ATASSIA CEREBELLARE ACUTA : DESCRIZIONE DI UN CASO CLINICO
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ATASSIA CEREBELLARE ACUTA :
DESCRIZIONE DI UN CASO CLINICO
ESISTE UN APPROCCIO OTTIMALE PER LA GESTIONE
DIAGNOSTICO – TERAPEUTICA DELL’ ATASSIA CEREBELLARE IN ETÀ
PEDIATRICA ?
PROF.SSA MARIA PIA VILLA: Direttore della U.O.C. di Pediatria dell’Ospedale
Sant’Andrea di Roma.
SPECIALIZZANDO: GIOVANNI MARIA PACIFICO
1
B. A. EDDINE
Bambino marocchino nato in Italia a Frosinone
il 12-5-2015 e residente a Frosinone
Età: 3aa e 4mesi.
Data ingresso in reparto 30-8-2018
Data di dimissione 11-9-2018
2
ANAMNESI FISIOLOGICA
Nato a termine da parto eutocico, primogenito, ricovero V mese
di gravidanza per patologia materna imprecisata, peso nascita 4
Kg, allattamento artificiale, svezzamento 6° mese senza
problemi, regolare introduzione degli alimenti ( LV 1° aa ),
benessere peri/postnatale, non fumo materno in
allattamento/gravidanza, accrescimento staturo ponderale nei
limiti per l’età, tappe sviluppo psico motorio raggiunte nei
termini, alvo regolare, diuresi sempre fisiologica, dieta libera,
vaccinazioni di legge + meningococco B-C, ( NON MPVR ).
3ANAMNESI REMOTA
Ricovero a 1mese presso Osp. Frosinone per sospetta IVU. Non
bronchiolite, non bronchiti asmatiformi, non
broncopolmoniti/polmoniti, non RGE, non DA, non DAR, non
ulteriori ricoveri, non interventi chirurgici, non allergie riferite né
a farmaci, non riferite ulteriori malattie infettive.
4ANAMNESI FAMILIARE
Madre 25 aa nata in Marocco, casalinga in abs
Padre 25 aa nato in Marocco, operaio in abs
Non fratelli , né sorelle
Avi materni e paterni non sanno riferire
Non fumo domestico
Non familiarità per allergie / asma / celiachia / MICI /
CF / pat.neurologiche/epilessia/emicrania
5ANAMNESI PROSSIMA
L’esordio dell’attuale sintomatologia risale al giorno 20/08
quando il bambino ha contratto la varicella dalla zia materna.
Consultato il pediatra che prescriveva talco mentolato +
antistaminico.
In data 29/08 la madre riferisce alterazioni dell’equilibrio statico
in posizione seduta e nella stazione eretta , difficoltà alla
deambulazione e difficoltà alla prensione degli oggetti pertanto il
giorno seguente si reca presso il PS dell’Osp. Frosinone.
6OBIETTIVITÀ
(POCO COLLABORANTE)
In PS , nel corso della valutazione clinica, viene confermata difficoltà
nel mantenimento dell’equilibrio, alterazione della deambulazione che
si presenta a base allargata , barcollante talvolta autonoma , talvolta
che necessita del sostegno materno con oscillazione del tronco e
incertezza nella coordinazione dei movimenti volontari ( es. prensione
oggetti ). Apiretico, parametri vitali nella norma per l’età , non segni
meningei, pupille isocoriche ed isocicliche normoreagenti alla luce,
non alterazioni coscienza, integrità del sensorio, Romberg NEGATIVO,
non nistagmo, non deficit nn. Cranici, non segni neurologici focali, non
apparente disartria (difficoltà interpretative per differenze
linguistiche), ROT presenti e simmetrici, Babinsky negativo , tono
mantenuto, restante obiettività cardiorespiratoria e addominale nella
norma.
Lesioni cutanee in fase crostosa in parte impetiginizzate diffuse.
Faringe iperemico con scolo retrofaringeo.
Peso: 14 Kg
7DECORSO CLINICO
PE in PS: GB 17.200 (formula leucocitaria rispettata), PLT 520000,
coagulazione nella norma ( leggero incremento del PTT ), profilo
epatico, pancreatico, renale, glicemia ed elettroliti (lieve
incremento del K) ndr, PCR 5.
Viene contattato DEA di 3° livello del Pol.Umb. 1° per
trasferimento e per adeguata gestione del caso nel sospetto di
atassia cerebellare acuta PV.
8DECORSO CLINICO
In DEAp dell’ Umberto1° il bambino viene rivalutato clinicamente
confermando le osservazioni dei colleghi in precedenza e
vengono richiesti:
PL + RMN encefalo + videat infettivologico
9DECORSO CLINICO
PL: es. fisico-chimico neg. / non pleiocitosi
batterioscopico neg
Ag solubili neg
Film array neg
VZV quantitativo neg
colturale neg dopo 4gg
V. infettivologico:
Si consiglia Rocefin 1 g iv, Soldesam 2 mg x 4, Acyclovir 140 mg x
3 iv, ranidil 1 fiala/die e ricovero per le cure e accertamenti del
caso.
