La chirurgia senologica nel 2018: quali novità? - Prof. Fabio Corsi Dipartimento di Scienze Biomediche e Cliniche "Luigi

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La chirurgia senologica nel 2018: quali novità? - Prof. Fabio Corsi Dipartimento di Scienze Biomediche e Cliniche "Luigi
La chirurgia senologica nel 2018:
          quali novità?
                       Prof. Fabio Corsi

     Dipartimento di Scienze Biomediche e Cliniche «Luigi
            Sacco» - Università degli Studi di Milano
     Breast Unit – Istituti Clinici Scientifici Maugeri Spa SB,
                                Pavia
La chirurgia senologica nel 2018: quali novità? - Prof. Fabio Corsi Dipartimento di Scienze Biomediche e Cliniche "Luigi
Topics
• Update sull’adeguatezza del margine in
  chirurgia mammaria conservativa
• Strategie di riduzione dei re-interventi
• Approccio chirurgico sul tumore
  primario dopo terapia neoadiuvante
• Il management dell’ascella nel 2018
La chirurgia senologica nel 2018: quali novità? - Prof. Fabio Corsi Dipartimento di Scienze Biomediche e Cliniche "Luigi
Topics
• Update sull’adeguatezza del margine in
  chirurgia mammaria conservativa
• Strategie di riduzione dei re-interventi
• Approccio chirurgico sul tumore
  primario dopo terapia neoadiuvante
• Il management dell’ascella nel 2018
La chirurgia senologica nel 2018: quali novità? - Prof. Fabio Corsi Dipartimento di Scienze Biomediche e Cliniche "Luigi
Negli ultimi decenni è aumentata la quota di lesioni precoci della mammella sul
totale delle neoplasie diagnosticate, grazie a:
 Introduzione dello screening mammografico
 Evoluzione della diagnostica per immagini
 Maggiore consapevolezza delle pazienti

                                                         Oggi sono quindi più
                                                         frequenti lesioni non
                                                         palpabili, diagnosticate
                                                         come piccoli noduli o
                                                         cluster di
                                                         microcalcificazioni sulla
                                                         mammografia
La chirurgia senologica nel 2018: quali novità? - Prof. Fabio Corsi Dipartimento di Scienze Biomediche e Cliniche "Luigi
Il carcinoma duttale in situ (DCIS) è diventata un’entità molto più
frequente negli ultimi anni, arrivando a rappresentare il 20-25% delle
                    diagnosi di carcinoma mammario
La chirurgia senologica nel 2018: quali novità? - Prof. Fabio Corsi Dipartimento di Scienze Biomediche e Cliniche "Luigi
La chirurgia mammaria
   conservativa è il trattamento «gold
   standard» per il carcinoma mammario
   iniziale, con due obiettivi:
   1) Una resezione oncologicamente
      corretta, tale da ridurre il rischio
      di recidiva fino ad un tasso
      minimo accettabile, considerando
      anche le terapie adiuvanti
      integrate nel trattamento
   2) Un outcome estetico
      soddisfacente che non
      comprometta l’immagine della
      donna, la sua qualità di vita e di
      relazione

La chirurgia mammaria conservativa ha
ridotto l’estensione della demolizione, ma
ha introdotto nuovi problemi come
l’adeguatezza del margine di resezione.
La chirurgia senologica nel 2018: quali novità? - Prof. Fabio Corsi Dipartimento di Scienze Biomediche e Cliniche "Luigi
Ma cos’è oggi un «margine adeguato» in chirurgia senologica?
Negli ultimi anni si è assistito ad un continuo dibattito sullo spessore più
adeguato del margine indenne, che si è progressivamente ridotto

      10 mm                 5 mm               2 mm                    1 mm

                                                        • Meta-analisi di 21
                                                        studi retrospettivi
                                                        • E’ visibile un trend di
                                                        maggiore rischio di
                                                        recidiva locale con la
                                                        riduzione del margine
                                                        • Ma la differenza dello
                                                        spessore dei margini
                                                        sulla recidiva locale non
                                                        è statisticamente
                                                        significativa
                                                        Houssami N et al. Eur J Cancer 2010.
La chirurgia senologica nel 2018: quali novità? - Prof. Fabio Corsi Dipartimento di Scienze Biomediche e Cliniche "Luigi
Dopo diverse meta-analisi, nel 2014 sono state pubblicate le ultime linee
guida ASTRO-SSO-ASCO, che definiscono come margine adeguato un
singolo strato di cellule tra la neoplasia e il margine di resezione (“no ink on
tumor”)

