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Ansia e insonnia - Il ruolo di Etizolam e Lormetazepam
Ansia e insonnia
Il ruolo di Etizolam e Lormetazepam
Claudio Mencacci
Direttore Dipartimento Neuroscienze e Salute mentale,
ASST Fatebenefratelli - Sacco, Milano
Giugno 2020
www.clinicalnetwork.it
1
https://doi.org/10.36160/21052020.2Clinical Practice Direttore Responsabile: Danilo Ruggeri Via Gallarate, 106 20151 Milano www.clinicalnetwork.it ©2020 Clinicalbit srl. Diritti riservati
Ansia e insonnia - Il ruolo di Etizolam e Lormetazepam
Ansia e insonnia
Il ruolo di Etizolam e Lormetazepam
Claudio Mencacci
Direttore Dipartimento Neuroscienze e Salute mentale,
ASST Fatebenefratelli - Sacco, Milano
INTRODUZIONE
Coma Barbiturici
Le benzodiazepine (BDZ) sono tra i far-
maci più prescritti al mondo. Tuttavia, per
un uso razionale e corretto, spesso non Depressione midollare
Benzodiazepine
Effetti sul SNC
c’è un’adeguata conoscenza di questi
farmaci1. L’introduzione, più di mezzo se-
colo fa, del clordiazepossido è stata una Anestesia
delle più importanti innovazioni nella sto-
ria della psicofarmacologia2, che ha aper-
to la strada, tuttora percorsa, all’utilizzo Ipnosi
delle benzodiazepine (BDZ) nel tratta-
mento di tutte le condizioni che possano
Sedazione, disinibizione, ansiolisi
beneficiare dell’attività ansiolitica, ipnoti-
ca e sedativa propria di questi farmaci2-4.
Le BDZ sono i principali agenti oggi im- Dose crescente
piegati a scopo terapeutico per poten-
ziare la neurotrasmissione GABAergica2. Fig.1 Effetti farmacologici differenti secondo la dose somministrata.
Vengono utilizzate come ansiolitici, se- (Modificata da Katzung & Trevor’s Pharmacology Examination and Board Review, 9th Edition)
dativi, ipnoinduttori, anticonvulsivanti,
miorilassanti, sedativi preanestetici e per
sintomi acuti da astinenza da alcool5,6. La STORIA DELLE le stesse attività farmacologiche al tem-
maneggevolezza di tali composti, così BENZODIAZEPINE po, barbiturici e meprobamato. Questi
come la loro efficacia, la rapidità d’a- impressionanti risultati clinici porta-
zione, la scarsità di effetti collaterali e la Le benzodiazepine sono una classe di rono, nel 1960, a una rapida commer-
bassa tossicità ne hanno favorito l’ampia sostanze psicoattive introdotte nel 1960 cializzazione in tutto il mondo con il
diffusione in molti ambiti della medicina per il trattamento dell’ansia e dei distur- marchio clordiazepossido3. Con la sco-
e della chirurgia2,3,5. Direttamente o in- bi del sonno2. La prima benzodiazepina, perta della prima benzodiazepina, iniziò
direttamente, le BDZ influenzano quasi il clordiazepossido, fu sintetizzata nel una frenetica ricerca di nuovi composti
ogni aspetto del funzionamento del 1955 da Leo Sternbach. Tuttavia le pro- e analoghi sempre piu efficaci e tolle-
sistema nervoso centrale1. Pur gravate prietà farmacologiche di tale composto rati.
da problematiche di tolleranza, dipen- non vennero subito analizzate3. Questo
denza fino all’abuso, e pur rimanendo composto, più tardi chiamato clordia- Il diazepam fu commercializzato dalla
farmaci sintomatici, rimangono uno dei zepossido, due anni dopo, mostrò forti Hoffmann-La Roche nel 1963, e per un
pilastri irrinunciabili nel trattamento me- effetti sedativi, anticonvulsivanti e mio- certo lasso di tempo furono i due farma-
dico di svariate condizioni neurologiche rilassanti, con una notevole tollerabilità ci con maggior successo commer-
e psichiatriche come ansia ed insonnia. se paragonato ai composti utilizzati con ciale. In totale sono state sintetizzate
3BENZODIAZEPINE:
Nome d’usoa R1 R2 X Y
UNA VISIONE D’INSIEME
Camazepam CH3 OCON(CH3)2 Cl H
Le benzodiazepine esercitano effetti cli-
Clonazepam H H NO2 Cl nici qualitativamente simili, ma con im-
portanti differenze quantitative nei loro
Clorazepato potassico H COOK Cl H
profili farmacodinamici e farmacocineti-
Delorazepam H H Cl Cl ci. Questo ha portato ad usi differenti, in
contesti clinici vari, a volte fuori indica-
Diazepam CH3 H Cl H zione2. In figura 2 sono rappresentate le
Doxefazepam CH2CH2OH OH Cl F differenti formule delle benzodiazepine
più comuni. Le benzodiazepine per le
Fenazepam H H Br Cl attività sedative, ipnotiche, ansiolitiche,
anestetiche, anticonvulsivanti e miorilas-
Fludiazepam CH3 H Cl F
santi sono preferite in diverse indicazioni
Flunitrazepam CH3 H NO2 F come dipendenza da alcool, convulsio-
ni, ansia, insonnia e agitazione. Alcuni
Flurazepam (CH2)2N(C2H5)2 H Cl F di questi usi sono off-label. Queste pro-
Loflazepato di etile H COOC2H5 Cl F
prietà, in aggiunta all’azione amnesica
retrograda, consentono di utilizzarle
Lorazepam H OH Cl Cl come pre-anestetici8. Le benzodiazepi-
ne non sono in grado di dare lo stesso
Lormetazepam CH3 OH Cl Cl
grado di depressione neuronale pro-
Nitrazepam H H NO2 H dotto dai barbiturici e dagli anestetici
gassosi, rendendole di fatto più sicure
Nordazepam H H Cl H rispetto a questi.
Oxazepam H OH Cl H
Pinazepam CH2C=CH H Cl H R1
O
1
Prazepam CH2cPr H Cl H N
3
Temazepam CH3 OH Cl H R2
7
Fig.2 Cambiamenti tra sostituenti tra le diverse benzodiazepine X N
(Modificato da G. Bigio. Springer. 2000) S
Y
500 benzodiazepine diverse e 30 di mamente elevate. Nel 1970, queste 2’
queste sono entrate in terapia3. L’intro- ultime, avevano in gran parte sostituito
duzione delle benzodiazepine ha porta- i vecchi farmaci, in primis i già citati bar-
to a una diminuzione della prescrizione biturici, per gli usi sedativi e ipnotici. In
di barbiturici2,3. Nella pratica clinica i figura 1 vengono mostrati i differenti ef-
barbiturici risultavano avere una peri- fetti dei barbiturici e benzodiazepine sul MECCANISMO D'AZIONE
colosità superiore alle benzodiazepine sistema nervoso centrale all’aumentare DELLE BENZODIAZEPINE
in quanto possono indurre effetti gravi del dosaggio.
come il coma a dosi relativamente vi- Bisognerà attendere 15 anni dopo la Il meccanismo d’azione è comune a
cine a quelle terapeutiche. Mentre per iniziale commercializzazione prima che tutte le benzodiazepine, mediante il le-
le BDZ esistono antagonisti recettoria- si chiarisse il meccanismo d’azione di game al sito specifico nel complesso re-
li per evitare overdose, ma non per i questi composti, che insiste sulla tra- cettoriale, che porta come effetto al po-
barbiturici, ed è anche per questo che smissione mediata dal neurotrasmetti- tenziamento dell’azione del GABA, con
la pericolosità di tali farmaci è maggio- tore GABA (acido gamma-aminobutir- effetto inibitorio su vari altri sistemi neu-
re7. Inoltre i barbiturici espletano la loro rico). Il successo come farmaci e la loro rotrasmettitoriali centrali2. Tutte le ben-
azione anche senza il GABA, come ve- diffusione nella pratica clinica di tutto il zodiazepine potenziano l’azione dell’a-
dremo a breve. mondo fu invece immediata divenendo cido gamma-ammino-butirrico (GABA).
