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Immunità e Tumori
Tumor microenvironment
Novembre 2018
Sir Frank Macfarlane Burnet
The Nobel Prize in Physiology or Medicine
1960
"for discovery of acquired immunological
tolerance"
Hanahan & Weinberg, 2000
La risposta immunitaria “protegge” dai tumori
Vero Falso
William Coley: l’ endotossina batterica nella terapia anti-tumorale
Eugenio Centanni:
L’ attività antitumorale
di essudati infiammatori
Virchow described the association of leukocyte infiltrate with cancer, and suggested that this might reflect the origin of cancer at sites of chronic inflammation
Figura 19.2 - Principali fattori che influenzano lo sviluppo neoplastico. Biochimica della
Cellula tumorale
Angiogenesi
tumorale
Immunologia
dei tumori
Dal volume: Pontieri “Patologia Generale” Piccin Nuova Libraria S.p.A.
Relazioni tumore-ospite
Immunità e Tumori
La teoria della sorveglianza immunologica: il sistema immunitario
controlla ed elimina le cellule trasformate, proteggendo così l’ organismo
contro le degenerazioni maligne.
Prove a favore:
• esistenza di Ag riconosciuti da linfociti T e B reattivi contro
cellule tumorali;
• regressione spontanea di alcuni tumori che correla con l’ antigencità
dei tumori (carcinoma del rene, melanoma maligno)
• aumento dei tumori in pazienti con immunodeficienze congenite
o acquisite
tuttavia
• nei soggetti immunocompromessi aumentano solo alcuni tumori (linfomi,
sarcoma di Kaposi, carcinomi cutanei)
• l’ incidenza delle neoplasie più comuni non è modificata nei pazienti
immunocompromessi
• i topi nudi non hanno una maggiore suscettibilità ai tumori spontanei o
di origine chimica
Allora la sorveglianza immunologica è un’ ilusione?
I topi nudi hanno ancora una residuale immunità cellula-mediata
Topi deficienti del sistema (geni RAG) che regola la riorganizzazione
dei geni delle immunoglobuline e del T cell receptor (TCR)
>>> suscettibilità alla carcinogenesi chimica
>> sviluppo spontaneo dei tumori epiteliali
Ma nell’ uomo?
L’ antigene MAGE-1 (Melanoma-associated antigen): il primo Ag tumorale umano
identificato molecolarmente.
Espresso su cellule di melanoma umano, ma anche sul trofoblasto e su cellule
germinali maschili.
Altri a seguire……..
Circa 1000 TAA attualmente depositati nelle banche dati
Antigeni tumorali come effetto di mutazioni genomiche
Mutazioni «drivers» and «passengers»
Antigeni tumorali riconosciuti da cellule T
Ag tessuto-specifici (proteine normalmente espresse sia cellule normali, sia da cellule neoplastiche):
Tirosinasi, gp 100, TRP-1/TRP-2 (melanoma)
PSA (prostata)
HER-2 (mammella)
Proteine di geni riattivati (proteine normali di regola non espresse dopo la vita fetale):
MAGE-1, MAGE-2, MAGE-3 (melanoma)
CEA (colon, retto)
Prodotti di geni mutati:
K-ras (pancreas)
BCR/Abl (Leucemia mieloide)
p53 (varie neoplasie)
Ag virali
Epstein-Barr (linfoma di Burkitt)
Papilloma virus (nasofaringe)
Virus epatite (epatocarcinoma)
Marcatori tumorali
ROC: Receiver Operating Characteristic Tanto più l’ AUC è alta (e prossima ad 1), tanto più il test è specifico
• Live whole tumour cells: mainly tumour cells grown in culture; often engineered with cytokine genes (e.g. GM-CSF or IL-2) disappointing • Tumour lysates: obtained by mechanical or enzymatic lysis of tumour cells disappointing • Shed antigens: surface material of selected tumour mixed with adjuvants cells partly disappointing • Heat-shock proteins: stimulation of DC receptor CD91 causes DC maturation (Danger Signal) preliminary studies are encouraging adjuvants • Tumour-associated antigen carbohydrates: glycosphingolipids or glycoproteins overexpressed by tumour cells debated • Recombinant proteins mimicking tumour-associated Ags: encouraging • Peptide-based vaccines: peptides mimicking those recognized by tumour-specific CTLs, modified at specific residues to enhance immunogenicity encouraging adjuvants • Recombinant virus vaccines: virus for the delivery of tumour-associated Ags. Drawback: neutralizing Abs disappointing • Naked DNA: DNA vaccines containing a specific gene cloned into a bacterial plasmid engineered for optimal expression in eukariotic cells disappointing • Anti-idiotype vaccines: Abs anti tumour Ags are used as templates for anti-tumour Abs or anti-tumour CTLs encouraging adjuvants • DCs vaccines will see adjuvants
Non c’ è alcun dubbio che il sistema immunitario svolge un’ azione di sorveglianza e di eliminazione delle cellule trasformate, ma questo meccanismo di protezione non sempre funziona, perché?