RMN senza e con contrasto: ndr 10DECORSO CLINICO
Ricoverato in buone condizioni generali ed in apiressia il 30-08
ore 19:30 con sospetto di Atassia cerebellare acuta post VZV.
L’obiettività in ingresso è risultata concorde con le precedenti
valutazioni.
11DECORSO CLINICO
Dal 31/08 al 2/09 le condizioni generali sono state stazionarie.
Sempre vigile. Non miglioramenti per ciò che concerne
l’andatura e l’equilibrio statico (Romberg neg.). Si rifiuta di
camminare senza appoggio alla madre. Poco collaborante nelle
prove di coordinazione. Evoluzione crostosa di quasi tutti gli
elementi con caduta di molte croste.
Il 31/8 ha eseguito PE (emocromo-chimica-sierologia), TF (neg.
per Sbega) e videat oculistico: FO nei limiti della norma.
12DECORSO CLINICO
Il 1/09 ha eseguito:
EEG: assenza di elementi patologici
Il 3/09 miglioramento nel mantenimento della stazione eretta e
nell’andatura che risulta solo lievemente allargata senza appoggio,
la madre riferisce 3 scariche diarroiche.
Esegue PE.
V.Neuro: andatura lievemente atassica e lievemente a base
allargata, poco collaborante durante la visita. Non defecit
neurologici.
13DECORSO CLINICO
4/09 Non riferite più scariche, caduta delle lesioni crostose, lieve
peggioramento dell’andatura a base allargata.
5/09 Vigile, riferite 2 scariche la sera del 4/09, riesce a
mantenere la stazione eretta senza appoggio, andatura a base
meno allargata, ricerca ADV, rotavirus neg.
14DECORSO CLINICO
Dal 6/09 al 7/09 Sempre apiretico, non ulteriori scariche, feci
formate, non più croste, sempre vigile, mantiene la stazione
eretta e cammina senza appoggio.
7/09: V. Neuro: Non deficit neurologici focali, scarsa
collaborazione, andatura incerta e a base allargata nonostante la
madre riferisca miglioramento della deambulazione*.
15DECORSO CLINICO
8/09 Andatura senza sostegno, autonoma base lievemente
allargata soprattutto all’inizio della marcia , non alterazioni
dell’equilibrio, riferite numerose scariche liquide nella notte,
esegue PE.
Dal 9/09 Non più alterazioni nella deambulazione e
nell’equilibrio statico, sempre apiretico, non più scariche,
sospesa tutta la terapia il 10/09 e si programma PE 11/09 per
monitorare il titolo Ab anti VZV e anti HSV1.
Viene dimesso a domicilio in buone condizioni generali e in
apiressia 11/09 soprassedendo alla visita neurologica di controllo
del 17/09 per la buona evoluzione del quadro e per la scomparsa
completa dell’ atassia e dei disturbi dell’equilibrio.
16ESAMI EMATOCHIMICI E URINE • PE 31-08 emocromo: GB 15220, N 85.4%, L 9.9% M 2.6% PLT 445 000 • PE 03-09 // : GB 12400, N 63.9%, L 24.5%, M 8% PLT 589 000 • PE 08-09 // : GB 20 320, N 71%, L 19.8%, M 5.8%, PLT 510 000 • PE 11/09 // : GB 15 170, N 75%, L 16.8%, M 5.8 % PLT 465 000 • Profilo epatico, renale, pancreatico, glicemico, coagulativo ed elettrolitico nella norma durante la degenza • VES e PCR all’ingresso alterate ( rispettivamente 41 e 3.6 ) con normalizzazione nelle seguenti valutazioni • Es.urine 04/09: fosfati amorfi numerosi, PH alcalino, 7.5, PS 1020, aspetto torbido ( indice di scarsa idratazione ) • TF Neg 31/08 per SBEGA • Ag fecali 05/09 ADV e Rotav. Neg 17
SIEROLOGIA ESEGUITA IL 31/08
• EBV e CMV IGM ed IGG Neg
• HSV1 IGG Neg IGM POSITIVO 25.10
• HSV2 IGG ed IGM Neg
• VZV IGG Pos 1.508 IGM Pos 0.874
• ECHOVIRUS IGG Neg IGM POSITIVO 23.12U/ml ( DIARREA )
• CMV-EBV-HSV1/2-VZV DNA Neg
SIEROLOGIA RIPETUTA IL 11/09
• HSV1 IGM Pos 16.2 IGG Pos
• VZV IGM Pos 0.547 IGG Pos1.406
18TERAPIE EFFETTUATE
Rocefin 1g iv a 70 mg/kg/die dal 31 fino alla dimissione.