Le benzodiazepine per provocare i me- una delle famiglie di farmaci maggior- Il GABA è un aminoacido sintetizzato, a
desimi effetti necessitano di dosi estre- mente prescritte in assoluto3. partire dall’acido glutammico, dall’enzi-
4Ansia e insonnia - Il ruolo di Etizolam e Lormetazepam
che fa aprire il canale per il cloro. Quan-
do la BDZ è sul sito di legame, il GABA
produce un’aumentata apertura pulsati-
le del canale del cloro, con iperpolariz-
zazione della membrana e trasmissione
di un impulso elettrico al neurone post-
sinaptico.2,3,5 L'esistenza dei sottotipi
recettoriali venne inizialmente suggerita
da differenze di tipo farmacologico. La
subunità a1 è la più diffusa nel sistema
nervoso centrale, è situata nel tronco ce-
rebrale e favorisce la sedazione. Potreb-
be anche essere correlata al fenomeno
dell’amnesia anterograda13. La subuni-
tà a2, più presente nel sistema limbico
(ippocampo), è associata all’ansiolisi e
potrebbe avere un effetto rilassante sul-
la muscolatura. A differenza dei barbi-
turici le BDZ non attivano direttamente
i recettori GABA-A, ma necessitano del
GABA per esprimere la loro efficacia14.
Solo a dosi molto superiori a quelle tera-
Fig.3 Schema funzionamento recettore GABA-A. peutiche le BDZ possono modulare di-
(Modificato da Psychopharmacology. 2013)
rettamente il canale per il cloro, senza la
mediazione del GABA15. I siti recettoriali
ma GAD (acido glutammico decarbos- neuroni presinaptici. Il canale è formato delle benzodiazepine, denominati ome-
silasi) nelle cellule del Sistema Nervoso da diverse subunità, leggermente diver- ga si differenziano in tre sottopopolazio-
Centrale (SNC)5. Il GABA costituisce il se a seconda del distretto nervoso in cui ni: la sottopopolazione omega-1 localiz-
principale neurotrasmettitore inibito- si trova, distinte tra a (da 1 a 6), b (1-4), zata nel cervelletto, la sottopopolazione
rio all’interno del SNC dei mammiferi. g (1-3), d, e. L’associazione più comune è omega-2 localizzata nel midollo spinale
In accordo con studi neurochimici che formata da: 2 subunità a, 2 subunità β, 1 e la sottopopolazione omega-3 a livello
indicano come l’interruzione della tra- subunità g2. I siti recettoriali per le BDZ, dei tessuti periferici13,17.
smissione GABAergica possa provocare dei loro agonisti e antagonisti inversi, Zolpidem, una molecola attiva sul recet-
ansia, topi deficienti della glutammato sono presenti sulle subunità a, mentre tore GABA presenta una spiccata affinità
decarbossilasi, l’enzima della principale sulle subunità b è presente il sito recetto- per il sottotipo recettoriale omega-1 (BZ1)
via sintetica del GABA nel SNC, mostra- riale per il GABA. Le subunità g risultano del complesso recettoriale GABA-A.
no un incremento dell’ansia9. Al contra- necessarie per formare il sito recettoria- Le benzodiazepine, tranne qualche con-
rio, l’effetto ansiolitico di farmaci che le per le benzodiazepine, dal momento genere come il lormetazepam, si lega-
interferiscono con l’uptake neuronale che queste possono esercitare i loro no in modo non selettivo sia al sotto-
del GABA è stato dimostrato in diversi effetti funzionali sul complesso recetto- tipo recettoriale omega-1 sia a quello
modelli animali10. Inoltre, pazienti affetti riale solo in presenza della subunità g12. omega-213. Un’immagine schematica del
da disordini correlati all’ansia mostrano recettore GABA-A, coi differenti siti di
un’alterazione della trasmissione GABA- Le subunità proteiche che compongo- legame, è rappresentata in figura 3.
ergica11. Il recettore GABA-A (recettore no il recettore GABA-A sono state ben
ionotropo) è uno dei due recettori più caratterizzate grazie alla loro notevole FARMACOCINETICA
comuni per il GABA che sono presenti abbondanza e al ruolo che il recettore
a livello del sistema nervoso, assieme al svolge in quasi tutti i circuiti neuronali. La diversità tra le varie molecole della
recettore GABA-B (recettore metabo- Il recettore è stato anche caratterizzato famiglia delle benzodiazepine è dovuta,
tropo accoppiato alle proteine”G”). Il approfonditamente in relazione al suo oltre alle diversità strutturali chimiche,
GABA-C, un recettore canale ionotropo ruolo come sito d’azione di molti farmaci principalmente all'affinità intrinseca, alla
attivo a livello post- sinaptico, è meno neuroattivi, tra i quali benzodiazepine e potenza di legame e soprattutto a varia-
diffuso12. Il recettore GABA-A, è un ca- barbiturici5. Il GABA è l’agonista endo- bili farmacocinetiche che determinano
nale per il Cloro ligando-dipendente, un geno del recettore e si lega prevalente- distribuzione ed emivita, e ai metaboliti
“recettore ionotropico” che si apre in mente ad un sito posto sulla subunità b, attivi5. Dal punto di vista farmacocinetico
seguito al rilascio del GABA da parte dei mediando una modificazione allosterica sono metabolizzate quasi esclusivamen-
5te dal citocromo (CYP) P450 3A4, entra-
no, quindi, in competizione con farmaci Clordiazepossido Diazepam Prazepam Clorazepato (inattivo)
metabolizzati per la stessa via (ad esem-
Desmetilclordiazepossido*
pio cimetidina, estrogeni, disulfiram, al-
fentanil, eritromicina), in alcuni casi de- Desmetildiazepam* Alprazolam e triazolam
Demoxepam*
terminando un aumento dei loro livelli
Oxazepam* Alfa-idrossi-metaboliti*
plasmatici3. Le più frequenti interazioni Idrossietil-flurazepam*
tra farmaci di rilevanza clinica si riscon-
trano con altri farmaci ad azione depres- Flurazepam CONIUGAZIONE Lorazepam
siva sul SNC. In questi casi vi può essere
un effetto additivo. A volte tale effetto Desalchil-flurazepam*
ESCREZIONE
è sfruttato a scopo di premedicazione o URINARIA
per anestesia. In generale però possono
portare a grave depressione respirato-
ria e il medico così come il paziente ne Fig.4 Diverse vie metaboliche delle benzodiazepine. (Modificato da Trevor A.J. Katzung B.G.)
deve essere a conoscenza5.
