"PRODUZIONI INNOVATIVE" PRODUZIONE DI ADC (ANTIBODY DRUG CONJUGATES) COME API E PRODOTTO FINITO, DALLO SVILUPPO ALLA MANIFATTURA GMP" - BSP ...
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«PRODUZIONI INNOVATIVE»
PRODUZIONE DI ADC (ANTIBODY DRUG CONJUGATES)
COME API E PRODOTTO FINITO,
DALLO SVILUPPO ALLA MANIFATTURA GMP”
Maria Elena Guadagno – Filippo Trionfera
BSP Pharmaceuticals SpA
3 Luglio, 2018
ADCs:
Introduzione
• Cosa sono: Antibody-drug conjugates (ADCs) sono
farmaci biotech high potent utilizzati come farmaci target
nella terapia antitumorale
• Come sono fatti: Anticorpo monoclonale legato ad un
agente citotossico attraverso un linker (payload)
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ADCs:
come funzionano
La selettività dell’anticorpo verso un recettore cellulare
indirizza l’agente citotossico verso la cellula tumorale
discriminando tra cellule sane e cellule malate
• L’anticorpo indirizza la tossina verso la cellula tumorale
• Il linker rilascia la tossina nella cellula
• La tossina uccide la cellula tumorale
ADC binds to target
ADC-target complex is internalized
and traffics to lysosome
Cytotoxin released
G2/M cell
Cytotoxin disrupts cycle arrest
mitosis
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ADCs:
le origini
1905 Paul Erlich propose il concetto del
“magic bullet” per il trattamento dei
tumori
1975 il concetto divenne fattibile
con la scoperta degli anticorpi
monoclonali (Kohler and Milstein)
1994 fu sviluppato il primo prodotto ADC
BR96 (doxorubicin immunoconjugate)
2000 approvazione del Mylotarg, il primo
prodotto ADC commerciale (poi sospeso e
riapprovato nel 2017)
2011 l’approvazione di Adcetris,
(brentuximab vedotin)
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ADCs:
Landscape 2010 - 2018
# prodotti ADC
Anno # prodotti ADC
commerciali
2010 10 0
2018 79 4*
*Adcetris – 2011, Kadcyla - 2013, Mylotarg - 2017, Besponsa - 2017
BSP gestisce il 72% dei prodotti ADC esistenti, di cui:
2 dei 4 prodotti commerciali
6 dei prossimi prodotti commerciali (in sottomissione
tra il 2017 e il 2018)
7 delle 8 tecnologie di coniugazione
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ADCs:
La crescita ed il contributo di BSP
Trasferimento del Approvazione AIFA
Fondazione 1° ADC (fill/finish) per manifattura di 57
sostanze attive Prodotti ADCtrasferiti
(coniugati)
7
Tecnologie di coniugazione
2006 2008 2009 2013 2015 2018 trasferite
Sviluppo aree di manifattura
2 (+1)
Approvazione AIFA per Aree di manifattura per
manifattura prodotti coniugato e trasferimento del 1° coniugazione
finiti sterili e orali processo di coniugazione
4 (+2)
Aree di manifattura per
prodotti finiti sterili
World ADC Award - Best Sevices Provider
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ADCs:
la complessità della supply chain
Produttore del
mAb
I
N
Produttore T
payload
(tossina e
linker)
E
RIDUZIONE DEI RIDUZIONE DEI
G COSTI TEMPI
R
Produttore
Coniugato A
Z
I OTTIMIZZAZIONE
MAGGIORE
CONTROLLO
Produttore Prodotto RISORSE PER
DELLA SUPPLY
Finito (sterile) O TRANSFER E
QUALIFICA SITO
CHAIN DEL
PRODOTTO
N
E
Sito confezionamento
secondario
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ADCs:
l’integrazione dei servizi a supporto della supply chain
CONIUGATO E PRODOTTO FINITO
SVILUPPO:
FORMULAZIONE,
PROCESSO, METODI
ANALITICI
SCALE UP/SCALE DOWN:
