Versione non più attuale - Linee guida sulla gestione terapeutica e di supporto per pazienti con infezione da coronavirus COVID-19. Edizione marzo ...

Pagina creata da Davide Galli
 
CONTINUA A LEGGERE
SIMIT
 Società Italiana di Malattie Infettive e Tropicali
 SEZIONE REGIONE LOMBARDIA

Linee guida sulla gestione terapeutica e di supporto
per pazienti con infezione da coronavirus COVID-19.

                  Edizione marzo 2020

 Versio
                 ne non
                                    più att
                                                      uale

                               1
SIMIT
                Società Italiana di Malattie Infettive e Tropicali
                SEZIONE REGIONE LOMBARDIA

                        Gruppo collaborativo – Terapia COVID-19 Lombardia

Coordinamento redazionale

Emanuele Focà                                      Malattie Infettive, Brescia
Marco Rizzi                                        Malattie Infettive, Bergamo
Francesco Castelli                                 Malattie Infettive, Brescia
Nicola Latronico                                   Anestesia e Rianimazione, Brescia

Redazione

Spinello Antinori                                  Malattie Infettive, Milano
Susanna Capone                                     Malattie Infettive, Brescia
Sergio Cattaneo                                    Anestesia e Rianimazione, Brescia
Antonella D’Arminio Monforte                       Malattie Infettive, Milano
Matteo Filippini                                   Anestesia e Rianimazione, Brescia
Alberto Matteelli                                  Malattie Infettive, Brescia
Stefano Rusconi                                    Malattie Infettive, Milano
Francesco Rasulo
                Versio                             Anestesia e Rianimazione, Brescia
Gabriele Tomasoni
                                ne non             Anestesia e Rianimazione, Brescia

                                                      più att
Gruppo di lavoro                                                         uale
Paolo Bonfanti                                     Malattie Infettive, Lecco
Raffaele Bruno                                     Malattie Infettive, Pavia
Silvio Caligaris                                   Malattie Tropicali, Brescia
Salvatore Casari                                   Malattie Infettive, Mantova
Antonella Castagna                                 Malattie Infettive, Milano
Fabio Franzetti                                    Malattie Infettive, Busto Arsizio
Massimo Galli                                      Malattie Infettive, Milano
Andrea Gori                                        Malattie Infettive, Milano
Paolo Grossi                                       Malattie Infettive, Varese
Adriano Lazzarin                                   Malattie Infettive, Milano
Guglielmo Marco Migliorino                         Malattie Infettive, Monza
Angelo Pan                                         Malattie Infettive, Cremona
Massimo Puoti                                      Malattie Infettive, Milano
Luigi Pusterla                                     Malattie Infettive, Como
Angelo Regazzetti                                  Malattie Infettive, Lodi
Giuliano Rizzardini                                Malattie Infettive, Milano
Paolo Viganò                                       Malattie Infettive, Legnano

                                               2
SIMIT
                  Società Italiana di Malattie Infettive e Tropicali
                  SEZIONE REGIONE LOMBARDIA

Introduzione
Nel febbraio 2020 l’emergere dell’epidemia da COVID-19 in Italia e, soprattutto, in Lombardia, con
potenziale esito fatale in una proporzione di casi, ha determinato la necessità di mettere a punto un
protocollo terapeutico per questa infezione sulla base dei dati disponibili in letteratura.
Non c’è nessuna molecola registrata per il trattamento di infezioni da COVID-19. Esistono tuttavia delle
sperimentazioni in corso sull’utilizzo di alcuni antivirali che hanno mostrato efficacia su COVID-19 sia in
vitro che su modelli animali nonché in sperimentazioni aneddotiche. Soprattutto, ci si può avvalere
dell’esperienza derivante dall’uso di agenti virali su virus appartenenti alla medesima famiglia di
Betacoronavirus, specificatamente i virus responsabili della SARS e della MERS.
L’emergenza nella quale si trova la comunità scientifica nell’affrontare l’epidemia da COVID-19 fornisce il
razionale per l’utilizzo di antivirali nonostante le evidenze scientifiche siano ancora preliminari.