La formazione di metaboliti attivi ha
complicato gli studi sulla farmacocine- Quelle benzodiazepine caratterizzate sono rappresentati i diversi metaboliti
tica delle benzodiazepine nell'uomo da lunga emivita del composto di base e vie metaboliche di alcune benzodia-
perché l'emivita del farmaco di par- e dei suoi metaboliti possono con mag- zepine. Effetti cumulativi e residui qua-
tenza può avere scarso rapporto con gior probabilità dar luogo ad accumulo li l'eccessiva sonnolenza, sono meno
il decorso degli effetti farmacologici. con trattamenti prolungati. In figura 4 probabili per farmaci quali l'estazolam,
Principali t1/2 (ore) Durata complessiva
Benzodiazepine t1/2 (ore)
metaboliti attivi metabolita dell'effetto
Alprazolam 6-20 - - Intermedia
Bromazepam 10-20 - - Intermedia
Clobazam 12-30 Desmetilclobazam 35-45 Lunga
Clonazepam 20-40 - - Lunga
Clordiazepossido 5-30 Demoxepam 30-60 Lunga
Nordazepam 40-150
Delorazepam 80-100 Nordazepam 40-150 Lunga
Lorazepam 10-16
Diazepam 20-60 Nordazepam 40-150 Lunga
Flunitrazepam 15-30 Desmetilflunitrazepam 25-30 Lunga
Flurazepam 2-3 Desalchilflurazepam 40-100 Lunga
Lorazepam 10-16 - - Intermedia
Midazolam 2-3 - - Breve
Nitrazepam 25-300 7-acetamido-nitrazepam - Lunga
Oxazepam 5-15 - - Intermedia
Quazepam 20-50 2-oxoquazepam 20-50 Lunga
Triazolam 2-5 - - Breve
Fig.5 Metaboliti e durata d’azione delle diverse benzodiazepine. (Modificato da Bossini L. et al. 2013)
6Ansia e insonnia - Il ruolo di Etizolam e Lormetazepam
l'oxazepam ed il lorazepam, che hanno hanno una emivita più lunga della mo- EFFETTI COLLATERALI
emivite più brevi e sono metabolizzati lecola madre. Rispetto alla farmacoci-
direttamente a glucuronidi inattivi. In netica le BDZ si distinguono quindi in Le BDZ possono indurre fenomeni di
questo caso l’emivita è un parametro molecole a emivita breve, intermedia e tolleranza (riduzione della risposta al
comparabile alla durata d’azione3,5. lunga. Tra quelle a lunga emivita (oltre prolungato uso) e di dipendenza (effetti
La durata d’azione, non sempre sovrap- 24 ore, talune anche oltre 72 ore) diaze- da sospensione)1-5. Vi è anche il rischio
posta all’emivita, oltre ad essere il cri- pam e delorazepam. Fra quelle a emi- di una certa dipendenza psicologica
terio principale di classificazione delle vita intermedia (10-20 ore) il lorazepam per cui anche a dosaggi terapeutici vi
BDZ, rappresenta anche il criterio più e il lormetazepam. Tra quelle a emivita è la tendenza a non sospenderne l’uso
utile per operare la scelta, comprenden- medio-breve (6-12 ore) l'alprazolam e anche quando non più necessarie. La
do in questa l’effetto aggiuntivo delle l'etizolam, ad azione breve-brevissima brusca sospensione, soprattutto dopo
emivite degli eventuali metaboliti attivi. (inferiore alle 6 ore) il triazolam2,3,5 (figu- uso prolungato (4-6 mesi di trattamen-
Nell'insonnia iniziale sono suggeri- ra 5). to continuato), può indurre fenomeni di
te molecole a breve durata d’azione, rimbalzo, in rapporto alla durata di azio-
nell'insonnia centrale o terminale è più CONTROINDICAZIONI ne della BDZ usata: essi variano dalle
utile impiegare molecole con durata dodici alle quattordici ore dopo l'inter-
d’azione più lunga, tenendo tuttavia pre- Le principali controindicazioni all'assun- ruzione del trattamento in caso di uso
sente il possibile fenomeno “hangover”, zione di BDZ sono, oltre ad una even- di principi attivi con emivita breve e fino
ovvero il protrarsi dell'azione sedativa tuale ipersensibilità, la miastenia gravis, a 3-10 giorni per quelli a lunga durata
non desiderata1,2. la grave insufficienza respiratoria o la d'azione. La durata della sintomatologia
Composti che inibiscono determinati depressione respiratoria acuta e l'insuf- può variare da una a quattro settimane,
enzimi epatici (specialmente il citocro- ficienza epatica avanzata; sono anche in rapporto alla sua intensità e al quadro
mo P450) possono aumentare l’attività controindicate nel primo trimestre di clinico16.
delle benzodiazepine. In maniera ridot- gravidanza e durante l'allattamento,
ta, questo si applica anche alle ben- sebbene i dati in letteratura non siano I sintomi più comuni sono l'insonnia e
zodiazepine che sono metabolizzate univoci a tal proposito. Altre controindi- l'ansia di rimbalzo, possono associar-
soltanto per coniugazione, come flura- cazioni sono rappresentate dall'intos- si irritabilità, ipersensibilità sensoriale,
zepam e lorazepam5. sicazione alcolica acuta, dal glaucoma cefalea, crampi muscolari16. Le benzo-
ad angolo stretto, dalla sindrome da diazepine possono causare amnesia
La scelta clinica di una BDZ è determi- apnee notturne del sonno, dallo stato retrograda in maniera dose dipendente.
nata e influenzata principalmente dalla confusionale e da tutte quelle condi- Sebbene tale effetto sia utilizzato in ma-
sua emivita, anche se andrebbero va- zioni caratterizzate da decadimento niera efficace per i ricordi spiacevoli da
lutati anche i metaboliti, i quali spesso cognitivo2. procedura diagnostica (l’endoscopia di-
gestiva su tutti), possono provocare stati
confusionali agli anziani. Tale evento av-
Dose equiv. Tmax t1/2 verso è più comune con alte dosi e con
Molecola BDZ a lunga emivita5.
(mg) (ore) (ore)
Diazepam 1 0,5-1,5 20-70 La velocità di eliminazione è importante
nel determinare la durata degli effet-
Alprazolam 0,1 1-2 8-15
ti farmacologici; comunque la durata
Bromazepam 0,6 1-4 20-30 dell’azione apparente è usualmente
considerata minore dell’emivita, con ef-
Clordesmetildiazepam 0,2 1-2 60-78 fetti farmacologici evidenti per la mag-
Clordiazepossido 2 1-4 6-28 gior parte delle BDZ che si consumano
in poche ore2,5. L’overdose da BDZ può
Clotiazepam 1-2 1-3 4-6 essere trattata con flumazenil, antago-
nista parziale. È indicato negli adulti per
Etizolam 0,2 1-2 5-7
l'inversione completa o parziale dell'ef-
Lorazepam 0,2 1-5 8-20 fetto sedativo centrale delle benzodia-
zepine7.
Oxazepam 3 2-4 5-15 Può essere pertanto impiegato in ane-
Prazepam 4 2-6 39-96 (metaboliti)
stesia e in terapia intensiva. Questo può
essere particolarmente utile per i pa-
Fig.6 Parametri farmacocinetici di alcune benzodiazepine. (Modificato da Altamura AC. 2013) zienti che hanno sviluppato tolleranza e
7dipendenza al farmaco o in emergenza
in caso di depressione respiratoria. Que- Fattori di rischio per infarto miocardico acuto
sta evenienza è estremamente rara nella
popolazione generale ma può essere Fattore di rischio OR Par (IC 95%)
più comune in pazienti con una già ri-
dotta capacità respiratoria polmonare5. Fumo 2,87 35,7
Ipertensione 1,91 17,9
LE APPLICAZONI CLINICHE:
ANSIA Diabete 2,37 9,9
Nella pratica medica il ruolo e l’impor- Obesità 1,12 20,1
tanza dei disturbi ansiosi è andato deli-
Attività fisica 0,70 13,7
neandosi con sempre maggiore chiarez-
za negli ultimi anni. L'attenzione riservata Fattori psicosociali 2,67 32,5
ai disturbi d'ansia è legata non soltanto
al dato epidemiologico, ma anche alle Fig.7 Diversi Odds Ratio per noti fattori di rischio cardiovascolari.
profonde implicazioni che tali proble- (Modificato da Yusuf S et al. 2004)
matiche hanno in termini di scadimento
della qualità della vita, di insorgenza di Esso è accompagnato da un aumento mento della sudorazione, tachicardia,
manifestazioni somatoformi e di inter- della vigilanza e dall'attivazione di tutta tensione muscolare, aumento della
vento nella patogenesi sul lungo pe- una serie di meccanismi fisiologici (fra i pressione arteriosa, tremori, tachipnea,
riodo dei disturbi depressivi76. L'ansia è quali l'aumento della frequenza cardia- midriasi, disturbi degli apparati digeren-
uno stato psichico di un individuo, ca- ca, del respiro e del tono della musco- te e genitourinario ecc18.