                                                          Buchholz et al. J Clin Oncol 2014.
La chirurgia senologica nel 2018: quali novità? - Prof. Fabio Corsi Dipartimento di Scienze Biomediche e Cliniche "Luigi
Per il DCIS invece l’OR per recidiva locale rimane equivalente con margini tra
10 mm e 2 mm, mentre aumenta significativamente per margini close (0-1
mm). E’ quindi consigliato un margine minimo di 2 mm (SSO-ASTRO-ASCO 2016).
La chirurgia senologica nel 2018: quali novità? - Prof. Fabio Corsi Dipartimento di Scienze Biomediche e Cliniche "Luigi
Topics
• Update sull’adeguatezza del margine in
  chirurgia mammaria conservativa
• Strategie di riduzione dei re-interventi
• Approccio chirurgico sul tumore
  primario dopo terapia neoadiuvante
• Il management dell’ascella nel 2018
L’aumento della quota di lesioni precoci e non palpabili della mammella ha
    reso più complesso ottenere margini indenni e volumi adeguati di
              resezione nella chirurgia mammaria conservativa.

                            Oggi il tasso di re-
                          interventi per margini
                                infiltrati dopo
                             lumpectomy oggi
                           varia ancora dal 20%
                                   al 50%.
Come ottimizzare il tasso di margini indenni e ridurre i reinterventi?
Nel 2015 l’American Society of Breast Surgeons ha convocato una consensus
conference apposita denominata CALLER (“Collaborative Attempt to Lower
Lumpectomy Reoperation Rates”), prefiggendosi il goal di ridurre il tasso di
reinterventi sotto il 20% entro il 2020.

Tra le tecniche nel “toolbox” della buona pratica clinica per ridurre i reinterventi
            è stata inserita la localizzazione accurata delle lesioni
                                                      Landercasper et al. Ann Surg Oncol 2015
Metodiche di localizzazione delle lesioni non palpabili della mammella

Oggi la metodica con filo guida è quella più frequentemente utilizzata, nonostante
numerosi svantaggi.

                                         Corsi F, Sorrentino L, Bossi D, et al. Int J Surg Oncol 2013;793819
Diversi tipi di clip

                                 Clip in stainless steel
                                    Radio-opaca

                             Clip di titanio ricoperta di
                                 collagene bovino
                                     Radio-opaca
                                      Ecovisibile
                                Magneto-compatibile

                        Thomassin-Naggara I, Lalonde L, David J, et
                       al. Breast Cancer Res Treat 2012;132:881-93
Tecnica clip-guidata
La localizzazione ecografica di clip
ecovisibile aumenta
significativamente il tasso di margini
negativi (dal 57.6% all’89.3%), riduce i
re-interventi (dal 42.4% al 10.7%) e
consente resezioni uniformemente più
calibrate.

                      Corsi F, et al. Am J Surg 2015.
Studio retrospettivo clip vs. ROLL: Gennaio 2016 – Gennaio 2018

                                        494 pazienti
                    Carcinoma mammario non palpabile diagnosticato alla
                      mammografia di screening con indicazione a BCS

       241 pazienti                                                 253 pazienti
 Localizzazione ecografica di                                    Localizzazione ROLL
       clip eco-visibile                                       ecografica o stereotassica

 177 pazienti            64 pazienti                44 pazienti          209 pazienti
      Cluster di          Lesioni mass-like            Cluster di          Lesioni mass-like
  microcalcificazioni    (noduli, distorsioni      microcalcificazioni    (noduli, distorsioni
                            parenchimali)                                    parenchimali)
Obiettivi:
1) Tasso di margini indenni (“no ink on tumor” per carcinoma infiltrante, almeno 2
   mm per DCIS)
2) Tasso di re-interventi
3) Volumi di resezione e loro adeguatezza

                                                          Corsi F, et al. Am J Surg 2018, submitted.
                                                            Corsi F et al. Breast J 2018, submitted.
San Antonio Breast Cancer Symposium – December 5-9, 2017
Risultati: margini infiltrati (per tipo di lesione dopo propensity score)
120
100              22.7%                                                                      10.9%
                                           18.2%              9.4%
 80
                         p = 0.6                              90.6%                                         Margini
 60
                                                                                            89.1%           infiltrati
 40
                                           81.1%                                                            Margini
 20              77.3%                                              p = 0.77
                                                                                                            indenni
  0
      Microcalcificazioni - Microcalcificazioni -    Noduli - ROLL            Noduli - Clip
            ROLL                   Clip
                                        Microcalcificazioni                                 Noduli
                                   OR              95%CI   p Value         OR                 95%CI              p Value
Clip vs. ROLL                       2          0.58-6.81      0.27        0.74              0.21-2.57               0.64
Dimensioni lesione                 0.01       -0.04-0.06      0.68        -0.07            -0.21-0.07               0.35
Età alla diagnosi                  -0.01      -0.07-0.04      0.64       -0.027            -0.09-0.03               0.38
Grado                              1.23        0.21-7.07      0.81         >10                  >10
Risultati: CRR (per tipo di lesione dopo propensity score)