Acyclovir iv 140mg x 3 a 10 mg/kg/die dal 30 al 9/09 poi passato
x OS a 3.5 x 4 fino alla dimissione per perdita dell’accesso
venoso.
Soldesam iv 2mg x 4 ( 0.5 mg/kg/die ) dal 30/08 al 3/09 poi
sospeso e ripreso solo il 7/09 a 2mg x 2.
Ranidil 1 fiala da 50mg iv/die ( 1-1.5 mg/kg ogni 8 ore) dal 30/08
al 9/09.
19TERAPIE EFFETTUATE
Cetirizina dal 30/09 fino alla dimissione
Eosina al 2% dal 31/08 al 7/09
Dicoflor dal 3/09 e poi a domicilio
IN PS : 1 dose di Rocefin e 1 dose di Soldesam
In dimissione: 2 cpr Bentalan al dì per 2gg
20ATASSIA CEREBELLARE ACUTA AC/ACPA è la complicazione neurologica più frequente della varicella che si verifica in circa 1 su 4000 casi di varicella tra i bambini. ( Sivaswamy L. Approach to acute ataxia in childhood: diagnosis and evaluation. J. of Ped. 2015 ) * Nella letteratura più recente troviamo sia studi che considerano le complicanze neurologiche ( encefalite, meningite, cerebellite, poliradiculopatia e mielite trasversa) dell’infezione da VZV negli adulti e nei bambini (Chamizo et al. Central nervous system infections caused by varicella-zoster virus. J Neur. Of Ped. 2016 ) che reports riguardanti l’atassia acuta nei bambini analizzandone le differenti e molteplici eziopatologie le quali esitano nella maggior parte dei casi a guarigione completa in assenza di reliquati neurologici talora senza la necessità di un trattamento ma che in minima parte portano ad una neurodegenerazione progressiva ed inesorabile poichè si tratta di sindromi genetiche complesse a trasmissione ereditaria ove l’unica terapia è di supporto.* 21
Acute Ataxia in Children: Approach to Clinical
Presentation and Role of Additional
Investigations Andrea Poretti et al. 2016
22Sivaswamy L. Approach to acute ataxia in childhood: diagnosis and evaluation. J. of Ped. 2015
23Acute Ataxia in Children: Approach to Clinical
Presentation and Role of Additional
Investigations Andrea Poretti 2016
24Sivaswamy L. Approach to acute ataxia in childhood: diagnosis and evaluation. J. of Ped. 2015
2526
Acute cerebellitis in children:
an eleven year retrospective multicentric study in Italy
Lancella et al. Italian Journal of Pediatrics (December 2017)
Laura Lancella, Susanna Esposito, Maria Luisa Galli, Elena Bozzola , Valeria Labalestra, Elena Boccuzzi,
Andrzej Krzysztofiak, Laura Cursi, Guido Castelli Gattinara, Nadia Mirante, Danilo Buonsenso,
Claudia Tagliabue, Luca Castellazzi, Carlotta Montagnani, Chiara Tersigni, Piero Valentini,Michele
Capozza, Davide Pata, Maria Di Gangi, Piera Dones, Silvia Garazzini, Luca Baroero, Alberto Verrotti,
Maria Luisa Melzi, Michele Sacco, Michele Germano, Filippo Greco, Elena Uga, Giovanni Crichiutti and
Alberto Villani
Questo studio rappresenta la più ampia casistica di pazienti
pediatrici con AC/ACA che delinea un quadro clinico,
laboratoristico, di neuroimaging ed elettrofisiologico
dettagliato di questa condizione, indagando ed analizzando se
questi elementi e le opzioni di trattamento correlino con le
sequele neurologiche.
27WHAT IS THE GOAL AND THE AIM
OF THE STUDY
Lo scopo dello studio è stato non solo quello di considerare le
caratteristiche cliniche, le valutazioni elettrofisiologiche e le
indagini neuroradiologiche dei bambini con AC/ACA inseriti
nell’indagine, ma anche quello di cercare un’eventuale
correlazione tra le manifestazioni cliniche all’esordio, il
neuroimaging basale all’ingresso e l’impatto dei differenti
approcci terapeutici sull’outcome neurologico.
28ITALIAN PARTECIPANT CENTERS
29MATERIALI E METODI (1)
Si tratta di uno studio multicentrico retrospettivo che ha preso in
considerazione bambini di età non superiore a 18aa ricoverati
per AC/ACA in 12 ospedali pediatrici italiani dal 01/01/2003 al
31/12/2015.
E’ stato realizzato uno score per ogni paziente basato sia su
segni/sintomi cerebellari che su segni/sintomi extracerebellari.