Letalità e comorbidità da COVID-19
Il centro per il controllo e la prevenzione delle malattie cinese (China CDC) ha recentemente pubblicato la
più ampia casistica di COVID-19, aggiornata all’11 febbraio 2020 (1), a complemento di altri report più
limitati dalla città di Wuhan in Cina (2, 3). Da quanto riportato in quest’analisi descrittiva, sono stati 44672 i
casi accertati, dei quali la maggior parte è compresa nella fascia di età tra i 30 e i 79 anni (87%), mentre solo
una minoranza si colloca nelle fasce di età estreme (1% circa tra 1-9 anni e il 3% ≥80 anni).
Il tasso di letalità complessivo è stato del 2.3% (1023 morti su 44672 casi confermati). Tra i fattori
determinanti del rischio di morte si segnala:
•                 Versio
       L’età: il tasso di letalità sale all’ 8% nei pazienti tra i 70-79 anni e può arrivare al 14.8% in quelli con
       età ≥ 80 anni.                  ne non
•
                                                              più att
       La presenza di comorbidità: la letalità sale al 10.5% nei pazienti con malattie cardiovascolari, 7.3%
                                                                                  uale
       nei diabetici, 6.3% in soggetti con malattie respiratorie croniche, 6% negli ipertesi e infine 5.6% nei
       pazienti oncologici.
•      La gravità della presentazione clinica: mortalità del 49% nei pazienti definiti critici.

Anche in uno studio descrittivo delle caratteristiche clinico-epidemiologiche di 41 pazienti con COVID-19,
viene segnalata l’importanza prognostica della presenza di comorbidità associate (3). Sul totale dei pazienti
(n=41), 8 (20%) erano diabetici, 6 (15%) erano ipertesi e 6 (15%) presentavano patologie cardiovascolari.
Tra questi, 13 pazienti (32%) sono stati condotti in terapia intensiva per necessità di supporto ventilatorio
per ipossiemia o insufficienza respiratoria.
Ad oggi, tuttavia, rimangono incertezze sul tasso di fatalità dell’infezione (4).
Nel complesso, le lezioni apprese dall’epidemia di SARS del 2003 sono apparse utilissime per affrontare
l’epidemia in corso da COVID-19 (5).

Misure di supporto
In generale, la terapia steroidea non sembra aggiungere benefici in termini di outcome clinico nel
trattamento dell’infezione da COVID-19. Al contrario, la terapia steroidea potrebbe rallentare la clearance
del virus (6).
Tuttavia, in pazienti in ARDS confermata, ma NON con infezioni da COVID-19, è stato del tutto
recentemente descritto un beneficio di desametasone a basso dosaggio e per un periodo limitato di tempo
(10 giorni), nella riduzione significativa della mortalità (7). Nonostante si tratti di una evidenza indiretta,
appare ragionevole considerare l’impiego di desametasone esclusivamente in pazienti con ARDS
confermata e su indicazione intensivistica.

Esiste una forte evidenza che l’utilizzo di NIV nel trattamento della polmonite da COVID-19 sia associato ad
un outcome peggiore. Su queste basi l’OMS raccomanda, ove possibile, di evitare l’utilizzo di NIV e adottare

                                                        3
SIMIT
                  Società Italiana di Malattie Infettive e Tropicali
                  SEZIONE REGIONE LOMBARDIA

invece standard che prevedano l’intubazione precoce. In caso di necessità di utilizzo della NIV, questa deve
essere impiegata all’interno di in un reparto di terapia Intensiva (8).

Indicazione ad inizio di trattamento antivirale
Studi in vitro hanno dimostrato che l’inizio più precoce possibile della terapia antivirale (sia con LPV/r che
con remdesivir) riduce le complicanze gravi della malattia (soprattutto insufficienza respiratoria acuta) (6).
Il trattamento è indicato in pazienti con diagnosi virologica accertata di infezione da COVID-19:
      • Con sintomi lievi ma con presenza di comorbidità o rischio di mortalità aumentato (vedi sopra).
      • Con manifestazioni cliniche di malattia moderata o severa.