 4,5                                                                              2.7
   4                                   2.1
                1.8                                           1.7
 3,5
   3
 2,5
   2
                                                                                                    CRR
 1,5
   1
                        p = 0.38                                       p
- L’efficacia della localizzazione ecografica con clip e della ROLL è
  equivalente in termini di tasso di margini infiltrati e re-interventi
- Per le microcalcificazioni la localizzazione con clip o ROLL offre la
  medesima adeguatezza dei volumi di resezione
- Per i noduli/distorsioni parenchimali, la localizzazione con ROLL
  permette resezioni mammarie più adeguate, con un CRR medio
  aggiustato più ridotto e meno disperso.
Il cavity shave consiste nella resezione di minima di tessuto mammario
su tutti i margini della cavità lasciata dopo lumpectomy
1 – Riduce il tasso di margini infiltrati dal 25% al 2%
        rischio di margine infiltrato senza cavity shave: OR 6.2, p
Topics
• Update sull’adeguatezza del margine in
  chirurgia mammaria conservativa
• Strategie di riduzione dei re-interventi
• Approccio chirurgico sul tumore
  primario dopo terapia neoadiuvante
• Il management dell’ascella nel 2018
Trend nell’utilizzo del trattamento neoadiuvante negli ultimi
anni (per ritratto biologico)

                                              Kummerow KL, JAMA Surgery 2015
Quale chirurgia dopo chemioterapia neoadiuvante?
La chemioterapia neoadiuvante consente il down-staging della neoplasia e
quindi una chirurgia meno invasiva. Inoltre consente di valutare la risposta
del tumore al trattamento: l’overall survival è correlato alla risposta
patologica completa (pCR), che è più frequente negli HER2+ e nei TNBC.

Indicazioni
-Lesione voluminosa, o con rapporto lesione/volume mammario sfavorevole, non
suscettibile di chirurgia mammaria conservativa o inoperabile alla diagnosi
-Neoplasia clinicamente N+ da cui ci si può attendere un downstaging
-Lesioni HER2+ e TNBC
-Assenza di secondarismi a distanza
Quale vantaggio in termini di conservazione della mammella?

                                           Kummerow KL, JAMA Surgery 2015
Come si sta modificando la chirurgia mammaria dopo
neoadiuvante?

                                          Kummerow KL, JAMA Surgery 2015
CT targeted
                                   (HER2+)
Criscitiello, Eur J Cancer 2018
pCR: serve operare la lesione?
 Review sistematica dei trials che hanno confrontato chirurgia vs. radioterapia
 senza chirurgia dopo neoadiuvante con risposta clinica completa

L’OS a 5 anni si è dimostrata quasi sempre equivalente tra chirurgia vs. RT. Tuttavia
l’assenza di chirurgia moltiplica il rischio di recidiva locale Van La Parra. Breast Canc Res 2016.
pCR: come ritrovare la lesione?
Oggi si ottiene una pCR in una quota significativa
di pazienti (fino al 60%), soprattutto se HER2+.
E’ consigliabile posizionare una clip
ecovisibile/magneto-compatibile prima del
trattamento neoadiuvante o se, nel corso del re-
assessment durante trattamento, si rende evidente
una pronta riduzione della lesione
Quale margine dopo chemioterapia neoadiuvante?

Il margine adeguato nella chirurgia mammaria conservativa dopo trattamento
neoadiuvante è ancora sconosciuto.
382 pazienti sottoposte a CT neoadiuvante:
Nessuna differenza sul tasso di recidiva locale, DFS e OS tra margini di spessore
diverso.
«No ink on tumor» potrebbe essere accettabile anche in queste pazienti, ma sono
necessari altri studi.
                                                             Choi J, et al. Ann Surg Oncol 2018
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• Approccio chirurgico sul tumore
  primario dopo terapia neoadiuvante
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Il management dell’ascella: quali novità?