Per ogni segno/sintomo è stato assegnato 1 punto al fine di
realizzare uno score di gravità suddiviso in 3 classi:
basso, moderato e severo.
Questo score era già stato realizzato in precedenza sempre
presso l’OPBG a seguito di un precedente trial clinico
intraospedaliero mai pubblicato riguardante più di 100 bb con
AC/ACA.
30MATERIALI E METODI (2)
I Casi sono stati individuati revisionando le cartelle cliniche di
tutti i bambini ricoverati per segni e/o sintomi suggestivi di
AC/ACA.
Criteri di inclusione : atassia con o senza altri sintomi/segni
cerebellari e/o extracerebellari come dismetria, disartria,
tremori intenzionali, nistagmo, vomito, febbre, cefalea,
alterazione del sensorio o ipotonia.
Criteri di esclusione: pazienti con età > 18aa, con gravi patologie
di base (ID congenite o acquisite, IRC, ILC, talassemia e paralisi
cerebrale infantile) , con patologie neurologiche , con
malformazioni o con atassia determinata dall’ ingestione di
tossici o da tumori.
31MATERIALI E METODI (3)
Ciascun paziente è stato caratterizzato per I suoi dati anagrafici,
per i sintomi all’esordio della malattia, I sintomi alla dimissione,
la durata del ricovero e informazioni riguardo la terapia.
Il follow up dopo la dimissione è stato effettuato in relazione alle
esperienze locali per ciascun centro . Quest’ultimo ha incluso
controlli clinici , neurologici e valutazioni cognitive, mentre il
neuroimaging è stato eseguito esclusivamente quando il medico
del centro di riferimento lo ha ritenuto opportuno.
Un P value ≤ 0.05 è stato considerato SS.
32RISULTATI: GENERALITÀ
124 bambini sono stati inclusi nello studio (55%M).
118 ACA
6 AC (5 maschi ed 1 femmina di età compresa tra 2.5 e 9aa)
L’ età media dei bambini con AC/ACA risulta 4.5 aa
Il range time d’esordio dei segni/sintomi cerebellari è stato di 6
giorni prima di essere ricoverati ( mediana 0–30 gg).
La durata della degenza in media è stata di 11 gg ( range tra 1 e
29 gg ).
La diagnosi è stata clinica nella quasi totalità dei casi ( solo in 2
casi la PCR su liquor risultava + per VZV e parainfluenza).
3334
THE SCORE PROPOSED TO CLASSIFY AC/ACA
SEVERITY: SYMPTOMS AT DISEASE MANIFESTATION
35RISULTATI: CLINICA (1)
Il segno più frequente evidenziabile all’esordio è stata
un’andatura atassica a base allargata ( 92%) che rapidamente è
evoluta e progredita nel corso dei primi 2 giorni del ricovero.
Altri sintomi cerebellari ed extracerebellari descritti sono stati: Il
disturbo dell’equilibrio 68%, la disartria 27%, la dismetria 35% , il
vomito 42%, la cefalea 30% e la febbre 34%, tremori 24%.
Il nistagmo o altri movimenti involontari degli occhi sono stati più
rari 12%
Non sono state descritte alterazioni del tono mm, dei ROT
profondi e dei riflessi plantari.
Tutti questi dati sono concordi con la più dettagliata descrizione
clinica di Bozzola et al. Acute cerebellitis in varicella: a ten year
case series and systematic review of the literature del 2016
dell’OPBG ( atassia 95%/disartria 37%/vomito 31%/dismetria
25%/cefalea 29%/tremori 22%/nistagmo 4.1%)
36Risultati: clinica (2)
Tutti avevano almeno 1 sintomo/segno cerebellare.
8 Bambini almeno 1 S/S cerebellare ma nessun S/S
extracerebellare, mentre il 92% aveva almeno 1 S/S cerebellare e
almeno 1 S/S extracerebellare.
In base allo Score di gravità è stato possibile suddividere i casi in:
- Lievi 56%
- Moderati 39%
- Severi 5.6%
3738
RISULTATI: SCORE/EEG/CSF
1) Essere M o F non aumenta il rischio di sviluppare sequele (P value 0.39);
inoltre non c’è una differenza SS nell’età media tra coloro che hanno
sviluppato esiti neurologici e coloro senza reliquati (P value 0.41)
2) Dal punto di vista delle manifestazioni cliniche d’esordio, dello Score
clinico di gravità e della lunghezza della degenza ospedaliera non è stata
osservata alcuna correlazione SS nè con le indagini neuroradiologiche di
MRI ( p value > 0.05 ) nè con le sequele neurologiche a distanza ( p value
0.11 )
3) Non è stato evidenziato un nesso associativo SS tra alterazioni liquorali
chimico-citologiche ed esiti neurologici ( p value 1 ) in coloro i quali sono
stati sottoposti a PL. Non è stata notata alcun correlato neanche con
la severità sintomatologica d’esordio ( p value >0.05 )
4) Analizzando coloro i quali sono stati sottoposti a studi EEG, non è stata
individuata alcuna relazione SS tra anomalie bilaterali lente occipitali
all’EEG , Score di gravità ( P value > 0.05 ) e outcome
neurologico ( P value > 1)
39RISULTATI: IMAGING
5) Il dato più significativo emergente da queste analisi è sicuramente la
correlazione evidente ( P value 0.004) tra CT basale con anomalie della
densità e outcome neurologico. Un’associazione SS è stata evidenziata anche
con uno Score clinico di severità ( P value 0.009) rispetto a coloro i quali
mostravano una sintomatologia clinica all’esordio lieve/moderata in cui la CT
era normale.