• https://youtu.be/K09xzIQ8zsg?t=25
Le proprietà essenziali del tumore
Hanahan & Weinberg, 2000….ed ancora…
Hanahan & Weinberg, 2011Rilevanza per la terapia
Il microambiente tumorale Le cellule del microambiente tumorale
Immunoterapia passiva
Come il nostro sistema immunitario reagisce al tumore
Come sfruttare gli Ag tumorali per la terapia dei tumori
BiTE: bi-specific T-cell engagerImmune check-point targeting Terapia vigente
Immune check-point targeting Terapia innovativa
Terapia mirata verso gli antigeni codificati da mutazioni «driver»
ma……i tumori continuano a mutare
60% dei melanomi cutanei hanno mutazioni in BRAF
Vemurafenib è efficace nel 40% 60% dei melanomi ma…
La remissione è brevissima (6-8 mesi) perché vengono selezionate
nuove mutazioni
Vemurafenib: inibitore del pathway BRAF-MEK/ERK
5% dei NSCLC presentano un gene di fusione EML4-ALK
Crizotinib è efficace nel 65% dei casi ma con durata della
remissione inferiore a 8 mesi
Crizotinib è un inibitore delle tirosin kinasi specifico per ALK
ALK: anaplastic lymphoma kinaseIl microambiente tumorale
Il tumore diverte a suo vantaggio meccanismi omeostatici caratteristici
dell’infiammazione: non si inventa nulla di nuovo!!!
Cellule
•Le APC tumore associate hanno una ridotta capacità di presentazione dell’ Ag (VEGF, TGFb,….)
•TAM con attività tolerogenica (VEGF, TGFb, ipossia, CSF-1...)
•MDSC (emopoiesi alterata in seguito a >> GM-CSF, IL-6….)
•DCs (differenziazione in senso rigenerativo e non immuno-stimolante)
•Tregs (IDO?, PTEN?)
•CAF (TGFb, VEGF, …..)
Recettori
•CTLA-4 (ligante: B7, B7-2. Ipilimumab)
•PD-1 (PD-1L. Nivolumab e pembrolizumab)
Fattori solubili
•IDO (triptofano a chinurenina)
•Arginasi (arginina a ornitina ed urea)
•TGFb
•VEGb
•Adenosina (ATP)
Morte cellulare immunogenicaLa morte cellulare immunogenica
Da Cell, 2016Dal punto di vista operazionale la morte cellulare può essere definita immunogenica se:
1.l’ inoculo nell’ospite immunocompetente di cellule morte per ICD
conferisce una protezione immuno-mediata Ag-specifica;
2. La chemioterapia con induttori di ICD deve avere un effetto anti-tumorale mediato,
almeno in parte, dal sistema immunitarioLa morte cellulare immunogenica conferisce protezione
(vaccinazione profilattica)La morte cellulare immunogenica richiede un ospite immunocompetente
Farmaci antiblastici che inducono la morte cellulare immunogenica
Doxorubicina
Daunorubicina
Mitoxantrone
Oxalilplatino
Bortezomib
Ciclofosfamide
RadioterapiaStrategie per ripristinare l’ ICD
Fisiopatologia del sistema digestivo
Interazione ospite-parassita
Microbioma and cancerL’ organismo umano è una nicchia ecologica, o meglio l’ insieme di molte nicchie ecologiche colonizzate da numerosissime specie batteriche. Le specie che colonizzano distretti particolari del corpo umano sono centinaia, ma i phila solo essenzialmente 4, nonostante siano conosciuti 50 phila batterici sulla faccia della terrra. L’ insieme delle popolazioni batteriche che colonizzano un organismo umano si definisce “microbiota” Il microbiota di un determinato individuo può essere così caratteristico (privato) di quell’ individuo come il suo proprio patrimonio genetico
I principali ecosistemi batterici nel corpo umano Il colon, ospita oltre 195 generi La bocca……….oltre 56 La pelle………oltre 48 L’ esofago….oltre 43 Lo stomaco ……25 La vagina……..5 Il naso……?
Il microbiota umano: l’ insieme di tutti i micro-organismi che vivono
all’ interno del corpo umano
I micro-organismi viventi nel nostro corpo sono almeno 10 volte più
numerosi di tutte le nostre cellule.