Trattamento farmacologico
Clorochina
Studi clinici hanno dimostrato l’attività in vitro e nel modello animale della clorochina fosfato come
antivirale nei confronti del virus della SARS (9, 10) e dell’influenza aviaria (11). Sembra infatti che la
clorochina possa esplicare la sua efficacia antivirale incrementando il Ph endosomiale necessario per la
fusione virus/cellula ospite. Inoltre la clorochina appare interferire con la glicosilazione dei recettori
cellulari di SARS COV 10.
La clorochina ha inoltre attività immunomodulante, che potrebbe amplificare l’attività antivirale in vivo.
Il farmaco ha una buona penetrazione all’interno dei tessuti anche dopo somministrazione per via orale ad
un dosaggio di 500 mg.
                  Versio
Nel febbraio 2020 un panel di esperti in Cina ha riassunto i risultati dell’impiego di clorochina nel
                                      ne non
trattamento dell’infezione acuta da COVID-19, suggerendo che l’impiego del farmaco si associ al
                                                             più att
miglioramento del tasso di successo clinico, alla riduzione dell’ospedalizzazione e al miglioramento
                                                                                uale
dell’outcome del paziente. Il panel raccomanda l’uso del farmaco al dosaggio di 500 mg BID per 10 giorni
(12). In alternativa è possibile utilizzare, se non fosse disponibile clorochina, idrossiclorochina 200 mg BID.

Lopinavir/ritonavir (LPV/R).
Lopinavir è un noto antiretrovirale di seconda generazione che inibisce la proteasi virale di HIV. In
combinazione con ritonavir (antivirale somministrato a basso dosaggio per il solo effetto potenziatore di
lopinavir) ha dato importanti risultati nella riduzione della morbilità e mortalità nei pazienti con HIV/AIDS.
LPV/r è considerata una promettente opzione di trattamento per le infezioni da COVID-19, sulla base
dell’efficacia dimostrata nei confronti di SARS COV (in combinazione con ribavirina) (13).
Le evidenze cliniche tuttavia, benché stiano aumentando nell’ultimo mese, rimangono limitate. L’efficacia
clinica di LPV/r è suggerita da casi aneddotici (14). In modo simile, casi aneddotici suggeriscono come la
somministrazione di LPV/r sia in grado di ridurre la carica virale di COVID-19 molto rapidamente (15).
E’ attualmente in corso uno studio clinico randomizzato e controllato (MIRACLE trial) che ha l’obiettivo di
verificare l’efficacia terapeutica di LPV/RTV+IFNb nei pazienti con infezione da MERS-CoV (16).

Remdesivir (GS-5734).
Remdesivir è un analogo nucleotidico che viene incorporato nella catena di RNA virale nascente risultando
nella sua terminazione prematura. Tale meccanismo è alla base della sua possibile efficacia nei confronti
dei coronavirus respiratori.

Remdesvir è attivo, in studi preclinici, su infezioni SARS-CoV e MERS-CoV agendo sulla polimerasi virale dei
coronavirus (17). In modelli animali infetti con coronavirus MERS, Remdesivir sembra avere maggiore
efficacia rispetto al trattamento con lopinavir/ritonavir + interferone beta 1/b.

                                                       4
SIMIT
                  Società Italiana di Malattie Infettive e Tropicali
                  SEZIONE REGIONE LOMBARDIA
Recentemente un gruppo di studio nordamericano ha dimostrato su un modello sperimentale di infezione
da MERS nel topo che l’impiego profilattico di LPV/RTV-IFNb riduce il viral load ma ha scarso impatto su
parametri di malattia; inoltre, l’uso terapeutico pur migliorando la funzionalità polmonare non riduceva la
replicazione virale o lo sviluppo di patologia polmonare grave (18). Nello stesso studio l’impiego sia
profilattico che terapeutico di remdesivir si dimostrava attivo sia nel ridurre la carica virale, sia nel migliorare
i parametri di funzionalità polmonare (18). Un altro studio effettuato utilizzando un modello di infezione da
MERS-Cov nel macaco ha confermato l’attività profilattica e terapeutica di RDV (19).
In un modello in vitro di cellule Vero infettate con il ceppo nCoV-2019BetaCoV/Wuhan/WIV/04/2019, sia
RDV che la clorochina hanno dimostrato di essere in grado di bloccare l’infezione a basse concentrazioni
(20).
In Cina sono attualmente in corso due trial clinici di efficacia di remdesivir su COVID-19:
    - per infezioni da COVID19 moderata (NCT04252664 – A Phase 3 Randomized, Double-blind,
         Placebo-controlled Multicenter Study to Evaluate the Efficacy and Safety of Remdesivir in
         Hospitalized Adult Patients With Mild and Moderate 2019-nCoV Respiratory Disease.)
    - per infezioni severe (NCT04257656 - A Phase 3 Randomized, Double-blind, Placebo-controlled,
         Multicenter Study to Evaluate the Efficacy and Safety of Remdesivir in Hospitalized Adult Patients
         With Severe 2019-nCoVRespiratory Disease.)