ratterizzato da una sensazione di intensa latura), che predispongono l'organismo
preoccupazione o paura, relativa a uno alla difesa o all'attacco20. L'ansia è dun- In pazienti che presentano sintomi an-
stimolo ambientale specifico, associato que un "sistema di allarme" fisiologico siosi, i Medici di Medicina Generale
a una mancata risposta di adattamento utile alla sopravvivenza degli animali dovrebbero investigare tutte le possibili
da parte dell'organismo in una deter- superiori, uomo incluso. Ne consegue, cause mediche, incluso l'ipertiroidismo,
minata situazione che si esprime sotto quindi, che i comportamenti connessi e dovrebbero valutare con attenzione le
forma di stress per l'individuo stesso. all’ansia, da un punto di vista neuro- frequenti patologie psichiatriche conco-
Il termine ansia definisce uno stato psi- biologico, siano controllati da sistemi mitanti, come la depressione maggiore,
cofisico caratterizzato da una sensazione neuronali complessi in grado di rego- il disturbo d'attacchi di panico e l'abuso
di apprensione, di incertezza, di paura e larsi reciprocamente in modo altamente di sostanze22. I disturbi d’ansia presen-
di allarme con anticipazione di eventi dinamico e integrato. I disturbi d’ansia tano un’elevata comorbilità con altri di-
negativi mal definiti, verso i quali il sog- sono una delle più comuni patologie sturbi mentali, disturbi della personalità
getto si sente indifeso e impotente18. psichiatriche, con una incidenza del e malattie organiche.
18,1% ed una prevalenza, nel corso della
L’ansia diventa patologica quando tali vita, del 28,8%. Il 22% di questi pazienti La comorbilità dei disturbi d’ansia con
reazioni sono quantitativamente esage- ha una forma severa21. altre patologie determina sovente esiti
rate, con conseguente caduta nel livello Tuttavia, solamente il 37% dei pazien- più sfavorevoli e condiziona il tratta-
delle prestazioni. Tutto ciò è stato ben ti con disturbi d’ansia ricorre ad una mento della patologia associata. L’an-
documentato negli animali già nel 1908 qualche forma di assistenza sanitaria, sia stimola l’attività del sistema nervoso
da Yerkes e Doson, che elaborarono sul- chiedendo per lo più aiuto ai Medici di autonomo che, a sua volta, stimola la
la base dei loro esperimenti l’omonima Famiglia (24,3%), piuttosto che agli Psi- produzione di catecolamine, aumentan-
legge19. L’ansia è un sintomo cardinale di chiatri (13%)18. Tra i disturbi d’ansia si an- do la frequenza cardiaca e la pressione
molti disturbi psichiatrici, ma è altrettan- novera il disturbo d'ansia generalizzata sanguigna, restringendo le arterie coro-
to comune come sintomo secondario a (DAG), il disturbo di panico (DP), la fobia nariche, e, conseguentemente, aumen-
moltissime condizioni di tipo internistico sociale, le fobie specifiche, il disturbo tando la richiesta cardiaca, l’attività delle
o chirurgico2. Uno stato d’ansia transito- ossessivo-compulsivo (DOC, presente piastrine, la coagulazione del sangue
rio e proporzionale alla situazione che nel DSM-IVR ) e il disturbo post trauma- e l’infiammazione18. A completamento
lo provoca è considerato una reazione tico da stress (DPTS)20. di tale complesso rapporto tra psiche
di difesa dell'organismo (correlata con L’ansia ha manifestazioni nella sfera psi- e mente la segnalazione, in uno studio
l'istinto di conservazione), volta ad anti- chica e somatica con sintomatologia del 2005, che ansia e stress aumentano
cipare la percezione del pericolo prima emotiva a cui si accompagnano sintomi il rischio di infarto miocardico acuto di
che questo sia chiaramente identificato. neurovegetativi, rappresentati da au- 2,87 volte (O.R 2,87; IC95%)24. Allo stes-
8Ansia e insonnia - Il ruolo di Etizolam e Lormetazepam
su diversi principi farmacologici ampia- riassorbimento della noradrenalina nei
N mente convalidati: indice terapeutico topi, cioè variazioni simili a quelle osser-
N relativamente elevato, basso rischio di vate con alcuni antidepressivi triciclici28.
S N interazioni farmacologiche legate all’in- Sanna e collaboratori hanno mostrato
duzione enzimatica a livello epatico ed che l'etizolam ha indotto una tolleran-
effetti minimi sulle funzioni cardiovasco- za inferiore rispetto al lorazepam nei
N lari ed autonomiche4. ratti trattati ripetutamente con farmaci.
È stato anche dimostrato che possiede
CI FARMACOLOGIA DI ETIZOLAM principalmente un effetto ansiolitico
ma non effetti sedativi probabilmente a
Etizolam è il primo rappresentante di causa della sua minore attività intrinseca
una nuova classe strutturalmente di- ai recettori GABA-A nella subunità α129.
versa di benzodiazepine, le tienotriazo-
lodiazepine. Ha un anello tiofenico al L'etizolam è usato, in alcuni paesi, nel di-
Fig.8 Struttura molecolare dell’etizolam
posto di quello benzenico e un gruppo sturbo d'ansia generalizzato30, nel distur-
triazolico legato all'anello diazepinico. bo di panico e per ridurre l'ansia. Vi sono
so modo chi soffre di una malattia car- L'anello tiofenico è facilmente ossida- prove del fatto che, oltre ad essere uti-
diovascolare ha una maggior prevalenza bile, garantendo la rapida metaboliz- le nel trattamento del disturbo d'ansia
di malattie a forte connotazione ansiosa zazione dell'etizolam, mentre il gruppo generalizzato, produce un significativo
come la GAD77. Il confronto tra noti fat- triazolico probabilmente spiega alcune miglioramento dei sintomi depressivi31.
tori di rischio cardiovascolari in termini delle proprietà farmacodinamiche del
di rischio relativo è mostrato in figura 7. composto27. Ci sono evidenze che mostrano come
etizolam sia utile per trattare i sintomi
Oltre al sistema GABAergico, nella re- Etizolam pur condividendo un profilo psichiatrici in bambini e adolescenti sen-
golazione degli stati d’ansia sembrano farmacologico simile a quello di altre za o con effetti collaterali minimi75. Una
essere implicati molti altri neurotra- benzodiazepine, ha delle peculiarità: caratteristica insolita del farmaco è il suo
smettitori e modulatori come i sistemi possiede effetti depressivi sul sistema effetto sul metabolismo delle monami-
noradrenergici e serotoninergici. Gli an- nervoso centrale, quali effetti ansioliti- ne. Nel cervello di ratto ha dimostrato di
tidepressivi di nuova generazione sono ci, anticonvulsivanti, sedativi-ipnotici e ridurre il turnover della serotonina e di
farmaci che agiscono appunto sulla ri- miorilassanti. In studi su animali, I’eti- antagonizzare l’aumento di serotonina,
captazione della serotonina e in alcuni zolam ha dimostrato di indurre modifi- noradrenalina e dopamina indotto da
composti, anche della noradrenalina. cazioni biochimiche cerebrali, come la stress28. Tali peculiarità possono essere
Sono farmaci attivanti, ossia inducono, riduzione del turnover della serotonina d’aiuto in patologie ansiose con com-
soprattutto nei primi giorni di trattamen- nei ratti, l'inibizione dell'aumento in- ponente depressiva come la GAD29. La
to, una sintomatologia caratterizzata da dotto dallo stress nella serotonina, no- formula di etizolam è rappresentata in
irrequietezza, tremori, insonnia, ansia. radrenalina e dopamina e il blocco del figura 8.