6) La MRI basale all’esordio ha mostrato modificazioni dell’intensità di segnale
in 6 casi. Le varie alterazioni riscontrate sono state molteplici , simili a quelle
evidenziate in altri studi e tutte non patognomoniche.
E’ stata dimostrata una correlazione SS tra anomalie del signalling d’intensità
ed esito neurologico ( P value 0.024) , sebbene il 50% di coloro che avevano
una MRI patologica non abbia poi sviluppato conseguenze neurologiche.
Non è stato osservato invece un correlato tra Score clinico di gravità e MRI
patologica ( P value > 0.05 )
Il 50% dei casi con sequele avevano una MRI basale negativa.
*( vedi discussione) 40RISULTATI: TERAPIE
7) Osservando attentamente I dati riguardo le strategie terapeutiche è
stato possibile rilevare come, considerando l’intero gruppo preso in
esame, non vi sia stato un correlato SS tra gli esiti neurologici e le
terapie antivirali e/o steroidee ( P value rispettivamente di O,33 e 1).
Infatti considerando I 6 casi che hanno presentato reliquati a distanza , il
50% nonostante avesse ricevuto una terapia singola o d’associazione iv
ha sviluppato sequele.
-Ciascun caso è stato trattato indipendentemente non essendoci
standard di gestione terapeutica e non essendoci protocolli sul tipo di
steroide da usare, sul dosaggio, sulla durata e sulla modalità di
somministrazione.
- 81 sono stati trattati mediante Acyclocir iv x 5gg ( 65 % ) , sebbene solo
66 siano stati I casi di AC/ACA associati a VZV.
- 41 casi hanno invece ricevuto lo steroide iv (33%) .
L’unico dato che correla significativamente con l’approccio terapeutico è
stato nell’uso dei GC iv in coloro che all’esordio avevano uno Score clinico
41
più elevato. (P value 0.006)RISULTATI: OUTCOME
8) 6 (5%) sono stati i reliquati neurologici durante un follow up
mediano di 1aa.
-Atassia in 3 casi, atassia + disturbi dell’equilibrio in 1 caso,
atassia + ipotonia in 1 caso e disturbi dell’equilibrio +
disartria in 1 caso
-Non si sono osservate alterazioni della sfera cognitiva e/o
alterazioni comportamentali e della condotta.
42Cerebellite Acuta:
Clinical presentation – microbiological results – CSF –
neuroimaging – EEG - management – outcome
43RISULTATI: AC
Dai dati emerge come la AC sia stata evidenziata solo in 6 casi
( 5M e 1F ).
Clinicamente solo i primi 2 casi mostravano uno Score severo con
sintomi/segni extracerebellari.
Sono stati gli unici che hanno poi sviluppato reliquati e che
avevano una CT basale alterata.
Entrambi mostravano poi anomalie liquorali con pleiocitosi
linfocitica e proteinorrachia.
Entrambi hanno ricevuto una terapia di associazione che non ha
però avuto successo.
I restanti 4 casi non hanno avuto sequele, non hanno eseguito
TC, non avevano alterazioni CSF ed avevano ricevuto una terapia
singola o d’associazione AV+GC.
44Main findings of VZV and non-VZV related AC/ACA
45RISULTATI: AC/ACA VZV
66 bambini (54%) con AC/ACA hanno avuto una diagnosi
clinica di VZV, pertanto non sono state necessarie conferme
sierologiche.
Tutti non erano stati vaccinati.
10 bb (8%) sono stati vaccinati per il VZV e hanno pertanto
sviluppato un’ AC/ACA non associata al VZV post-
vaccinazione.
Il 95% ha effettuato un trattamento antivirale mentre il 68%
ha utilizzato uno steroide .
L’esordio della AC/ACA si è verificato durante la fase crostosa
e comunque non prima del 5° gg della varicella.
46RISULTATI: AC/ACA VZV
Le manifestazioni cliniche della AC/ACA e l’outcome neurologico non
cambiavano in relazione all’insorgenza più precoce o più tardiva della
sintomatologia cerebellare.
