Anomalie dello sviluppo del SNC - people@unipi

Anomalie dello sviluppo del SNC
   Alterazioni della saldatura della doccia neurale (difetti di
     chiusura o stati disrafici)
   — Si tratta di schisi o aperture di grado diverso delle ossa
     craniche o vertebrali, delle meningi e del sistema nervoso
   — Sono causate da agenti teratogeni: RX, infezioni
     (toxoplasmosi) ipovitaminosi (>A)
   — Sono il risultato di un alterato meccanismo di chiusura del
     tubo neurale; in genere in prossimità dei neuropori
   — La mancata chiusura del tubo neurale può essere a sua
     volta la causa dei difetti di formazione dell’osso
     circostante per mancata induzione

Schisi della colonna vertebrale
Spina bifida
— Mancata chiusura dell’arco di una o più vertebre
— Il difetto interessa nella massima parte dei casi il
  neuroporo posteriore
— La gravità dipende dal tipo di strutture che fuoriescono
  dalla colonna vertebrale
  Occulta: è abbastanza frequente (10% dei neonati; rara nell’adulto
     perche avviene chiusura più tardiva)
  ◦ caratterizzata unicamente da assenza di saldatura dell’arco
     posteriore di alcune vertebre
  ◦ talvolta si accompagna a modificazioni della pelle circostante (ad
     es. ciuffo di peli)
  Cistica: (1 su 1000 nascite) si accompagna a fuoriuscita delle meningi
     (meningocele) e a volte anche del tessuto nervoso
     (mielomeningocele)
  ◦ Può provocare disturbi di innervazione agli arti inferiori ecc.)

Schisi delle ossa del cranio
—   Anencefalia: mancata chiusura delle ossa del
    cranio,
—   il prosencefalo non si chiude perché il tubo
    neurale non si distacca dall’ectoderma a livello
    del neuroporo anteriore
    ◦ Attraverso l’apertura delle ossa può protrudere una
      tasca meningea ripiena di liquido cefalorachidiano
      (meningocele) o fuoriuscire anche tessuto nervoso
      (encefalocele)
    ◦ È incompatibile con la vita
    ◦ Si può associare a spina bifida aperta che si estende
      per tutto il midollo (craniorachischisi)

idrocefalo
    —   Squilibrio tra produzione e riassorbimento del liquor
    —   provoca aumento della pressione e del volume del
        liquor
    —   Ciò produce un progressivo aumento di volume della
        scatola cranica e compressione del tessuto nervoso
        contro la scatola cranica
    —   È causato da predisposizione genetica o da infezioni
        (citomegalovirus, toxoplasmosi ecc.)
    —   Nella maggior parte dei casi è dovuto a ostruzione
        dell’acquedotto del Silvio o dei forami del IV
        ventricolo
    —   Spesso si associa ad altre malformazioni

Disturbi delle vescicole encefaliche
    Schizencefalia (fissurazione cerebrale)
    •Questo disturbo dello sviluppo, almeno nella sua
    forma più grave è:
           •risultato di mancanza di specificazione
          regionale di un clone di cellule che sono
           destinate a essere parte della corteccia
    •Le fessurazioni si estendono dalla pia madre alla
    cavità di un ventricolo
    •sono demarcate da una sostanza grigia alterata
    (polimicrogirica)

—   Il difetto può essere:
    ◦ A labbra aperte se le pareti della fessura sono separate
      da fluido cerebrospinale
    ◦ A labbra chiuse se le pareti sono in contatto l’una con
      l’altra
—   I pazienti affetti spesso sono microcefali

—   Clinicamente questi pazienti variano a seconda
    dell’estensione e della bilateralità o meno del
    difetto

—   Le lesioni possono verificarsi isolatamente oppure
    possono essere associate con altre anomalie dello
    sviluppo del cervello

Ipotesi etiologiche:
—   Un evento distruttivo precoce (primo
    trimestre) disturba la successiva formazione
    della corteccia
—   Altre teorie
—   la anomalia si verifica nella formazione di una
    porzione della matrice embrionale
—   La anomalia è nella migrazione di neuroblasti
    primitivi
    ◦ Si sono riscontrate mutazioni del gene EMX2
      in pazienti con la forma a labbra aperte

Disordini della suddivisione del prosencefalo
    oloprosencefalia
    —   L’oloprosencefalia è un disordine eterogeneo della suddivisione del
        prosencefalo che risulta da una incapacità della vescicola
        prosencefalica a dividersi normalmente
    —   Sono state descritte tre forme
          – alobare
          – semilobare
          – Lobare
    —   Nella forma alobare le vescicole telencefaliche non riescono a dividersi
        dando luogo ad un solo ventricolo con forma a ferro di cavallo, a volte
        con una cisti dorsale e corteccia malformata
    —   Nella forma semilobare la scissura interemisferica è presente
        posteriormente ma i lobi frontali e a volte anche i parietali si
        continuano attraverso la linea mediana;
    —   Nella forma lobare si vedono solamente alterazioni minori:
        ◦ la falce anteriore e il setto pellucido sono di solito assenti,
        ◦ lobi frontali sono ipoplastici e vi possono essere anormalità nel
          corpo calloso