Durante le prime 4-5 settimane di trat-
tamento antidepressivo può essere op-
Fig.9 Vie metaboliche e metaboliti di Etizolam. (Modificato da Mandrioli R. 2008)
portuno somministrare benzodiazepine
a scopo ansiolitico, in quanto spesso
H3C N
l’antidepressivo può inizialmente au- N
N
mentare lo stato d’ansia26. H3C S
N
BENZODIAZEPINE E ANSIA
CI
L’efficacia delle BDZ in risposta a sinto-
H3C N N
mi ansiosi è stato dimostrato dall’am- HO
N Etizolam N
pia letteratura e dall’uso nella pratica H3C S
N
H3C S
N
clinica degli ultimi 5 decenni. Una delle OH
N N
maggiori indicazioni cliniche delle BDZ CYP3A4
riguardano il trattamento dei disturbi CI CYP2C19 CI
CYP2C18?
d’ansia, soprattutto quando sia neces-
saria un’azione immediata2,3,5. La scel- 6-Hydroxyetizolam a-Hydroxyetizolam
ta terapeutica di utilizzare le BDZ nel
trattamento dei disturbi d’ansia si basa
9trovata l'elevazione rebound del son-
9 no REM, dopo la sospensione34. Negli
esperimenti su animali, l'etizolam è 6-10
8
volte più potente del diazepam nella
7 maggior parte dei suoi effetti farmaco-
logici. I principali effetti avversi includo-
6 no sonnolenza, sedazione, debolezza
muscolare e mancanza di coordinazio-
Numero
5
ne, svenimento, mal di testa, confusio-
4 ne, depressione, linguaggio confuso,
disturbi visivi e alterazioni della libido e
3 del tremore25.
In uno studio del 2009 sono stati arruola-
2
ti un totale di 77 pazienti per valutare le
1 differenze tra gli effetti di etizolam verso
placebo sulle prestazioni cognitive. Non
0 vi sono state differenze statisticamente
Etizolam Bromazepam significative. Non sono state riscontra-
te differenze significative tra etizolam
0,5 mg BID e placebo per eventi car-
Fig.10 Numero di pazienti con sonnolenza nei primi sette giorni di trattamento con etizolam diovascolari, variazioni di peso o eventi
(1 mg x 3/die) o con bromazepam (3 mg x 3/die). (Modificato da Pariante F. et al. 1989)
avversi. Sonnolenza lieve o moderata
è stata segnalata da 7 su 77 pazienti.
FARMACOCINETICA modo significativo agli effetti clinici del Etizolam è risultato quindi ben tollera-
composto originario. In base alle carat- to35. Quando dosi multiple di etizolam,
La farmacocinetica dell’etizolam è stata teristiche cinetiche del farmaco e del o lorazepam, sono state somministra-
studiata dopo somministrazioni tera- suo metabolita, l’etizolam può essere te ai neuroni del ratto, il lorazepam ha
peutiche di dosi orali singole e multiple considerato come una benzodiazepina causato una riduzione della espressione
(compresse di 0,5 mg; 0,5 mg BID per a breve durata d’azione32 (figura 9). genica delle diverse sub-unità alfa. Al
1 settimana) in volontari sani. Il profilo contrario, etizolam non ha modificato
cinetico della monodose di etizolam PROFILO CLINICO ETIZOLAM l’espressione genica per quasi tutte le
suggerisce che l’assorbimento dopo sub-unità alfa36.
somministrazione orale è rapido con L'etizolam, un derivato della tienodiaze- È stata osservata tolleranza agli effetti
concentrazione plasmatica massima pina, è stato approvato per la gestione anticonvulsivanti di lorazepam, ma non
(Cmax) raggiunta entro 0,5-2 ore in tutti dei disturbi d'ansia associati a depres- è stata osservata alcuna tolleranza signi-
i soggetti. L’emivita media di elimina- sione, disturbo di panico e insonnia in ficativa agli effetti anticonvulsivanti di
zione (t1/2) è di 3,4 ore. Coerentemente alcuni paesi. Etizolam viene assunto per etizolam. Lo stesso studio rileva come
con questo, lo stato stazionario viene via orale, con dosi terapeutiche abituali etizolam abbia una minor affinità con la
rapidamente raggiunto e l’accumulo è comprese tra 0,5 e 2,0 mg/giorno, con sub-unità alfa-1, particolarmente asso-
estremamente limitato. un massimo di 2 mg/giorno. Migliora i ciata alla sedazione. Pertanto, etizolam
disturbi affettivi come ansia e tensione potrebbe avere un razionale biologico
I valori delle concentrazioni plasmatiche agendo recettori delle benzodiazepi- per potere indurre una minor tolleran-
medie (Cp) non differiscono significati- ne nell'ipotalamo e nel sistema limbico za e dipendenza rispetto alle benzo-
vamente da quelli misurati effettivamen- cerebrale, in particolare sui nuclei ami- diazepine classiche36. È stata osservata
te allo stato stazionario, suggerendo che gdaloidi25,31,33. Etizolam possiede prin- tolleranza agli effetti anticonvulsivanti
la cinetica di etizolam a dosi terapeuti- cipalmente effetto ansiolitico piuttosto di lorazepam, ma non è stata osservata
che sia lineare31. Allo stato stazionario che effetti sedativi, che si ritiene siano alcuna tolleranza significativa agli effetti
le concentrazioni plasmatiche del prin- dovuti a un livello inferiore di attività in- anticonvulsivanti di etizolam. Pertanto,
cipale metabolita, l’alfa-idrossietizolam, trinseca al recettore GABAA contenente etizolam ha una responsabilità ridotta di
sono più elevate e scompaiono più len- subunità α1. Nell'Elettroencefalogram- indurre tolleranza e dipendenza rispetto
tamente (media t1/2 8,2 ore) di quelle del ma (EEG) durante il sonno notturno in alle benzodiazepine classiche36. 45 pa-
composto originario. Dal momento che volontari sani, l'etizolam prolunga signi- zienti con disturbo d'ansia generalizza-
negli animali il metabolita mostra quasi ficativamente il totale tempo di sonno to sono stati trattati due volte al giorno
la stessa potenza d’azione farmacologi- ma non inibisce il sonno ad onde lente. per 2 settimane, in doppio cieco, con
ca dell’etizolam, esso può contribuire in Sopprime il sonno REM ma non è stata 0,5 mg di etizolam, 0,5 mg di alprazo-
10Ansia e insonnia - Il ruolo di Etizolam e Lormetazepam
Punteggio dei sintomi somatici dell’ansia sulla scala di valutazione
dell’ansia di Hamilton prima e durante il trattamento: valori medi
12
Etizolam
10
Alprazolam
8
Punteggio
6
4
2
0
Inizio Settimana 3 Settimana 5
Fig.11 Confronto sulla Scala di Hamilton tra etizolam e alprazolam. (Modificato da Bosio A. 2002)
lam o 3 mg di bromazepam e i sintomi è associato a un'eccellente tollerabilità tamento sono stati di 1 compressa da
sono stati valutati utilizzando la Scala di clinica. Vale la pena notare che in que- 1 mg due volte al giorno per 25 giorni.
valutazione di Hamilton per l'ansia e per sto studio c'era una tendenza dell'etizo- I sintomi dolorosi sono scomparsi nel
la depressione. I pazienti hanno quindi lam di avere una latenza più breve prima 16,3% dei pazienti, sono diminuiti nel
ricevuto lo stesso farmaco per altre 2 che il suo effetto ansiolitico diventasse 38,3%, sono rimasti invariati nel 22,7% e
settimane, i farmaci venivano sommini- evidente e fosse particolarmente effica- sono peggiorati nel 22,7%. Il numero di
strati tre volte al giorno se si osservava ce nel migliorare i sintomi della soma- movimenti intestinali è diminuito in 14
una scarsa risposta durante le prime 2 tizzazione dell'ansia rispetto all'alpra- pazienti (63,6%, da una media di 2,04 a
settimane. zolam. Potrebbe quindi essere ciò che 1,56). Si può quindi concludere che il trat-
Tutti i farmaci hanno mostrato un'atti- renderebbe preferibile l'etizolam per tamento con etizolam è risultato efficace
vità ansiolitica equivalente dopo 2 set- pazienti selezionati con la somatizzazio- in soggetti con disturbi del colon accom-
timane, ma l'etizolam ha mostrato un ne dell'ansia33. Etizolam ha un’attività di pagnati da sindrome da ansia cronica37.