Tutte le analisi statistiche effettuate considerando I bambini con AC/ACA
associata al VZV e l’AC/ACA non associata al VZV non hanno mostrato una
differenza SS. ( età , sesso , Score di gravità, durata della degenza, CSF, EEG,
neuroimaging e outcome neurologico (P value >0.05).
Ovviamente l’utilizzo dell’acyclovir è stato l’unico fattore che correlava
significativamente con il gruppo AC/ACA con VZV (P value 0.001)
Neanche la terapia steroidea mostrava un’associazione SS con il gruppo
AC/ACA con VZV ( P value 0.6).
Non è stato possibile conoscere, per la mancanza di un gruppo di controllo
AC/ACA con VZV non trattato, se l’utilizzo della terapia GC e/o AV in questo
sottogruppo di casi possa o meno avere un razionale d’impiego in termini di
efficacia.
47DISCUSSIONE E CONFRONTI IN
LETTERATURA
1) L’età media d’esordio di 4.5aa risulta essere simile nei precedenti
reports , sebbene lo studio di Bozzola et al. mostri una media di 5.5aa,
più alta rispetto ai dati della letteratura (4.3-4.4 aa).
Bozzola, et al. Acute cerebellitis in varicella: Italian Journal of
Pediatrics. 2017
2) Il range time medio tra i segni/sintomi d’esordio dell’infezione
(rash, febbre ) e le manifestazioni cliniche cerebellari/extracerebellari è
stato di 6gg ( 0-30 gg SD ) analogamente ai risultati evidenziati in
generale di 7gg tra l’inizio dell’esantema VZV e l’ospedalizzazione
(Bozzola et al. 7.4 gg [ 1-21 media])
3) La durata della degenza è stata di 11gg, in accordo con Bozzola et al.
(11gg), ma in disaccordo con le altre analisi che hanno mostrato invece
un tempo medio di 6.7gg; ciò è probabilmente legato ai 6 casi di AC in
cui i medici avevano deciso di optare per una strategia con GC iv per
oltre 14gg. 48DISCUSSIONE E CONFRONTI IN
LETTERATURA MRI
4) Per quanto riguarda l’MRI encefalo , come già detto in precedenza,
manca un correlato con la gravità all’esordio sebbene vi sia un link SS
con le sequele.
-Tale dato però cozza con quanto osservato dalla più importante
review sulla descrizione delle caratteristiche della MRI nella AC, ove è
stata evidenziata una scarsa associazione con gli esiti a distanza.
-Le anomalie riscontrate alla MRI e i vari pattern evidenziati alle
neuroimaging nelle AC invece sono simili a quelli descritti da De
Bruecker et al.
-Non esiste un pattern patognomonico alla MRI di malattia ma tutte le
anomalie evidenziate sono espressione della sofferenza cerebellare su
base flogistica
De Bruecker et al. MRI findings in acute cerebellitis. J.Of Ped. 2016
4950
DISCUSSIONE E CONFRONTI IN
LETTERATURA
Il motivo per cui probabilmente il 50% di coloro che hanno
sviluppato sequele neurologiche non mostravano anomalie alla
MRI potrebbe essere legato alla difficoltà di ottenere una MRI
encefalo in PS in urgenza ( tempo medio di attesa 7gg) ; ciò
spiegherebbe non solo la relativa bassa prevalenza di AC nella
casistica ma soprattutto la normalità del segnale alla MRI nel
50% dei casi con esiti.
De Bruecker et al. hanno descritto un caso di AC con esiti
invalidanti e con un imaging MRI d’esordio negativo . Dopo 1
mese ed 1 aa di follow up il quadro neuroradiologico ha poi
mostrato un pattern di atrofia cerebellare con dilatazione
progressiva del IV ventricolo.
5152
DISCUSSIONE E CONFRONTI IN
LETTERATURA CT
5) Come per la MRI anche i risultati emersi per la CT mostrano una stretta
associazione SS con lo sviluppo delle sequele neurologiche.
-A differenza di quest’ultima però la CT correla anche con la severità del quadro
d’esordio.
- Tali evidenze potrebbero avere una ripercussione sulla pratica clinica,
sulla gestione di questi casi con un approccio terapeutico più precoce ed
aggressivo e un follow up più ravvicinato per questo sottogruppo di
pazienti.
-Attualmente però non esistono dati in letteratura analoghi che
possano avvalorare l’utilizzo di una CT d’emlèe basale estesa a tutti i
bambini con AC/ACA.
- La letteratura ha però descritto alcuni casi di AC con idrocefalo e segni di
ipertensione endocranica all’esordio; in tali circostanze è consigliata e
quasi mandatoria una CT in fase acuta per la sua potenziale utilità
nell’evidenziare i segni di una compressione del TE, un edema
cerebellare o un idrocefalo acuto.
