70%), cellule enteroendocrine, che si può manifestare con
hanno un peso alla nascita inferiore al 10° percentile diarrea osmotica cronica, associata o meno ad altre
o addirittura al 3° e, in quasi la metà dei casi, il parto anomalie endocrine sistemiche. Tali patologie sono
è indotto pretermine per severo ritardo di crescita descritte solo in pochi casi al mondo.
intrauterino. I pazienti mostrano dismorfismi facciali, Una alterata funzione delle cellule enteroendocrine,
con fronte e guance prominenti, radice del naso non secondaria a difetti della differenziazione ma ad
ampia e ipertelorismo. I capelli sono lanosi, aggressione autoimmunitaria, si riscontra anche
facilmente rimovibili e, in alcuni casi, radi e nella sindrome APECED (riportata tra i difetti
scarsamente pigmentati; l’analisi al microscopio immunitari).
rivela tricoressia nodosa, attorcigliamento dei capelli Anendocrinosi enterica: Il deficit di neurogenina 3,
(pili torti), tricotiodistrofia e aniso- e poichilotricosi. determinato da mutazioni a carico del gene
La malattia epatica, associata a fibrosi o cirrosi con NEUROG3, causa un malassorbimento generalizzato
deposito di ferro, interessa circa la metà dei pazienti con vomito, diarrea, insufficienza della crescita,
e può associarsi a epatomegalia. Si associano disidratazione e acidosi metabolica ipercloremica.
spesso gradi variabili di immunodeficit quali bassi L’alimentazione orale con qualsiasi alimento, che non
livelli di immunoglobuline, assenza di risposta sia acqua, provoca diarrea. L’architettura villo-cripta
anticorpale alle vaccinazioni, iper-IgA, bassa conta nelle biopsie dell’intestino tenue è normale, mentre la
linfocitaria; alcuni paziente richiedono colorazione per le cellule neuroendocrine dimostra
supplementazione di immunoglobuline (temporanea l’assenza totale di questa linea cellulare secretoria,
o permanente) e hanno una maggiore suscettibilità con conservazione delle cellule caliciformi mucipare
alle infezioni. Nella metà dei casi, si osservano e delle cellule di Paneth.
alterazioni cutanee, ingravescenti con il tempo, che Questi bambini sviluppano inoltre diabete mellito
comprendono macchie caffè-latte, xerosi e cute insulino-dipendente nel corso dell’infanzia, in
gommosa. In alcuni casi, si osservano cardiopatie e assenza di altre anomalie endocrine.
la metà dei pazienti sviluppa un deficit cognitivo lieve. Il trattamento è rappresentato dall’alimentazione
Sono stati descritti in letteratura casi di pazienti con parenterale totale e dal trapianto dell’intestino tenue.
diarrea sindromica che hanno sviluppato malattie Nelle diarree da difetti nell'omeostasi dell'immunità
infiammatorie intestinali. intestinale la diarrea cronica severa ad esordio
Questa forma di IDI è causata da mutazioni precoce può deriva da mutazioni a carico dei geni
autosomiche recessive dei geni SKIV2L (40% dei casi) codificanti proteine che hanno un importante ruolo
e TTC37 (60% dei casi). Questi geni codificano per le nella regolazione della risposta immunitaria
proteine che formano il complesso proteico Ski, un intestinale.
gruppo di proteine responsabili della degradazione La diarrea può derivare da tre meccanismi principali:
3'-5' del mRNA aberrante. Sono state identificate risposta immunitaria alterata contro agenti patogeni,
mutazioni diverse in questi geni. Non è ancora chiaro infiammazione o assenza di regolazione immunitaria.
come dalle anomalie del complesso Ski origini questo Le enteropatie a base autoimmune si riconoscono nei
fenotipo e al momento non è stata ancora stabilita pazienti che mancano di meccanismi specifici di
alcuna correlazione genotipo-fenotipo. La diagnosi è regolazione immunitaria, responsabili
suggerita dai segni clinici. La biopsia dell'intestino dell’aggressione tissutale incontrollata.
