Come valutare le interazioni farmacologiche su pazienti oncologici affetti da altre patologie - Europa Uomo
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Medicina Informazione medico–scientifica
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Come valutare le
interazioni farmacologiche
su pazienti oncologici
affetti da altre patologie
Considerato l’allungamento dell’età media dei pazienti
oncologici e la cronicizzazione di alcuni particolari tipi di
neoplasie, è sempre più frequente che i pazienti siano in
trattamento con politerapie per la gestione delle comorbidità,
ognuna delle quali richiede un trattamento farmacologico
aggiuntivo. Pertanto, il verificarsi di potenziali interazioni
farmacocinetiche (PK) è rilevante, ed il rischio di una
riduzione dell’efficacia terapeutica, a causa della ristretta
finestra terapeutica dei farmaci antitumorali, o del verificarsi
di reazioni avverse (ADR), a causa dell’aumento delle
concentrazioni plasmatiche dei farmaci o di una ridotta
Prof.ssa Marzia Del Re
Dirigente sanitario - UO eliminazione, ne risulta aumentato.
Farmacologia clinica e
Farmacogenetica pH-dipendente e la loro co-sommi- co coinvolto e dalla durata del trat-
Azienda Ospedaliero-
Universitaria Pisana nistrazione con inibitori di pompa tamento con PPIs. Il trattamento
protonica (PPIs; i.e. omeprazolo, prolungato con inibitori di pompa
pantoprazolo…), che sono molto protonica in pazienti oncologici ha
utilizzati nei pazienti oncologici, dimostrato di ridurre l’efficacia an-
con una incidenza che varia dal titumorale di farmaci come la ca-
L
e interazioni farmacologiche 20% al 50%, per la gestione dei pecitabina ed il pazopanib, mentre
assumono un ruolo rilevante sintomi associati alle patologie da sembrerebbe non avere effetto sul-
soprattutto in pazienti cronici reflusso gastrico. la terapia con altri TKIs come, per
in politerapia. Le interazioni farma- Benché non siano molte le intera- esempio, gli anti-EGFR. Recenti
co-farmaco (DDI) o cibo-farmaco zioni farmacologiche clinicamente dati presentati al Congresso 2021
(FDI) avvengono quando l’uno inte- rilevanti a carico degli inibitori di della Società Europea di Oncologia
ragisce con l’assorbimento, la distri- pompa protonica, l’eventualità di Medica (ESMO), hanno dimostrato
buzione, il metabolismo o l’elimina- incorrere in interazioni tra farmaci, a come l’effetto del trattamento con
zione dell’altro. A questo riguardo, livello dell’assorbimento, dovrebbe PPIs, se assunti per almeno 2/3 del-
l’interazione riconosce l’elemento essere considerata come una pos- la durata complessiva della terapia
che risente della interazione come sibile causa di modifica dell’effica- oncologica, riducano il tempo alla
“vittima” e quello che interviene cia clinica delle terapie nei pazienti progressione di malattia in pazienti
sull’interazione come “carnefice”. oncologici. Infatti, l’abbassamento con tumore della mammella meta-
Le interazioni farmacologiche che del pH provocato dall’uso dei PPIs statico in trattamento di prima linea
alterano l’assorbimento dipendono è stato significativamente asso- con l’inibitore di CDK4/6 palboci-
prevalentemente da fattori che in- ciato ad una riduzione della bio- clib, oppure in pazienti con tumore
tervengono a livello gastrico, come disponibilità orale di molti farmaci del rene metastatico in trattamento
la presenza di cibo nello stomaco, chemioterapici, ed in particolare di di prima linea con pazopanib.
la motilità, il pH gastrico. Un chiaro quelli la cui solubilità diminuisce Diversamente, le interazioni farma-
ed importante esempio di intera- esponenzialmente nei range di pH cologiche che si verificano a livello
zioni tra farmaci che ne modificano da 1 a 4. L’entità nella quale queste del metabolismo dei farmaci, dipen-
l’assorbimento è quello tra alcuni variazioni diventano clinicamente dono da fenomeni di inibizione o
farmaci che hanno una solubilità rilevanti dipende dal tipo di farma- induzione della loro via metabolica.