Gosalakkal JA. Epstein-Barr virus cerebellitis presenting as obstructive hydrocephalus.
Clin Pediatr. 2016 53DISCUSSIONE E CONFRONTI IN
LETTERATURA: TERAPIA
6) Nonostante la frequenza dei casi riscontrati di AC/ACA nella pratica clinica
pediatrica, le strategie di trattamento e il loro ruolo è dibattuto e poco studiato.
Le linee guida internazionali non hanno ancora stabilito chiaramente se I
bambini IC che sviluppano un’ AC/ACA dovrebbero ricevere un trattamento con
antivirale e/o con steroidi, pertanto ciascun centro tutt’ora decide in relazione
alle proprie esperienze personali e alle proprie linee guida locali che sono basate
fondamentalmente sulla gravità clinica.
-Heininger et al. ( Varicella. Lancet. 2015) hanno considerato mandatorio
ed obbligatorio l’uso dell’Acyclovir non solo in coloro che esordivano con
una malattia severa ma anche in tutti coloro che sviluppavano
complicanze da VZV tra cui AC/ACA, sebbene non sia mai stata segnalata
una loro reale efficacia e dei chiari benefici.
-Altri autori non la raccomandano per l’evidenza della patogenesi
autoimmunitaria
(Losurdo G et al.: Varicella and its complications as cause of hospitalization. J. of
Pediatric 2015) 54DISCUSSIONE E CONFRONTI IN
LETTERATURA: TERAPIA
Considerando i pochi reports in letteratura che hanno valutato l’utilizzo della terapia
antivirale e/o steroidea nella AC/ACA associata a VZV è emerso in generale un loro ampio
utilizzo .
- Bozzola et al. = 94% Acyclovir per 5gg iv e 33% Desametasone a 0.5mg/kg/die per
coloro i quali presentavano un’esordio più acuto e di conseguenza un’ospedalizzazione
più prolungata ;
- Rack et al. = 46% Acyclovir su un totale di 67 bb con AC
(Neurologic varicella complications before routine immunization in Germany. Pediatr
Neurol. 2016)
- Marchetto et al. = 68% Acyclovir e 79% GC su un totale di 29 casi di AC
( Epidemiology of hospital admissions for chickenpox in children: an Italian multicenter
study . Journal of Pediatr. 2015)
Per gli stessi motivi dell’antivirale questi autori fanno largo uso anche degli Steroidi
principalmente per i casi di maggiore gravità ( Bozzola e Marchetto et al. ), ma non era
chiaro nè cosa intendessero per “ Casi più severi” nè quale fosse la migliore gestione e
strategia terapeutica con GC.
55DISCUSSIONE E CONFRONTI IN
LETTERATURA: VACCINO
7) Altro aspetto che è interessante sottolineare è la politica vaccinale verso
il VZV in Italia, dove dal 2003 solo pochissime regioni italiane hanno
raggiunto una copertura adeguata mentre nella maggior parte di esse
risulta ancora molto bassa .
Uno dei maggiori ospedali pediatrici italiani operando in un’area che ha
un’alta copertura vaccinale poichè offre gratuitamente la
vaccinazione per VZV , ha riportato pochissimi casi di AC/ACA.
Ciò fa emergere i potenziali effetti benefici della diffusione della
copertura vaccinale che possono ridurre le complicanze del VZV e di
conseguenza le ospedalizzazioni con i costi pubblici associati.
(Bonanni et Al. Varicella vaccination in Europe - taking the practical
approach. Pediatric 2016 May).
56DISCUSSIONE E CONFRONTI IN
LETTERATURA:VACCINO
La vaccinazione per VZV potrebbe far risparmiare alla società
dai 637,762 euro ai 53 mila euro annualmente.
Economic evaluation of Varicella vaccination in Italy: results of
a systematic review Hum Vaccin Pediatrics 2017 Jul
Ogni dollaro speso nella vaccinazione infantile genera 3 dollari
di risparmio nella prospettiva del SSN e 10 in quella della
società.
Zhou et al. Economic evaluation of the routine childhood
immunization program in the United States. Pediatrics. 2017
1 euro speso per la vaccinazione può liberarne 24 euro
reinvestibili in assistenza clinica per chi si ammala.
J. Ehreth “The value of vaccination, a global perspective”,
Pediatrics 2016 57COPERTURA VACCINALE VARICELLA
J. Ehreth “The value of vaccination, a global perspective”, Vaccine 2016
Serie1; USA; 90,80%
Serie1; Australia ; 83%
Serie1; germania; 59%
Serie1; giappone; 54%
Serie1; italia; 33%
58COPERTURA VACCINALE VZV: DATI ITALIANI
59DISCUSSIONE E CONFRONTI IN
LETTERATURA: SEQUELE
8) Pochissimi studi finora hanno valutato gli esiti dell’ AC/ACA ,
principalmente considerando gli outcomes neurologici a breve termine.