Ipotesi sulle cause

—   L’oloprosencefalia è stata associata a diabete materno,
    esposizione ad acido retinoico, citomegalovirus e rosolia
—   Esistono anche anomalie cromosomiche associate con
    questo disordine, esse includono:
    ◦ trisomia 13 e 18; duplicazioni di 3p, 13q e 18q
    ◦ delezioni in 2p, 7q, 13q, e 18q.
    ◦ Esiste una forma autosomica dominante in cui
      mutazioni di Sonic Hedgehog portano a espressione
      variabile della oloprosencefalia.
    ◦ Molti altri geni (HPE1 (21q22.3), HPE2 (2p21), HPE3
      (7q36), HPE4 (18p), ZIC2, SIX3 (2p21), and PATCHED)
      sono stati associati con oloprosencefalia, ma l’evenienza
      sembra essere casuale

Disordini della proliferazione
    neuronale e gliale
Microcefalia
—   La microcefalia primaria si osserva in molte sindromi genetiche
—    nella sua forma isolata può essere autosomica recessiva, autosomica
    dominante o legata al cromosoma X
Microcefalia vera
—   è il termine più spesso applicato a questa forma genetica di microcefalia
—   I bambini affetti hanno una circonferenza della testa che è abitualmente
    più di 4 deviazioni standard sotto la media
—   All’esame istologico sono scomparsi i neuroni di alcuni strati (II e III)
    corticali

Ipotesi etziologiche
—   lesioni distruttive del cervello in via di formazione
    come quelle causate da teratogeni
—   agenti infettivi possono risultare in microcefalia
    (secondaria)
    ◦ Teratogeni degni di nota sono alcool, cocaina
    ◦ iperfenilalaninemia (fenilchetonuria materna)
    ◦ Una esposizione intensa a radiazioni nel primo trimestre può
      causare microcefalia
—   Microcefalia e calcificazioni intracraniche sono
    probabilmente dovute a infezioni in utero causate da:
    ◦ citomegalovirus,
    ◦ toxoplasmosi,
    ◦ virus della immunodeficienza umana

Megalencefalia e emimegalencefalia
    —   I termini Megalencefalia e emimegalencefalia si
        riferiscono a disordini in cui:
        ◦ il volume del cervello è più grande che nel normale
           (non a causa di abnorme accumulo di materiale)
        ◦ abitualmente è accompagnato da macrocefalia o una
           testa ingrossata
    —   considerato da alcuni come un disordine di
        migrazione,
    —   sembra attribuibile a errori della proliferazione
        neuroepiteliale
    —   l’aspetto microscopico del cervello è quello
        di un incremento del numero di cellule (sia
        neuroni che glia) e della misura delle cellule

Disordini della migrazione delle
        cellule nervose
—   tecniche avanzate di neuroimaging, in particolare imaging con risonanza
    magnetica, hanno permesso il riconoscimento dei principali difetti di
    migrazione e della frequenza dei più impercettibili disordini della migrazione.

Lissencefalia
—   La Lissencefalia (cervello liscio) si riferisce all’aspetto esteriore della corteccia
    cerebrale
—   una aberrazione della migrazione neuronale porta a una superficie corticale
    relativamente liscia
—   Lo spettro completo comprende:
    ◦ agiria (assenza di giri e circonvoluzioni)
    ◦ pachigiria (giri e circonvoluzioni ridotti di numero e più piccoli del normale)
—   Sono stati identificati almeno 2 tipi:
    ◦ lissencefalia classica
    ◦ lissencefalia cobblestone (ciottolato).
—   La distinzione si basa sull’aspetto esterno e sulla istologia e può risultare da
    neuroimaging

lissencefalia Cobblestone
—   Le lissencefalie Cobblestone sono disordini in cui una
    configurazione liscia della corteccia in associazione
    clinica con anomalie oculari, muscolari, e idrocefalo
    progressivo
—   Il termine “cobblestone” si riferisce all’aspetto della
    superficie corticale all’esame anatomopatologico
—   In questi disordini le cellule oltrepassano il loro limite di
    proliferazione
—   protrudono al di sopra della superficie della corteccia
    negli spazi subaracnoidei
—   Ciò risulta in un aspetto di strada acciottolato
    (cobblestone) da cui il nome

Polimicrogiria
—   Polimicrogiria (molti piccoli giri) è un disordine
    considerato un difetto di migrazione (esistono
    comunque teorie alternative al riguardo della sua
    patogenesi )
—   L’aspetto macroscopico della lesione è quello di
    troppi piccoli giri anormali
—   I giri possono essere bassi e separati da solchi poco
    profondi
—   associati con un aumento dello spessore corticale in
    neuroimaging
—   L’interfaccia tra sostanza bianca e sostanza grigia non
    è netta
—   questo reperto serve come conferma della presenza
    di polimicrogiria

eterotopie
—   Le eterotopie sono raccolte di neuroni di
    aspetto normale in una sede anomala
—   Ciò avviene probabilmente per un difetto di
    migrazione
—   non è stato stabilito l’esatto meccanismo
    dell’aberrazione della migrazione
—   Ipotesi proposte:
    ◦ danno delle fibre gliali radiali
    ◦ trasformazione prematura delle cellule radiali gliali in
      astrociti
    ◦ deficienza di molecole specifiche sulla superficie dei
      neuroblasti o delle cellule gliali radiali o dei recettori
      di queste molecole

—   le eterotopie possono essere classificate per la loro
    localizzazione:

    ◦ subpiali,
    ◦ all’interno della sostanza bianca cerebrale
    ◦ nella regione sub-ependimale***

—   ***La forma subependimale, si può considerare un
    disordine dominante X-linked associato a mutazioni
    del gene della Filamina (Xq28)