EUROPA UOMO novembre 2021
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da altre patologie
Farmaco Substrato Induzione Inibizione
Bicalutamide CYP3A4 -- CYP3A4, 2D6, 2C9, 2C19
Flutamide CYP3A4, 1A2 CYP1A2 --
Abiraterone CYP3A4 -- CYP1A2, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6
Apalutamide CYP2C8, 3A4 CYP3A4, 2D6, 2C9, 2C19 --
Darolutamide CYP3A4, UGT1A9, 1A1 -- BCRP, OATP1B1, 1B3
Enzalutamide CYP2C8 CYP3A4, 2D6, 2C9, 2C19 --
Tabella 1. Isoforme dei citocromi (CYP) farmaco, oltre ad essere substrato Pertanto, una interazione farmaco-
coinvolte nel metabolismo di alcuni farmaci di una particolare via enzimatica, ha logica può avvenire per 1) compe-
utilizzati nel tumore della prostata. anche la proprietà di inibire o indur- tizione con il substrato (più farmaci
re altri enzimi (assumendo il ruolo metabolizzati dallo stesso CYP e
Metabolismo dei farmaci di carnefice), che a loro volta sono che competono allo stesso tempo),
e interazioni coinvolti nel metabolismo di altri far- per 2) inibizione della via metaboli-
La maggior parte dei farmaci (onco- maci, che risentiranno della intera- ca oppure per 3) induzione della via
logici e non) viene metabolizzata a zione farmacologica (vittime). metabolica. Per esempio, sulla base
livello epatico, ed i principali enzimi del loro metabolismo, farmaci come
coinvolti nel metabolismo appar- Il rischio di interazioni bicalutamide o abiraterone possono
tengono alla famiglia del citocromo farmacologiche nel paziente essere vittima di interazione farma-
P450 (CYP450). I farmaci possono con tumore della prostata cologica se il trattamento avviene
essere molecole già attive e subire Tra i farmaci utilizzati nel tumore in concomitanza di un inibitore (i.e.
un metabolismo inattivante (detos- della prostata, troviamo gli anta- chetoconazolo, Erba di San Gio-
sificante), oppure, una volta meta- gonisti del recettore androgenico vanni, succo di pompelmo) oppu-
bolizzati, possono generare ulteriori (AR) bicalutamide, flutamide, apa- re di un induttore del CYP3A4 (i.e.
metaboliti attivi. Il metabolismo dei lutamide, darolutamide, enzaluta- rifampicina). Al contrario, essendo
farmaci è suddiviso in una fase I ed mide, oppure abiraterone, inibitore inibitori enzimatici, questi possono
una fase II; alcuni farmaci possono dell’enzima CYP17A1, coinvolto a loro volta essere i responsabili di
subire solo metabolismo di fase I o di nella sintesi del testosterone. Que- interazioni a carico di altri farmaci
fase II, ma, più spesso, questi sono sti farmaci sono metabolizzati (carnefici), poiché possono ridurre
sottoposti alle fasi I e II in sequenza. (sono cioè “substrati”) da diverse le concentrazioni plasmatiche dei
Il metabolismo di fase I comporta la isoforme dei CYP e, a loro volta substrati di CYP2C19 (i.e. clopido-
riduzione o l’idrolisi del farmaco, ma sono inibitori o induttori di altre iso- grel) e quindi ridurne l’efficacia.