tenue rivela un'atrofia aspecifica dei villi, con IPEX: la sindrome da immunodisregolazione-
un'infiltrazione variabile di cellule mononucleate nella poliendocrinopatia-enteropatia legata all'X è il
lamina propria, ma non mostra specifiche anomalie prototipo di questo gruppo di malattie. È dovuta a una
istologiche che coinvolgono l'epitelio. Le analisi mutazione nel gene FOXP3, fondamentale fattore di
genetiche confermano la diagnosi. trascrizione per la funzione delle cellule timiche T-
Nelle diarree da difetti nella differenziazione delle regolatorie (TREG) 1. Queste cellule sono in grado di
cellule enteroendocrine, come ad esempio la controllare le funzioni delle cellule T effettrici con
sindrome di Mitchell-Riley e le mutazioni nel gene iporegolazione della risposta immunitaria e
GIORN GASTR EPATOL NUTR PED 2018;X:4 181S. MONTALTO, G. NEGRO, P. GANDULLIA dell'autotolleranza. Le mutazioni sono distribuite polmonare interstiziale. Una condizione IPEX-like lungo tutto il gene e ne determinano la perdita di (caratterizzata da diarrea) con un severo deficit delle funzione. cellule TREG, ma normale gene FOXP3, è stata La sindrome si manifesta con la triade composta da associata a una mutazione non-senso nel gene LRBA enteropatia, malattia autoimmune e interessamento (fattore responsivo ai lipopolisaccaridi). Questi cutaneo, anche se i segni clinici e la gravità possono pazienti presentano immunodeficienza comune variare considerevolmente da paziente a paziente. variabile e alterazioni dell’autoimmunità. L'enteropatia autoimmune grave si presenta con APECED: La sindrome poliendocrina autoimmune tipo diarrea secretoria intrattabile, che determina 1 è un raro disordine autosomico recessivo malassorbimento, squilibrio elettrolitico e ritardo di caratterizzato dall’associazione tra candidiasi crescita. Possono inoltre essere presenti vomito, mucocutanea e malattie autoimmuni endocrine e non occlusione intestinale, gastrite o colite. I pazienti endocrine quali in primis l’ipoparatiroidismo e presentano endocrinopatie autoimmuni come l’insufficienza surrenalica. La malattia è dovuta alle diabete mellito per lo più insulino-dipendente e mutazioni del gene AIRE (21q22.3) che codifica per il tiroidite con ipotiroidismo o ipertiroidismo. I pazienti fattore di trascrizione AIRE, coinvolto nei meccanismi possono sviluppare citopenie autoimmuni: di tolleranza immunologica e che contribuisce alla trombocitopenia, anemia emolitica e neutropenia. Il selezione negativa dei linfociti T autoreattivi nel timo, quadro autoimmune può comprendere anche nei linfonodi e nella vescica. Circa il 25% dei paziente polmonite, epatite, nefrite, miosite, splenomegalia e/o con APECED presenta interessamento linfadenopatia. L'interessamento della cute consiste gastrointestinale: gastrite atrofica, epatite in un'eruzione pruriginosa diffusa simile all'eczema, autoimmune, diarrea cronica, malassorbimento. alla psoriasi e/o alla dermatite esfoliativa o atopica. Benché relativamente rari, sono riportati casi di Meno spesso si osserva alopecia od onicodistrofia. insufficienza intestinale con severo malassorbimento Il quadro clinico severo già nei primi giorni di vita, fa e deficit della crescita ponderale. supporre che il danno intestinale inizi durante la vita La patogenesi della disfunzione intestinale è fetale, indipendentemente da fattori esterni, come la probabilmente multifattoriale. La diarrea può essere nutrizione e il microbioma intestinale. causata da candidiasi intestinale o da ipocalcemia in Il solo trattamento curativo per la IPEX è il trapianto corso di ipoparatiroidismo. Il malassorbimento e la di cellule staminali ematopoietiche, che ha maggiori steatorrea possono anche essere il risultato di una possibilità di successo se effettuato nelle fasi iniziali insufficienza