aumento progressivo dell'attività ansio- agonista non completo, quindi con una
litica dopo 4 settimane di trattamento. ridotta propensione alla tolleranza e LE APPLICAZIONI CLINICHE:
Etizolam ha anche evidenziato un effet- alla dipendenza, mostrando infatti una INSONNIA
to antidepressivo più marcato rispetto a particolare affinità per subunità alfa-1
alprazolam o bromazepam. Non ci sono (ansiolitica) rispetto a alfa-2 (sedativa) e L’insonnia è un disturbo, un’insoddisfa-
state differenze nella tollerabilità dei tre alfa-5 (miorilassante)36. Degno di parti- zione espressa da un paziente il cui son-
farmaci29. Inoltre, i risultati di questo stu- colare nota sono gli studi effettuati sulle no è difficile da ottenere o mantenere.
dio in doppio cieco, controllato con pla- manifestazioni somatoformi dell’ansia. La diminuzione della durata tipica del
cebo, nel trattamento di pazienti a cui è In uno studio dell’Università di Napoli sonno produce danni alla qualità di vita
stata diagnosticata una patologia d'an- sono stati arruolati ventidue soggetti (8 di queste persone da cui vengono riferiti
sia generalizzata con sintomi depressivi maschi, 14 femmine, età media 36 anni, uno (o più) dei seguenti sintomi: difficol-
associati si è riscontrato che etizolam al intervallo 21-57) con sintomi di dolore tà a iniziare il sonno, difficoltà a mante-
dosaggio di 0,5 mg due volte al giorno diffuso o pienezza in un quadrante ad- nere il sonno, caratterizzata da frequenti
è altamente efficace. dominale inferiore, senza ripercussioni risvegli o problemi a riaddormentarsi
Uno studio del 1989 ha confrontato sulla salute generale ma con ansia croni- dopo essersi svegliati (nei bambini, que-
l'etizolam e l'alprazolam, evidenziando ca. Dopo un periodo di wash-out medio sta può manifestarsi come difficoltà di
pari efficacia nel trattamento di pazienti di 30 giorni, i pazienti sono stati trattati riaddormentarsi senza l’intervento della
affetti da disturbi d'ansia generalizzati con etizolam. persona che se ne prende cura) e risve-
con sintomi depressivi lievi come carat- glio precoce al mattino con incapacità di
teristiche associate. Inoltre, il loro uso Il dosaggio medio e la durata del trat- riaddormentarsi38.
11La prevalenza di insonnia cronica è valu- un ristoro notturno adeguato2. L’ipnoti-
tata tra il 10 e il 15% della popolazione co perfetto dovrebbe indurre un sonno
H3C
generale e aumenta con l’età. Data que- caratterizzato da una normale struttura, O
sta alta prevalenza, non è sorprendente con il fisiologico mantenimento delle N
che il consumo di ipnotici aumenti con diverse fasi del sonno. Inoltre, dovreb-
l’età39. Un altro importante meccanismo be esaurire la propria azione sedativa OH
correlato all’insonnia è quello dei distur- al risveglio senza fastidiosi sensi di stor- CI N
bi del metabolismo: la deprivazione di dimento o sonnolenza residua. Vista la
sonno è un fattore di rischio per obesità comorbilità con altre patologie, anche
e diabete e disturbi della capacità di re- psichiatriche, dovrebbe avere meno in-
CI
golazione dell’equilibrio elettrolitico da terazioni farmacologiche possibili. Una
parte dei reni40. maggior lipofilicità, e di conseguenza
L’aumento della continuità del sonno e una maggior penetrazione nel SNC,
SWS sono associati ad aumenti dei pro- consentono una latenza inferiore nella
fili di risposta immunitaria antivirale, che comparsa dell’ effetto ipnotico1. Fig.12 Struttura molecolare di lormetazepam
potrebbero avere implicazioni per una È spesso questo il “tallone di Achille” di
migliore sopravvivenza nel contesto di molti ipnotici, dare tolleranza o dipen-
un'infezione acuta. Esiste una relazione denza. l’azione inibente sulla fase REM43. La ge-
bidirezionale tra ipertensione e inson- Alcune benzodiazepine, come il lorme- stione farmacologica dell'ansia e dell'in-
nia: il 43% dei soggetti con insonnia tazepam, hanno molte di queste carat- sonnia, nella pratica clinica quotidiana,
sono ipertesi (19% nei soggetti che dor- teristiche. Gli effetti ipnoinduttori delle consiste essenzialmente nell'uso delle
mono bene), il 44% degli ipertesi dor- benzodiazepine sembrano dovuti alla BDZ. Si tratta di farmaci efficaci, che
me male (19% dei normotesi). Quando protezione dagli stimoli provenienti dal- funzionano "al bisogno", senza cioè
la durata del sonno è 5-6 ore, il rischio di la sfera emotiva, sensoriale, neurovege- alcuna latenza tra la somministrazione e
ipertensione sale di 3,5 volte, sotto le 5 tativa e motoria che interferiscono con il l'insorgenza dell'effetto terapeutico. La
ore di sonno sale ulteriormente a 5,141. meccanismo di addormentamento. migliore conoscenza di questi farmaci
I disturbi del sonno si correlano non solo consente un uso più razionale, massi-
a malattie dell’apparato cardiovascolare Attualmente alle BDZ e agli agonisti dei mizzando i benefici e riducendo i rischi,
ma anche ad alcune forme di degene- loro recettori si riconoscono le proprietà soprattutto a lungo termine.
razione cerebrale di origine vascolare. farmacologiche più efficaci. Le BDZ de-
La valutazione di quanto la deprivazio- terminano, a livello EEGrafico, i seguen- PROFILO CLINICO
ne di sonno influenzi le manifestazioni ti effetti sul sonno: LORMETAZEPAM
degenerative di tipo cerebrovascolare • riduzione della latenza di sonno;
mostra come una riduzione del tempo • riduzione dei risvegli notturni; Il lormetazepam è un derivato benzo-
di sonno al di sotto delle 6 ore rappre- • aumento del tempo totale di sonno; diazepinico ad attività ipnoinducente.
senti uno specifico fattore di rischio42. • diminuzione dei microrisvegli Sviluppato circa quarant’anni fa, trova
e del sonno instabile (CAP)1,2,5. ancora oggi largo impiego nella prati-
Se l’insonnia è causata da una malattia ca clinica, in particolare nei disturbi del
psichiatrica un trattamento specifico Modificano però l’architettura del sonno1. È disponibile in Italia in soluzio-
spesso risolve l’insonnia. Se l’insonnia sonno alterando, in misura maggiore ne orale allo 0,25% ed in compresse da
è dovuta a una depressione, l’antide- o minore a seconda della molecola, i 1 e 2 mg. La formula chimica è: (RS)-7-
pressivo può indirettamente curare seguenti parametri: cloro-5-(2-clorofenil)-1,3-diidro-3-idros-
l’insonnia, anche se nelle prime setti- • aumento dello stadio N1 N2 si-1-metil-2H-1,4 benzodiazepin-2-one
mane l’insonnia può essere aumentata (sonno leggero); (figura 12). La molecola contiene un
dall’antidepressivo stesso. Per tali mo- • riduzione dello stadio N3 carbonio asimmetrico in posizione 3:
tivi, in situazione come quella descritta, (sonno profondo); questo rende il lormetazepam un com-
si associano benzodiazepine ad antide- • riduzione della fase del sonno REM; posto racemico con 2 isomeri ottici43.
pressivi per un breve periodo di tempo. • diminuzione dei movimenti oculari
Similarmente, se l’insonnia è causata rapidi (REM)78 ASSORBIMENTO
da patologie organiche, la risoluzione E DISTRIBUZIONE
alla base di tale malattia risolve anche Le BDZ, quindi, sono estremamente
l’insonnia secondaria. Andrà posta at- efficaci nel favorire rapidamente l’ad- Il lormetazepam è un composto alta-
tenzione anche per quei pazienti (es. dormentamento e il mantenimento del mente lipofilo e viene rapidamente
oncologici) che provano un dolore da sonno, che però risulta essere meno assorbito dal tratto gastrointestinale
moderato a severo che impedisce loro profondo e non così “fisiologico” data dopo somministrazione orale. Il picco
12Ansia e insonnia - Il ruolo di Etizolam e Lormetazepam
del lorazepam46; 10 volte maggiore di
quella del diazepam e del flurazepam47.