Connolly et al. hanno monitorato per oltre 4 mesi dall’esordio dell’atassia
60 bambini ricoverati al St. Louis Hospital Childrens con diagnosi clinica
di ACA e hanno evidenziato come fino al 91% avevano un recupero
neurologico completo. Solo 5 casi mostravano alterazioni della sfera
cognitiva in relazione all’apprendimento. Questo studio però considerava
fondamentalmente bambini privi di segni/sintomi extracerebellari e
senza anomalie MRI/CT ( nessun caso AC )
Connolly et al. Course and outcome of acute cerebellar ataxia. Ann Neurol. 2016;
Nello studio di Bozzola et al. dopo un follow up medio di 3.5mesi (
7gg/8mm) solo 1 caso ha sviluppato sequele invalidanti. Non sono stati
rilevati esiti neurologici focali , esiti cerebellari , ritardo dello sviluppo,
sordità o cecità.
Bozzola, et al. Acute cerebellitis in varicella: Italian Journal of Pediatrics. 2017 60DISCUSSIONE E CONFRONTI IN
LETTERATURA: SEQUELE
Hennes et al. hanno elaborato uno studio retrospettivo considerando 11
bambini con AC ( segni/sintomi cerebellari con o senza manifestazioni
extracerebellari + MRI patologica ) e valutando l’esito neurologico e
cognitivo dopo 4aa e 4mm.
5 casi ( 3 lievi e 2 moderati all’esordio ) non hanno avuto sequele.
Dei 6 bambini che mostravano un quadro acuto più severo tutti
mostravano deficit cognitivi coinvolgenti le abilità linguistiche , visuo -
spaziali e di concentrazione e 5 di loro anche deficit neurologici (atassia e
lievi tremori ).
Hennes et al. Long-term outcome of children with acute cerebellitis.
Neuropediatrics. 2016
Questo dato è a favore dei risultati osservati in questo studio
(associazione SS CT/MRI patologica e sequele) .
Pertanto tale potenziale sottogruppo di pazienti se adeguatamente
individuato potrebbe beneficiare di un trattamento più precoce ed
aggressivo e di un follow up più ravvicinato.
61LIMITI EVIDENZIATI NELLO STUDIO
Innanzitutto questi risultati dovranno essere confermati e
avvalorati da studi prospettici prima di un protocollo di gestione
uniformato che consigli l’esecuzione routinaria e d’emblèe
all’esordio delle neuroimmagini a tutti i bambini che manifestino
segni/sintomi di AC/ACA.
Sarebbe pertanto utile individuare e selezionare quei casi aventi
delle caratteristiche cliniche e sintomatologiche tali da predire
delle alterazioni al neuroimaging. Purtoppo finora non è stata
trovata una presentazione clinica associata ad alterazioni
strutturali negli esami strumentali
Oltre ad un limite legato al tipo di studio realizzato , l’altro
aspetto è stata la mancanza di un follow up di confronto
neuroradiologico a distanza nei casi che al momento del ricovero
mostravano una CT/RMI patologica.
62CONCLUSIONI:
TAKE HOME MESSAGE
1) AC/ACA ha un decorso fondamentalmente benigno, rari sono i
deficit neurologici a distanza.
2) Gli unici parametri e segni predittivi precoci associati SS alle
sequele sono stati gli esami neuroradiologici all’esordio, sebbene il
50% dei soggetti con una MRI basale anomala non mostrava poi
esiti a distanza.
3) La CT patologica basale è stato l’unico parametro che correlava
con la gravità clinica delle manifestazioni.
4) Score clinico di gravità , durata della degenza, sesso , età , EEG, CSF
e strategie terapeutiche non correlano con I reliquati neurologici a
distanza.
5) L’esecuzione di CT/MRI all’esordio routinaria, d’emblèe a tutti I
bambini con AC/ACA sarebbe giustificata da questo studio per
identificare un gruppo a rischio di sequele a distanza che
meriterebbe un approccio + aggressivo terapeutico e un follow up +
stretto.
63PROSPETTIVE FUTURE
Ulteriori studi prospettici randomizzati sarebbero utili sia
per definire meglio la relazione tra score clinico
d’esordio, strategie terapeutiche ed outcome che per
confermare questi risultati sull’importanza delle
neuroimaging al momento della diagnosi così da
sviluppare un protocollo unificato e standardizzato sulle
indagini radiologiche nella valutazione AC/ACA evitando
che ciascun centro agisca secondo le proprie esperienze.
SCORE + MRI/CT all’esordio = classe rischio =
personalizzazione della terapia e del follow up
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