esocrina pancreatica. Dati relativi alle della malattia. Le misure di supporto comprendono biopsie intestinali in questi pazienti sono scarsi. In la monoterapia o la terapia immunosoppressiva alcune biopsie duodenali e coloniche è stato combinata, l'alimentazione parenterale nei casi gravi riscontrato un infiltrato linfocitario con predominanti di enteropatia, l'insulina e la supplementazione di T CD8+. E’ stato inoltre ipotizzato che le cellule ormone tiroideo in caso di endocrinopatia, la enteroendocrine siano bersaglio della risposta ciclosporina topica per i sintomi cutanei. In assenza autoimmune e quindi la disfunzione intestinale di diagnosi e trattamento tempestivo, la malattia è di potrebbe essere vista come parte dell’endocrinopatia solito letale nei primi giorni di vita. autoimmune propria della malattia. Le cellule Sindromi IPEX-like: malattie caratterizzate da sintomi enteroendocrine svolgono numerose funzioni nel tipici di IPEX nei quali il gene FOXP3 non risulta tratto gastrointestinale, quali regolare il trofismo, mutato. Sono causate da mutazioni delle regioni l’afflusso ematico, la motilità e la secrezione di enzimi regolatorie del gene FOXP3 o di geni diversi, ma pancreatici. Recentemente è stata descritta la correlati funzionalmente a FOXP3, come per esempio presenza di anticorpi anti cellule di Paneth e il ridotto il gene della catena alfa del recettore per la numero di queste cellule nei preparati istologici in interleuchina-2 (CD25). Mutazioni in STAT5B, alcuni pazienti con disfunzione intestinale. responsabili dell’attivazione del segnale dell’IL-2 dal Enteropatia autoimmune (autoimmune enteropathy, CD25 a FOXP3, sono state descritte in associazione AIE): L’enteropatia autoimmune è un severo disordine a un numero ridotto di cellule TREG 1. Bambini con immuno-correlato che determina diarrea cronica questa mutazione presentano altri sintomi oltre quelli secondaria ad atrofia villare. Si presenta più intestinali, come ritardo di crescita e patologia frequentemente nella popolazione pediatrica rispetto 182 GIORN GASTR EPATOL NUTR PED 2018;X:4
RECENT ADVANCE IN BASIC SCIENCE
Cosa c’è alla base dell’insufficienza intestinale? Per saperne di più parliamo di fisiopatologia
a quella adulta, in particolare nei primi 6 mesi di vita. apparenti benefici. Gli steroidi sono la prima linea di
I pazienti si presentano con diarrea cronica trattamento, cui si associano ciclosporina,
intrattabile e profusa, malassorbimento, disturbi tacrolimus, ciclofosfamide e altri immunosoppressori
idroelettrolitici, intolleranza all’alimentazione orale e come azatioprina e micofenolato mofetile. In alcuni
scarsa crescita. La diarrea è di tipo secretivo, non casi l’infliximab è stato usato come terapia di terza
risponde ai trattamenti convenzionali e alla linea. Tra le cause di diarrea intrattabile dell’infanzia,
restrizione dietetica, si associa spesso a steatorrea. si ritrovano anche le PIPO precedentemente descritte,
I bambini più grandi possono lamentare anche dolore la fibrosi cistica, le pluri-intolleranze alimentari, la
addominale e vomito. Possono inoltre presentare sindrome post-enteritica, la linfangiectasia
altre patologie autoimmuni associate, come diabete intestinale, la malattia celiaca, l’enteropatia
mellito tipo I, epatite, alopecia, ipotiroidismo e nefrite eosinofila. Per queste forme si potrebbe parlare di
interstiziale. insufficienza intestinale transitoria, mentre le IDI
I criteri per porre diagnosi di AIE sono: diarrea cronica conseguenti a danno strutturale ed autoimmune
di durata superiore alle 6 settimane con condizionano quadri di insufficienza intestinale
malassorbimento, presenza all’istologia di spesso irreversibile, con dipendenza completa dalla
appiattimento parziale o completo dei villi del piccolo nutrizione parenterale.