                   Versio
                                       ne non
                                                              più att
                                                                                  uale

                                                         5
SIMIT
                  Società Italiana di Malattie Infettive e Tropicali
                  SEZIONE REGIONE LOMBARDIA
                                     PROTOCOLLO TERAPEUTICO

Paziente positivo per COVID-19 asintomatico o con sintomi lievi: (Febbre (>37,5°C), tosse, sintomi da
raffreddamento senza dispnea), età < 70 anni e senza fattori di rischio (BPCO, diabete e cardiopatia) e RX
torace negativo

Osservazione clinica, terapia di supporto

Paziente positivo per COVID-19 con sintomi respiratori lievi ma di età > 70 anni e/o con fattori di rischio
(BPCO, diabete e cardiopatia) oppure sintomatico o con sintomi lievi (Febbre (>37,5°C), tosse, dispnea da
lieve a moderata) e Rx torace con quadro di polmonite:

lopinavir/ritonavir cps 400/100 mg, 2 x 2/die, + clorochina 500 mg, 1 x 2/ die o idrossiclorochina cp 200
mg, 1 x 2/die.
Durata della terapia: almeno 5-7 giorni, da stabilire secondo evoluzione clinica.

In caso di necessità di ossigenoterapia o rapido peggioramento clinico richiedere Remdesivir ad uso
compassionevole. Al momento della sua disponibilità sospendere LPV/RTV e proseguire con:
Remdesivir fiale 150 mg: 1 giorno 200 mg ev in 30 minuti poi 100 mg ev /die per altri 9 giorni in
associazione a clorochina 500 mg, 1 x 2/ die o idrossiclorochina 200 mg, 1 x 2/die (durata del trattamento
da 5 a 20 giorni secondo evoluzione clinica).
                  Versio
                                      ne non
Paziente positivo per COVID-19 con quadro di polmonite grave, ARDS o insufficienza respiratoria globale,
                                                             più att
scompenso emodinamico, insufficienza multiorgano, necessità di ventilazione meccanica (o non invasiva):

                                                                                uale
Remdesivir 1 giorno 200 mg ev come dose carico, quindi 100 mg/die ev (giorni 2-10) + clorochina 500 mg, 1
x 2/ die o idrossiclorochina 200 mg x 2 via SNG (durata del trattamento da 5 a 20 giorni secondo evoluzione
clinica).

Fino al momento della disponibilità di Remdesivir intraprendere terapia con LPV/RTV 5 mL x 2/die via SNG
+ idrossiclorochina 200 mg x 2 via SNG.

Terapia antiinfettiva di supporto
Aggiungere terapia antibiotica (empirica o mirata) e/o antivirale (oseltamivir) secondo indicazioni cliniche,
politiche sanitarie o protocolli in uso.

Accesso ai farmaci
Per la richiesta di uso fuori indicazione di farmaci registrati (lopinavir/ritonavir e clorochina o
idrossiclorochina) è sufficiente compilare il modulo di utilizzo off-label del farmaco e far firmare al paziente
(tranne che in caso di stato di necessità) il consenso informato.

Per l’utilizzo di remdesivir, essendo il farmaco non registrato in Italia, è necessario chiedere l’uso
compassionevole del farmaco, attraverso la compilazione di una apposita modulistica ad personam,
all’azienda Gilead Sciences inc. e ottenere approvazione all’uso dal Comitato Etico.