Ormai la biopsia del linfonodo sentinella è «standard of care» nel
carcinoma mammario clinicamente N0, e ha sostituito la dissezione
ascellare completa nella stadiazione ascellare se il linfonodo sentinella è
negativo.
Le metodiche di identificazione del LNS più utilizzate oggi sono il blu di
metilene ed il radioisotopo.                          Veronesi U et al, N Engl J Med 2003
Tracciante magnetico (Sienna+ e SentiMag)
• Metodica recentemente introdotta, validata
finora da pochi studi multicentrici
• Iniezione di un tracciante magnetico
(Sienna+) in sede peri-tumorale
• Rilevazione con un magnetometro
portatile (SentiMag)
• Riconoscimento del linfonodo anche grazie
alla lieve colorazione brunastra assunta per il
tracciante magnetico
• Necessita di strumenti chirurgici non
metallici e richiede frequenti ricalibrazioni
Recentemente la linfografia a fluorescenza con verde indocianina (ICG) è stata
proposta come metodica per la ricerca del linfonodo sentinella nel carcinoma
mammario, come alternativa alla linfoscintigrafia con 99m-Tecnezio o al blu di metilene.
1. E’ necessario un device dedicato
   per il riconoscimento del segnale
   vicino all’infrarosso
2. Il device è nella maggior parte dei
   casi complesso da gestire e
   ingombrante
3. La fluorescenza viene
   visualizzata sul monitor
   come un segnale
   luminoso mal definito
   sullo sfondo scuro, con
   difficoltoso riconoscimento
   dei tessuti circostanti e la
   necessità di accendere e
   spegnere ripetutamente
   le luci in sala operatoria,
   rendendo poco agevole il
   gesto chirurgico e meno
   accurata la dissezione.
San Antonio Breast Cancer Symposium – December 5-9, 2017

 Monitor Full HD

                                                                Piattaforma IMAGE1
                                                                STM con telecamera
                                                               dotata di filtro per ICG

                                                               Fonte di luce D-LIGHT P®
                                                               con lampade allo Xeno per
                                                                 il riconoscimento della
          Laparoscopio                                              fluorescenza vicina
             20-cm                                              all’infrarosso senza laser

   La fluorescenza vicina all’infrarosso emessa da ICG può essere visualizzata nel
   contesto di un’immagine a colori e ad alta definizione, grazie ad una colonna
 laparoscopica full HD dotata di un sistema di rilevazione di fluorescenza basato su
  lampade allo Xeno (Karl Storz, Germany), evitando così la necessità di alternare
l’accensione delle luci e rendendo più agevole ed accurata la dissezione chirurgica.
Vaso linfatico
                                                 fluorescente
Linfografia in
tempo reale

   Avvicinando l’ottica al sito di iniezione            Dopo l’incisione e l’accesso al cavo, si
  dell’ICG viene visualizzata la linfografia a         visualizza un dotto linfatico fluorescente
         fluorescenza in tempo reale                               che viene seguito
LNS

 La fluorescenza indica un LNS   LNS ed il
  che viene così preparato dal   suo dotto
  tessuto adiposo circostante    linfatico
San Antonio Breast Cancer Symposium – December 5-9, 2017
Gennaio 2016 – Agosto 2017
                                             194 pazienti
                                         99m-Tecnezio rilevato con
                                              gamma probe                           71 pazienti
                                                                                   Tecnica combinata
                                                                                   con 99m-Tecnezio +
                                                                                          ICG
    335 pazienti                             70 pazienti
  Carcinoma mammario cN0                  Tecnica video-assistita con
                                        rilevazione della fluorescenza
                                                    di ICG

Tecnica con radioisotopo (RI):                         Tecnica ICG:
- Iniezione subdermica sottoareolare                   - Iniezione subdermica sottoareolare
- 0.2-0.5 mCi di albumina umana colloidale             - 1.5 mL di ICG (5 mg/mL)
   marcata con 99m-Tecnezio                            - 10 minuti prima dell’incisione.
- Giorno precedente

Tasso di successo della metodica: 100% con ICG, RI e ICG+RI
Detection rate ICG: 92.7% (76/82 linfonodi)
Detection rate RI: 95.1% (78/82 linfonodi)

                                                                       Corsi F, et al. World J Surg 2018.
San Antonio Breast Cancer Symposium – December 5-9, 2017
Risultati: tempo operatorio, degenza e analisi dei costi
                               ICG                     RI                   ICG + RI                     p value
                             (n = 70)              (n = 194)                 (n = 71)                 (ICG vs. RI)
Mastectomia + biopsia LNS + dissezione ascellare
Tempo operatorio (min)      113.3 (±30.1)         139 (±32.3)          123.3 (±25.2)                        0.25
Durata degenza (gg)           4.7 (±1.2)           6.7 (±1.7)           5.7 (±1.5)                          0.09
Costo totale per pz.     4,145.2€ (±787.9€)    5,723€ (±1,099.9€)   5,005.2€ (±966.3€)                      0.04