intestino, aumento dei corpi apoptotici, linfocitosi Di queste forme citiamo solo la linfangectasia
criptica con minima linfocitosi intraepiteliale. La intestinale, per la particolarità e la complessità del
presenza di autoanticorpi circolanti rappresenta un trattamento che richiede.
criterio diagnostico aggiuntivo, ma la sua assenza Linfangiectasia intestinale L’ostruzione del drenaggio
non preclude la diagnosi di AIE. linfatico dell’intestino può essere dovuta a difetti
Fisiopatologia: alla base dell’enteropatia è stata congeniti della formazione del dotto linfatico oppure
ipotizzata una aberrante espressione di molecole a cause secondarie. Le forme congenite sono spesso
MHC di classe II che rappresenta la base per la associate ad anomalie linfatiche in altri distretti
risposta autoimmune che caratterizza la malattia. corporei, come avviene nelle sindromi di Turner,
L’iperespressione di MHC tipo II determina una Noonan e Klippel-Trenaunay-Weber. Le forme
proliferazione di linfociti T CD4+ e CD8+, che secondarie includono la pericardite ostruttiva,
svolgono la loro azione citotossica direttamente l’insufficienza cardiaca, la fibrosi retroperitoneale, la
sull’epitelio intestinale tramite la secrezione di tubercolosi addominale e i tumori maligni
citochine o indirettamente attraverso citotossicità retroperitoneali.
mediata da anticorpi. Entrambi i meccanismi La linfa, ricca di proteine, lipidi e linfociti, passa nel
determinano una risposta infiammatoria severa che lume intestinale provocando una proteino-
danneggia direttamente la mucosa intestinale, dispersione, steatorrea e deplezione linfocitaria.
alterandone le capacità di assorbimento e causando Spesso si riscontrano ipoalbuminemia,
diarrea secretoria e proteino-dispersione. ipogammaglobulinemia, linfocitopenia,
Le alterazioni infiammatorie sono prevalentemente a malassorbimento dei lipidi e delle vitamine
carico del piccolo intestino, ma potenzialmente liposolubili, edemi e ascite chilosa.
possono interessare tutto il tratto digestive compresi La diagnosi è suggerita dai riscontri tipici, in
esofago, stomaco e colon. associazione con elevati livelli fecali di alfa1-
L’enteropatia autoimmune è potenzialmente fatale e antitripsina; un reperto caratteristico ma non
richiede un strategia terapeutica aggressiva. In età specifico all’esame radiologico è l’ispessimento
pediatrica il trattamento è volto a garantire un simmetrico ed uniforme delle pliche mucose di tutto
adeguato apporto di liquidi e nutrienti per permettere l’intestino tenue; la linfo-scintigrafia permette di
la crescita del bambino, e nel frattempo deve stadiare l’estensione del difetto; la biopsia della
prevedere la soppressione della risposta immunitaria mucosa intestinale mostra vasi chiliferi dilatati con
inappropriata. Circa il 40% dei paziente necessita di distorsione dei villi in assenza d’infiltrato
nutrizione parenterale, benché la NPT a lungo termine infiammatorio; talvolta, una distribuzione
sia associata in questi pazienti ad una elevata disomogenea e il coinvolgimento più profondo della
mortalità (30% nella popolazione pediatrica). mucosa provoca falsi negativi all’esame istologico;
La terapia immunosoppressiva è stata usata con la linfoscintigrafia e’ l’esame utilizzato di supporto
GIORN GASTR EPATOL NUTR PED 2018;X:4 183Puoi anche leggere