                                                       6
SIMIT
                 Società Italiana di Malattie Infettive e Tropicali
                 SEZIONE REGIONE LOMBARDIA
                              SCHEMA TERAPEUTICO SEMPLIFICATO

Tipologia di paziente   Presentazione        Trattamento di        Trattamento antivirale      note
                        clinica              supporto
Paziente                                     Nessuno -             Nessuno
asintomatico                                 sorveglianza
Paziente con sintomi    Febbre (>37,5°C),    Trattamento           Nessuno
respiratori lievi       tosse, sintomi da    sintomatico
                        raffreddamento
                        senza dispnea
- Paziente con          Febbre (>37,5°C),    Trattamento           Lopinavir/ritonavir         in caso di
sintomi respiratori     tosse, dispnea da    sintomatico – O2      200/50 mg 2 cp BID          necessità di
lievi ma età >70 anni   lieve a moderata     terapia               (durata del trattamento     ossigenoterapia
e/o presenza di                                                    da stabilire secondo        potrebbe essere
comorbidità o rischio                                              evoluzione clinica)         ragionevole
di aumentata                                                       +                           richiedere
mortalità                                                          Clorochina 500 mg BID       Remdesivir
                                                                   per 20 giorni               (vedi paziente
- Paziente con                                                     O                           con sintomi
sintomi respiratori                                                Idrossiclorochina 200 mg    severi)
moderati e/o Rx                                                    BID (durata del
torace con quadro di                                               trattamento da 5 a 20
polmonite                                                          giorni secondo evoluzione
                                                                   clinica)

severi           Versio
Paziente con sintomi    ARDS o
                        insufficienza
                                             Necessaria
                                             valutazione
                                                                   Remdesivir (se
                                                                   disponibile) dose da
                        respiratoria  ne non rianimatoria e        carico il primo giorno di
                        globale, scompenso   trasferimento in
                                                              più att
                                                                   200 mg/ev seguito da una
                        emodinamico,
                        insufficienza
                                             terapia intensiva.
                                                                                uale
                                                                   dose di mantenimento di
                                                                   100 mg/ev/die da giorno
                        multiorgano          Pazienti ARDS:        2 a giorno 10
                                             dopo 24h dalla        +
                                             diagnosi di ARDS:     Clorochina o
                                             desametasone 20       Idrossiclorochina (vedi
                                             mg/die per 5 giorni   sopra)
                                             poi 10 mg/die per 5
                                             giorni (su            O
                                             indicazione           Lopinavir/ritonavir (vedi
                                             intensivistica).      sopra)
                                                                   +
                                                                   Clorochina o
                                                                   idrossiclorochina (vedi
                                                                   sopra)

                                                       7
SIMIT
                Società Italiana di Malattie Infettive e Tropicali
                SEZIONE REGIONE LOMBARDIA
Riferimenti bibliografici

1.    (Novel Coronavirus Pneumonia Emergency Response Epidemiology Team. Vital surveillances: the
      epidemiological characteristics of an outbreak of 2019 novel coronavirus diseases (COVID-19)—
      China, 2020. China CDC Weekly. Accessed February 20, 2020.
      http://weekly.chinacdc.cn/en/article/id/e53946e2-c6c4-41e9-9a9b-fea8db1a8f51)
2.    (Wu Z, McGoogan JM. Characteristics of and Important Lessons from the Coronavirus Disease 2019
      (COVID-19) Outbreak in China - Summary of a Report of 72 314 Cases From the Chinese Center for
      Disease Control and Prevention. JAMA. Published online February 24, 2020).
3.    Huang C, Wang Y, Li X, Ren L, Zhao J, Hu Y, et al; Clinical features of patients infected with 2019 novel
      coronavirus in Wuhan, China. Lancet. 2020 Feb 15;395(10223):497-506.
4.    Battegay M, Kuehl R, Tschudin-Sutter S, Hirsch HH, Widmer AF, Neher RA. 2019-Novel coronavirus
      (2019-nCoV): estimating the case fatality rate: a word of caution. Swiss Med Wkly.
      2020;150:w20203.
5.    McCloskey B, Heymann DL. SARS to novel coronavirus: old lessons and new lessons. Epidemiol
      Infect. 2020;148:e22.
6.    World Health Organization. Clinical management of severe acute respiratory infection when Novel
      coronavirus (2019-nCoV) infection is suspected: Interim Guidance. 28 January 2020.
      WHO/nCoV/Clinical/2020.3).
7.    Villar J, Ferrando C, Martínez D, Ambrós A, Muñoz T, Soler JA, et al.; Dexamethasone treatment for
      the acute respiratory distress syndrome: a multicentre, randomised controlled trial. Lancet Respir
      Med. 2020 Feb 7.
8.    World Health Organization. Clinical management of severe acute respiratory infection when Novel
                 Versio
      coronavirus (2019-nCoV) infection is suspected: Interim Guidance. 28 January 2020.
      WHO/nCoV/Clinical/2020.3).     ne non
9.                                                          più att
      Savarino A., Di Trani L., Donatelli I., Cauda R. Cassone A. New insights into the antiviral effects of