Lormetazepam 1 mg Lormetazepam si caratterizza per la sua
efficacia nel ridurre significativamente il
p=0,021 numero dei risvegli notturni, in confron-
to a zolpidem e placebo, anche in con-
dizioni di rumorosità, chiaro segno di
Zolpidem 10 mg stabilità del sonno indotto (figura 13)48.
10 mg Sono stati confrontati con il placebo gli
effetti sul sonno di due tra i più utilizzati
ipnotici, lormetazepam e zolpidem, du-
Placebo rante il rumore ambientale indotto spe-
rimentalmente. In uno studio crossover
in doppio cieco, 12 volontari normali
sono stati sottoposti a rumore del traffi-
0 1,0 1,5 2,0 co preregistrato con un livello di rumore
medio di 52 dB (A) e picchi a 77 dB (A)
Numero di risvegli di durata >3 minuti
ininterrottamente per 8 ore a letto. En-
trambi gli ipnotici aumentano il tempo
Fig.13 Numero di risvegli maggiori di 3 minuti per i tre gruppi confrontati.
di sonno totale, prevalentemente nella
(Modificato da Bosio A. 2003) fase 2 del sonno. Solo con lormetaze-
pam è stata riscontrata una riduzione si-
gnificativa del numero di transizioni, ec-
plasmatico viene raggiunto dopo circa del tempo di emivita di eliminazione. citazioni e risvegli della fase del sonno
2 ore dalla somministrazione orale e già Questo dato suggerisce di esercitare superiori a 3 minuti49. Il dato nella figura
dopo 30 minuti le concentrazioni rag- cautela nell'impiego del farmaco nei 13 è ricavato da uno studio su 12 volon-
giungono l'80% dei valori del picco44. soggetti anziani, nei quali l'accumulo tari sani sottoposti a un rumore ambien-
La molecola si distribuisce rapidamen- in corso di terapia ipnotica cronica può tale di 52 dB durante il sonno. Lorme-
te nell'organismo, con un'emivita di essere maggiore che nei giovani e negli tazepam somministrato per via orale ha
distribuzione 0,67 ore circa. Il legame adulti, per tale motivo è comune pratica dimostrato di essere efficace in diverse
alle proteine plasmatiche è di circa 85% clinica ridurre i dosaggi in tali pazienti45. popolazioni di pazienti con disturbi del
mentre la biodisponibilità è intorno sonno, compresi i pazienti di medicina
all'80%45. La principale via di elimina- LORMETAZEPAM generale e pazienti anziani50-53. Su un
zione del lormetazepam (86% ca.) è la NELL’INSONNIA elettroencefalogramma, con lormetaze-
glucuro-coniugazione epatica, seguita pam è stata riscontrata una rapida insor-
da escrezione renale dei metaboliti. Il lormetazepam è una benzodiazepina genza del sonno e una diminuzione del
Una percentuale minore (6% ca.) viene ad azione ipnotica1. Un’ampia letteratu- numero di risvegli durante la notte52. La
demetilata ed escreta anch'essa con le ra ha mostrato e dimostrato, l'efficacia validità dell’effetto ipnotico indotto da
urine. Minime percentuali infine vengo- del lormetazepam nella pratica clinica lormetazepam è stata valutata anche in
no escrete con la bile e nelle feci come ipnoinduttore grazie alla grande termini di sensazione soggettiva mani-
(rispettivamente lo 0,25-2% ed il 3%). efficacia nel trattamento dell'insonnia festata dal paziente. Uno studio control-
L’emivita di eliminazione varia dalle 10 associata alla bassa incidenza di effet- lato condotto per 2 settimane verso pla-
alle 12 ore; è quindi classificabile come ti collaterali ed ai limitati effetti residui cebo ha evidenziato una sensazione di
una benzodiazepina ad emivita interme- diurni1,2. A sostegno di ciò molti sono gli “freschezza” al risveglio sovrapponibile
dia45. Queste caratteristiche cinetiche studi di confronto con placebo ma so- al placebo (figura 14)50.
rendono possibile un accumulo solo prattutto studi comparativi che confron-
modesto dopo somministrazione orale tano il lormetazepam con altri farmaci L'architettura del sonno cambia con
ripetuta in dose unica giornaliera, come ipnoinduttori: diazepam, temazepam, l'età, sia in termini di efficienza che di
nel caso della terapia ipnotica1. Inoltre, flurazepam, flunitrazepam, camazepam, durata totale del sonno. Nel trattamen-
non sono evidenziabili differenze signi- nitrazepam, zopiclone e zolpidem1. to dell'insonnia primaria, il lormetaze-
ficative tra i 2 sessi. Nei pazienti anziani A basse dosi il lormetazepam si compor- pam, somministrato alla dose di 0,5
viene riportata una modesta riduzione ta prevalentemente come ansiolitico, a mg per due settimane (studio clinico
della velocità di glucuro-coniugazione dosaggio elevato come ipnoinducente. in aperto), a pazienti anziani già in te-
epatica correlata all'età, con una corri- L'attività sedativa-ipnotica del lorme- rapia con SHT (Sleep Hygene Training)
spondente tendenza all'allungamento tazepam è 5 volte maggiore di quella è risultato più efficace rispetto al solo
13ha modificato la performance psico-
Punteggi alla scala di autovalutazione analogica visiva motoria, valutata in termini di tempo di
(da “molto fresco” a “molto stanco” - 50 valore di normalità) reazione visuale (VSRT, Virtual Simple
Reaction Time e VCRT, Visual Choice
100 Reaction Time). Gli effetti collaterali os-
Lormetazepam servati sono stati vertigini (2 pazienti) e
80 Placebo sonnolenza (un solo paziente). I risultati
confermano l'evidenza precedente che
Punteggio
60 il lormetazepam è privo di effetti residui
rispetto all'abilità psicomotoria56.