il più comune processo biochimico forme dei CYP. La tabella 1 riporta Lo stesso principio si può trasfe-
è l’ossidazione da parte degli enzi- le vie principali del metabolismo di rire a quelle interazioni, più rare,
mi CYP450 [17] e, dopo le reazioni questi principi attivi ed il loro effetto ma comunque presenti, a livello
di fase I, il risultante metabolita può su altre via enzimatiche. dell’eliminazione dei farmaci, che
essere ancora farmacologicamente
attivo. Ne consegue che le intera-
zioni farmacologiche possono ridur-
re o aumentare 1) la produzione di
un metabolita attivo di un farmaco
(detto pro-farmaco), oppure 2) il
metabolismo inattivante di una mo-
lecola attiva. Il CYP3A4 metabolizza
il 30%-40% di tutti i farmaci sommi-
nistrati all’uomo, mentre i CYP2D6 e
2C9 metabolizzano rispettivamente
il 20% e il 12,8% di tutti i farmaci
[16-18]. Il razionale secondo il quale
avviene una interazione farmacolo-
gica a livello metabolico è che un
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da altre patologie
avviene prevalentemente a carico
Farmaco contro farmaco dei sistemi di trasporto come PgP
Ormai tutti sappiamo che ogni farmaco che assumiamo può avere le sue o BCRP. Oltre alla competizione di
controindicazioni o presentare eventi avversi. Ciò cui si presta più atten- più farmaci per il substrato, anche
zione oggi è, però, un fenomeno leggermente diverso, dovuto al prolun- in questo caso l’azione di potenti
gamento delle cure oncologiche con una diversità di farmaci assunti e inibitori delle proteine di trasporto
all’età dei pazienti che, oltre al tumore, hanno altri problemi medici. (come darolutamide nei confronti di
Succede così, come esaurientemente spiega nel dettaglio la professo- BCRP, tabella 1), possono essere i
ressa Marzia Del Re, che alcune medicine, incrociando nel nostro corpo responsabili di una ridotta elimina-
altri farmaci, ne riducano o alterino l’effetto riducendone l’efficacia, op- zione dei farmaci substrati di BCRP,
pure che creino reazioni nel nostro organismo tali da diminuire la capa- di un conseguente accumulo intra-
cità di assorbimento. cellulare e quindi di un aumentato
Eccoci dunque ad un piccolo ma non trascurabile capitolo della “medicina rischio di reazioni avverse.
personalizzata”: il paziente va visto, dai medici di famiglia e dagli speciali- A fronte di quanto sopra, c’è da pre-
sti, nella sua interezza. Non c’è solo la malattia oncologica ma anche l’uo- cisare però che non tutte le interazio-
mo con tutti gli altri suoi problemi. Dunque deve esserci anche un’attenta ni farmacologiche sono clinicamente
annotazione dei medicinali che assume, oltre a quelli specifici oncologici. rilevanti, ma solo una piccola parte
È compito del medico seguire il paziente in cura tenendo sotto osserva- di queste lo diventano. In dettaglio,
zione nel tempo l’efficacia dei farmaci somministrati e valutando le cause particolare attenzione deve essere
che ne alterano la funzione nel tempo. rivolta a quei farmaci che hanno un
Ovviamente questi incroci negativi nel nostro organismo non sono da te- indice terapeutico ristretto, come
mere sempre, nel senso che spesso non hanno rilevanza medica perché farmaci chemioterapici, immunosop-
si tratta di fenomeni trascurabili. È più probabile riscontrarli invece in chi pressori, antiaritmici, anticoagulanti
viene sottoposto a trattamento prolungati nel tempo, come nei casi di me- utilizzati per uso cronico.
tastasi, quando vengono prescritti più medicinali contemporaneamente.
Ma interazioni negative possono avvenire anche – dicevamo – tra farma- La gestione del rischio delle
ci oncologici e altri tipi di farmaci. interazioni farmacologiche
È importante, dunque, che il paziente indichi all’oncologo tutti i medi- In conclusione, le interazioni farma-
cinali che assume, in maniera esauriente, in modo che il medico possa cologiche non devono essere sot-
trovare eventuali alternative. tovalutate nel paziente oncologico,
qualora in trattamento cronico con
Livio Sposito farmaci caratterizzati da un indice
Giornalista terapeutico ristretto perché questo
Caporedattore Rivista Europa Uomo
li pone a maggior rischio di svilup-
pare reazioni avverse o di avere una
riduzione dell’efficacia della terapia.
Nel caso in cui ci si trovi di fronte al
rischio di una interazione farmacolo-
gica tra terapia oncologica e terapie
concomitanti, si consiglia di sosti-
tuire la terapia concomitante con
una terapia analoga che abbia una
via metabolica differente o, qualora
questo non fosse possibile, di sot-
toporre il paziente a monitoraggi fre-
quenti (i.e. monitoraggio della con-
centrazione plasmatica del farmaco
vittima, se possibile). È inoltre impor-
tante essere sempre a conoscenza
di tutte le terapie che il paziente sta
assumendo, inclusi farmaci da ban-
co o erbe medicinali.
Nota: la bibliografia è disponibile su richiesta.
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