Mastectomia + biopsia LNS

Tempo operatorio (min)      119.4 (±33.9)         89.3 (±32.1)         103.8 (±18.5)                        0.05
Durata degenza (gg)           4.6 (±1.2)           4.6 (±0.7)           3.9 (±1.4)                           1
Costo totale per pz.     4,123.3€ (±794.9€)    4,053.6€ (±494.6€)   3,731.4€ (±896.5€)                      0.79

Lumpectomy + biopsia LNS + dissezione ascellare

Tempo operatorio (min)      96.9 (±28.9)          111.5 (±31.8)          92 (±10.4)                         0.26
Durata degenza (gg)           4 (±1.5)              4.7 (±1.6)             4 (±2)                           0.28
Costo totale per pz.     3,589.9€ (±971.1€)    4,268€ (±1,037.2€)   3,714.6€ (±1,269.9€)                    0.11

Lumpectomy + biopsia LNS

Tempo operatorio (min)      70.9 (±32.3)          67.4 (±17.9)         66.8 (±20.4)                         0.34
Durata degenza (gg)          2.2 (±0.9)            2.2 (±0.6)           2.1 (±0.4)                           1
Costo totale per pz.     2,271.9€ (±611.4€)    2,383.1€ (±399.4€)   2,338.6€ (±289.1€)                      0.14

          Costo ICG: 23€/paziente                          Globalmente i tempi operatori, la
                                                           durata di degenza ed i costi sono
           Costo RI: 158€/paziente                            risultati simili tra ICG e RI.
In caso di positività della biopsia del linfonodo sentinella si è sempre
 proceduto alla dissezione ascellare completa. Ma è ancora così?
 891 pazienti affette da
 carcinoma mammario con
 LNS+: 445 pazienti
 sottoposte a dissezione
 ascellare vs. 446 pazienti
 senza ulteriore chirurgia
 Non differenza significativa
 in termini di recidiva loco-
 regionale, OS o DFS.

                                            Conclusione: fino a 2 LNS positivi
                                            per macrometastasi è possibile
                                            astenersi dalla dissezione ascellare,
                                            se:
                                            - Chirurgia mammaria conservativa
                                              (quindi prevista RT a comprendere
                                              anche il I livello ascellare)
                                            - Prevista terapia adiuvante

Giuliano AE, et al. Ann Surg 2011.          - Lesioni favorevoli (Luminal A, T1)
Estensione dei risultati anche in pazienti sottoposte anche a mastectomia,
con lesioni fino a 5 cm, con LNS+ per micrometastasi: il trial IBCSG 23-01

                                       Nessuna differenza significativa nel DFS.

Conclusioni (consensus conference St. Gallen, 2015; linee guida NCCN
2018): la dissezione ascellare non è più indicata se:
- micrometastasi indipendentemente dal tipo di chirurgia in tumori T1-T2
- 1-2 macrometastasi se prevista chirurgia mammaria conservativa e RT
  complementare in tumori T1-T2
- Non effettuato trattamento neoadiuvante
                                                    Galimberti V, et al. Lancet Oncol 2018.
Quale gestione dell’ascella dopo trattamento neoadiuvante?
Trial clinico randomizzato in 4 bracci:
Se cN0  biopsia LNS prima e dopo neoadiuvante
Se cN1  neoadiuvante  cN0: biopsia del LNS

La detection rate del LNS dopo neoadiuvante: 80%
Tasso di falsi negativi in pazienti N+ che diventano N0 dopo
NACT (LNS negativo ma dissezione ascellare positiva): 14%

Come abbattere il tasso di falsi negativi?
Trial ACOSOG
Z1071 (Alliance)
Detection rate
DOPO
neoadiuvante:
92%
Falsi negativi
DOPO
neoadiuvante:
12.6%

Fattori che
riducono il
tasso di falsi
negativi:
-Uso di due
traccianti
(tecnezio e blu di
metilene)
-Prelievo di
almeno 3 LNS
Si può posizionare una clip in corrispondenza del linfonodo ecograficamente
positivo PRIMA della neoadiuvante, e quindi localizzarlo e asportarlo
durante la SLNB dopo il trattamento neoadiuvante

Falsi negativi: 6.8% rimuovendo il linfonodo clippato (precendemente N+) vs. 20% se il
linfonodo clippato rimane in ascella dopo SLNB
                                                            Boughey JC, et al. Ann Surg 2016.
Margini indenni           Outcome estetico

       Farà radioterapia?                            Quale intervento ?

                            Quale terapia
                             medica e                    Biologia della
                             quando ?                      lesione ?

                                            Rischio di recidiva ?
Aspettative della
  paziente ?
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