Il microbioma: il genoma di questi organismi simbionti
Il “sovra-organismo umano”: l’ insieme dei geni umani e batterici simbionti
e delle attività metaboliche risultantiCommensalismo, mutualismo e patogenicità Micro-organismi commensali: un partner trae beneficio dall’ interazione, mentre l’ altro non ne riporta svantaggio Micro-organismi mutualistici: l’ interazione è di beneficio per entrambi i partner. Micro-organismi patogeni: utilizzano il metabolismo dell’ ospite a proprio vantaggio creandogli un danno
Disease conditions that lead to accumulation of
Myeloid Derived Suppressor Cells (MDSCs)
Challenge with superantigens
Tumour growth
Irradiation
Graft-versus-host
Heavy chemotherapy
Autoimmune diseases
MDSCs are identified by high CD11b/GR1 expression (nel topo!!!!)
(granulocytic: CD11bhigh/GR1high/Ly6Clow)
(monocytic: CD11bhigh/GR1mid/Lyc6high)
CD11b: forms a complex with CD18 (known as aMb2 integrin/complement receptor 3
complex) and mediates interaction with C3bi and ICAM1
GR1: GPI-anchored 21-25 kDa protein expressed by granulocytes and monocytes
MDSCs suppress T-cell function by an MHC-independent mechanism that
requires cell-to-cell contactMyeloid-derived suppressor cells
How MDSCs suppress immunity
Nature, 2017Meccanismi di evasione dal sistema immunitario • Perdita o riduzione di antigeni tumorali • Mascheramento dell’ espressione di antigeni tumorali • Ridotta espressione di molecole MHC di classe I o II • Mancata espressione di molecole co-stimolatorie • Produzione di fattori immunosoppressivi (IL-10, VEGF, TGFb, PGE2) • Attivazione di sistemi enzimatici con attività immusoppressiva (arginasi, NOS) • Attivazione di linfociti T soppressori/regolatori (Treg) o di risposte TH2 inefficaci • Reclutamento di macrofagi di tipo II • Reclutamento di cellule MDSC
Rilevanza per la terapia
Eco-evoluzione della farmaco-resistenza nei tumori
Low dose, frequent versus MTD cytotoxic therapy
Metronomic chemotherapy
Dose-dense therapy
Adaptive therapy
Da Science Translational Medicine, 2016Immunogenic and non-immunogenic TME
Segnali nel microambiente
tumorale durante la progressione
Il ruolo dello stromaThe interacting pathways of anti-tumour immunity
Current strategies for tumour vaccination
• Live whole tumour cells: mainly tumour cells grown in culture; often engineered with cytokine genes (e.g. GM-CSF or IL-2) disappointing • Tumour lysates: obtained by mechanical or enzymatic lysis of tumour cells disappointing • Shed antigens: surface material of selected tumour mixed with adjuvants cells partly disappointing • Heat-shock proteins: stimulation of DC receptor CD91 causes DC maturation (Danger Signal) preliminary studies are encouraging adjuvants • Tumour-associated antigen carbohydrates: glycosphingolipids or glycoproteins overexpressed by tumour cells debated • Recombinant proteins mimicking tumour-associated Ags: encouraging • Peptide-based vaccines: peptides mimicking those recognized by tumour-specific CTLs, modified at specific residues to enhance immunogenicity encouraging adjuvants • Recombinant virus vaccines: virus for the delivery of tumour-associated Ags. Drawback: neutralizing Abs disappointing • Naked DNA: DNA vaccines containing a specific gene cloned into a bacterial plasmid engineered for optimal expression in eukariotic cells disappointing • Anti-idiotype vaccines: Abs anti tumour Ags are used as templates for anti-tumour Abs or anti-tumour CTLs encouraging adjuvants • DCs vaccines will see adjuvants
Meccanismi di evasione dal sistema immunitario
• Perdita o riduzione di antigeni tumorali
• Mascheramento dell’ espressione di antigeni tumorali
• Ridotta espressione di molecole MHC di classe I o II
• Mancata espressione di molecole co-stimolatorie
• Produzione di fattori immunosoppressivi (IL-10, VEGF, TGFb, PGE2)
• Attivazione di sistemi enzimatici con attività immusoppressiva
(arginasi, NOS)
• Attivazione di linfociti T soppressori/regolatori (Treg) o di risposte TH2
inefficaci
• Reclutamento di macrofagi di tipo II
• Reclutamento di cellule MDSCMemento
Il ruolo dell’ infiammazione nei tumori
Bioprobe marker of tumour microenvironment
Mickey (mouse)
Simonetta
PmeLuc
HEK293
Patrizia
Total body luminometerInoculation of HEK293-pmeLUC i.p. into tumour (OvCar)-bearing mice
Figura 32.2 - Reclutamento macrofagico e promozione tumorale. Dal volume: Pontieri “Patologia Generale” Piccin Nuova Libraria S.p.A.
Figura 13.33 - Polarizzazione delle risposte infiammatorie croniche. Dal volume: Pontieri “Patologia Generale” Piccin Nuova Libraria S.p.A.
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