40
Lormetazepam si caratterizza per la
20 rapidità d’azione che si traduce in un
tempo di addormentamento più bre-
0 ve, che si differenzia non solo da quel-
2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 lo ottenuto con placebo, ma anche da
quello ottenuto con l’impiego di altri
ipnoinducenti come zopiclone, come da
Fig.14 Confronto tra Placebo e Lormetazepam in termini di “freschezza” figura1548. In pazienti affetti da depres-
al risveglio, misurata secondo una scala di autovalutazione eseguita dai pazienti. sione, il lormetazepam (0,03 mg/kg) è ri-
(Modificato da Bosio A. 2003)
sultato efficace nel migliorare l'insonnia,
indipendentemente dalla gravità della
approccio comportamentale. La durata della qualità del sonno con lormeta- depressione e senza effetti su quest'ul-
media del sonno è aumentata di 150 mi- zepam quando usato in combinazione tima. L'orario di somministrazione della
nuti per notte nel gruppo trattato con il con un programma di allenamento del benzodiazepina è risultato influenzare
farmaco e la terapia cognitivo-compor- sonno può aiutare a mantenere l'ade- l'ora di addormentamento e di risveglio
tamentale, mentre è diminuita di 30 mi- renza al trattamento54. al mattino successivo. Le benzodiaze-
nuti nel gruppo di confronto. La qualità pine possono spostare la fase dei ritmi
del sonno, in termini di “sonno profon- In un studio clinico italiano su pochi pa- circadiani nelle specie di mammiferi,
do” e sensazione di riposo al risveglio è zienti, giovani adulti sono stati trattati ma sono disponibili pochi dati sui loro
passata da un punteggio di 3 al basale con lormetazepam 1 mg/die per 3 gior- effetti di risposta di fase nell'uomo e
(solo terapia comportamentale) ad un ni. La mattina successiva all'ultima som- sui possibili collegamenti tra i tempi di
punteggio di 8 al termine dello studio, ministrazione di farmaci, i soggetti han- somministrazione e l'efficacia ipnoti-
secondo una scala di riferimento di 10 no completato una batteria di 15 minuti ca. Utilizzando un design “crossover”
punti. Anche la latenza del sonno è di- di test neuropsicologici volti a valutare controllato con placebo, è stato valu-
minuita in modo significativo nel grup- la memoria e l'attenzione, eseguito tato l'effetto ipnotico di lormetazepam
po lormetazepam + SHT: dopo 2 setti- tempi di reazione visivi semplici e scelti 0,03 mg/kg e placebo in 38 pazienti
mane, in media i pazienti si svegliavano e auto-valutato il proprio livello di son- ricoverati per un episodio depressivo
meno di una volta a notte. Al contrario, nolenza utilizzando la scala della sonno- maggiore. I pazienti sono stati divisi in
nel solo gruppo SHT, il punteggio ESS lenza di Epworth. Non è stata osservata tre gruppi, ricevendo il trattamento ri-
medio è peggiorato significativamente una riduzione della vigilanza diurna, né spettivamente alle 18:00, alle 20:00 o
rispetto al basale e il punteggio ESS compromissione dell'esecuzione di atti- alle 22:00. Il sonno e i sintomi psichiatrici
medio è rimasto relativamente co- vità psicomotoria e nemmeno impatto sono stati valutati con scale autosommi-
stante. Nella settimana successiva al sulla guida simulata55. nistrate e un diario del sonno.
trattamento farmacologico non è sta- I risultati dimostrano che il trattamento
ta segnalata insonnia da rimbalzo nel Questi risultati hanno confermato le attivo ha migliorato significativamen-
gruppo lormetazepam. I segni vitali non osservazioni di un altro studio italiano te l'insonnia indipendentemente dalla
sono cambiati rispetto al basale e non dove il lormetazepam non altera le pre- gravità della depressione, che è rimasta
sono stati segnalati eventi avversi per stazioni psicomotorie. Lo studio era ran- invariata. La tempistica del trattamento
entrambi i gruppi. La conclusione degli domizzato, in doppio cieco, controllato ha influenzato gli orari di addormenta-
Autori è che la gestione dell'insonnia con placebo, crossover in 18 volontari mento e risveglio al mattino. Il lormeta-
negli anziani sembra avere un esito mi- giovani adulti sani. Tutti i volontari han- zepam è stato somministrato alla sera, a
gliore quando la farmacoterapia è com- no ricevuto dosi singole di lormetaze- tre orari differenti, 18:00, 20:00 e 22:00.
binata con SHT piuttosto che con SHT pam 1 mg e placebo, con un intervallo L'assunzione del farmaco alle ore 18:00
da solo. Il precedente miglioramento di 1 settimana tra le dosi. Il farmaco non non ha determinato variazioni né dell'o-
14Ansia e insonnia - Il ruolo di Etizolam e Lormetazepam
Gruppo Lormetazepam (25 pazienti) Gruppo Zopiclone (27 pazienti)
12
Molto lungo
Numero di pazienti
10 Lungo
Normale
8
Breve
Molto breve
6
4
2
0
Placebo Lormetazepam Zopiclone
Tempo di addormentamento
Fig.15 Tempi di addormentamento con lormetazepame zopiclone confrontati al placebo.
(Modificato da Bosio A. 2003)
ra di addormentamento né di quella del depressione maggiore trattati anche al seno avrebbe ricevuto circa 300 ng al
risveglio. L'assunzione 2 ore più tardi, con maprotilina o nortriptilina. Dopo 4 giorno di lormetazepam più il suo meta-
cioè alle ore 20:00, ha anticipato in ma- settimane di trattamento combinato, il bolita glucuronide. Tale importo equiva-
niera significativa il sonno senza modifi- lormetazepam ha comportato una ridu- le a circa lo 0,35% della dose materna45.
care l'ora del risveglio. L'assunzione di zione statisticamente significativa del Uno studio giapponese ha valutato le
lormetazepam in tarda sera, ore 22:00, punteggio della depressione di Hamil- diverse affinità di diverse BDZ nel lega-
non ha avuto effetti sul tempo di latenza ton rispetto al placebo, mentre vi è stata me col recettore GABA. Lormetazepam
dell'addormentamento, ma ha ritardato una tendenza non significativa a favore è stato confrontato con flunitrazepam,
in modo evidente l'ora del risveglio. del lormetazepam rispetto al flunitraze- zopiclone, brotizolam e triazolam.
pam58. Il lormetazepam si lega con una mag-
I risultati suggeriscono che gli effetti del Rispetto agli EEG del sonno, il lorme- giore affinità al recettore degli omega 1
lormetazepam sul sonno soggettivo dei tazepam ha determinato una soppres- (Ki=10 nM) rispetto al recettore degli
pazienti affetti da un episodio depres- sione significativamente maggiore del omega 2 (Ki=29 nM). Pertanto, grazie
sivo maggiore dipendono dai tempi sonno REM. Le differenze in tal senso alla sua azione agonista selettiva e po-
di somministrazione e che il migliora- tra lormetazepam e flunitrazepam pos- tente sui recettori omega 1 centrali si
mento del sonno soggettivo è corre- sono essere parzialmente attribuite pensa essere un potente ipnotico con
lato all'avanzamento dell'insorgenza all'emivita più breve di lormetazepam59. effetti atassici più deboli rispetto ad
del sonno e non al ritardo del risveglio altre benzodiazepine ad effetto ipnoti-
mattutino57. In ogni caso è sconsigliato utilizzare il co60. L'efficacia e la sicurezza di lorme-
Il lormetazepam è impiegato in terapia farmaco durante l'allattamento. Prove tazepam (LMZ) e placebo sono state
per migliorare la qualità e la quantità limitate da parte di madri che allatta- confrontate in 30 pazienti con difficoltà
del sonno in pazienti con disturbi del no indicano che il lormetazepam non del sonno trattati da Medici di Medicina
sonno. Le benzodiazepine ipnoindu- provoca effetti avversi nei lattanti con i Generale in uno studio in doppio cieco.
centi, come il lormetazepam, riducono il normali dosaggi materni. In uno studio Durante le tre settimane dello studio,
tempo di addormentamento e i risvegli sono state reclutate donne che a partire ogni paziente ha ricevuto placebo du-
notturni ed aumentano le ore di sonno da 2 e 3 giorni dopo il parto hanno as- rante la prima o l'ultima settimana e
senza effetti di sedazioni importanti al sunto 2 mg di lormetazepam al giorno 1 mg/notte di LMZ durante le altre
risveglio. alle ore 20:00 per 10 giorni. Sono stati due settimane. Ventitré dei 30 pazienti
In uno studio clinico in doppio cieco prelevati campioni di latte appena pri- hanno completato lo studio di tre set-
controllato con placebo, sono stati stu- ma della dose e 12 ore dopo. I livelli di timane. Sia la quantità sia la qualità del
diati gli effetti sull'umore e sul sonno di lormetazepam nel latte erano per lo più sonno erano significativamente migliori
due ipnotici benzodiazepinici (lormeta- non rilevabili (Puoi anche leggere