10.
      chloroquine. Lancet Infect. Dis. 2006; 6: 67–69.
                                                                               uale
      Vincent MJ, Bergeron E, Benjannet S, Erickson BR, Rollin PE, Ksiazek TG, et al. Virol. Chloroquine is a
      potent inhibitor of SARS coronavirus infection and spread J. 2005; 2, 69.
11.   Yan Y, Zou Z, Sun Y, Li X, Xu KF, Wei Y, Jin N, Jiang C. Anti-malaria drug chloroquine is highly effective
      in treating avian influenza A H5N1 virus infection in an animal model. Cell Res. 2013 Feb;23(2):300-2.
12.   Multicenter collaboration group of Department of Science and Technology of Guangdong Province
      and Health Commission of Guangdong Province for chloroquine in the treatment of novel
      coronavirus pneumonia. Expert consensus on chloroquine phosphate for the treatment of novel
      coronavirus pneumonia. Zhonghua Jie He He Hu Xi Za Zhi. 2020 Feb 20;43(0):E019
13.   Chu CM, Cheng VC, Hung IF, Wong MM, Chan KH, Chan KS, et al. HKU/UCH SARS Study Group. Role of
      lopinavir/ritonavir in the treatment of SARS: initial virological and clinical findings. Thorax. 2004
      Mar;59(3):252-6.
14.   Han W, Quan B, Guo Y, Zhang J, Lu Y, Feng G, et al.. The course of clinical diagnosis and treatment of
      a case infected with coronavirus disease 2019. J Med Virol. 2020 Feb 19.
15.   Lim J, Jeon S, Shin HY, Kim MJ, Seong YM, Lee WJ, et al.. Case of the Index Patient Who Caused
      Tertiary Transmission of COVID-19 Infection in Korea: the Application of Lopinavir/Ritonavir for the
      Treatment of COVID-19 Infected Pneumonia Monitored by Quantitative RT-PCR. J Korean Med Sci.
      2020 Feb 17;35(6):e79.
16.   Arabi YM, Asiri AY, Assiri AM, Aziz Jokhdar HA, Alothman A, Balkhy HH, et al.; and the Saudi Critical
      Care Trials group Treatment of Middle East respiratory syndrome with a combination of
      lopinavir/ritonavir and interferon-β1b (MIRACLE trial): statistical analysis plan for a recursive two-
      stage group sequential randomized controlled trial. Trials. 2020 Jan 3;21(1):8.
17.   Agostini ML, Andres EL, Sims AC, Graham RL, Sheahan TP, Lu X, Smith EC, et al. Coronavirus
      susceptibility to the antiviral remdesivir (GS-5734) is mediated by the viral polymerase and the
      proofreading exoribonuclease. mBio 2018;9:e00221-18

                                                       8
SIMIT
                 Società Italiana di Malattie Infettive e Tropicali
                 SEZIONE REGIONE LOMBARDIA
18.   Sheahan TP, Sims AC, Leist SR, Schäfer A, Won J, Brown AJ, et al. Comparative therapeutic efficacy of
      remdesivir and combination lopinavir, ritonavir, and interferon beta against MERS-CoV. Nat Commun
      2020;11:222.
19.   de Wit E, Feldmann F, Cronin J, Jordan R, Okumura A, Thomas T, et al. Prophylactic and therapeutic
      remdesivir (GS-5734) treatment in the rhesus macaque model of MERS-CoV infection. Proc Natl Acad
      Sci U S A. 2020 Feb 13. pii: 201922083.
20.   Wang M, Cao R, Zhang L, Yang X, Liu J, Xu M, et al. Remdesivir and chloroquine effectively inhibit the
      recently emerged novel coronavirus (2019-nCoV) in vitro. Cell Res. 2020 Feb 4.

                 Versio
                                    ne non
                                                          più att
                                                                             uale

                                                     9
Puoi anche leggere