OTTIMIZZAZIONE E
CARATTERIZZAZIONE
PROCESSO
CONTROLLO QUALITA’:
CONTROLLI IN PROCESS
E RILASCIO, STABILITA,
CARATTERIZZAZIONE E
COMPARABILITY
PRODUZIONE:
CLINICA,
COMMERCIALE
SUPPORTO
REGOLATORIO:
DMF, CMC
IN UN UNICO SITO DI MANIFATTURA E CONTROLLO
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ADCs:
l’integrazione dei servizi – i benefici
• Diminuire i tempi di fornitura del prodotto finito di 4-6 mesi
• Limitare la spedizione di materiali refrigerati
• Manifattura della materia prima e prodotto finito all’interno dello stesso sito
• sotto il controllo dello stesso quality system
• 1 solo sito di interfaccia per il trasferimento del prodotto
• 1 solo sito da qualificare
• Sviluppo di programmi di caratterizzazione del prodotto in preparazione ad una
Breakthrough o Prime designation, atti a minimizzare i cambi post approval
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ADCs:
l’integrazione dei servizi – le sfide
•Design dell’impianto adatto ad ospitare ampi range di batch size, utilizzo di solventi
organici, gestione di processi a bassa temperatura
•Expertise nella manifattura e rilascio di coniugato e prodotto finito derivante da diverse
tecnologie di coniugazione
•Sistemi ad alto contenimento per la gestione delle tossine (OEL@2,3ng/m3)
•Gestione cleaning
•Capacità stoccaggio a basse temperature (fino a -80°C) e mantenimento della catena
del freddo durante la manifattura
•Laboratori preparati per la gestione delle analisi di rilascio e stabilità (LC MS-MS, Elisa,
iCEF, SDS-PAGE, Bioassays etc)
Connecting Pharmaceutical Knowledge ispe.orgADCs:
Strategie di trasferimento del processo
BREAKTHROUGH o
PRIME
DESIGNATION
Caratterizzazione Caratterizzazione
di processo di processo
CONVALIDA E
Fase I Fase II Fase III
REGISTRAZIONE
Selezione del sito di manifattura Selezione del sito di manifattura
commerciale commerciale
dell’ADC dell’ADC
Connecting Pharmaceutical Knowledge ispe.orgADCs:
Caratterizzazione del processo di coniugazione
Tossina
•Condizioni di scongelamento
•Condizioni di pH, temperatura,
•Aggiustamento della
tempo
concentrazione e pH
•Anticorpo/payload mole ratio
•Condizioni di riduzione/quencing
Coniugazione
•Concentrazione
•Pressione transmembrana
•Feed Flow Rate
•Volume Colonna Purificazione
•Volume Eluizione
•Caratterizzazione del tempo e della •Selezione del tampone,
temperatura eccipienti
•Definizione del contenitore di
Formulazione •Definizione dell’hoding
stoccaggio time
•Caratterizzazione del numero di cicli
di congelamento Congelamento
Connecting Pharmaceutical Knowledge ispe.orgConiugazione 4.0 - Continuous manufacturing process
Connecting Pharmaceutical Knowledge ispe.orgConiugazione 4.0 Continuous Manufacturing process
Nuova tecnologia per produrre in continuo: veloce , affidabile , senza interruzioni
con migliore qualità del prodotto.
Nella produzione in continuo il processo è monitorato continuamente mediante
l’ausilio di strumentazione in grado di rivelare in tempo reale i paramentri di
qualità.
Release Data strategy :
• data input dal CM linea produttiva al LIMS
• data review and Approval
Batch record review:
• Real time batch record review VS standard batch record review al termine del
processo di manifattura
Investigations:
•OOS data input from CM to trackwise
Connecting Pharmaceutical Knowledge ispe.orgConiugazione 4.0 Continuous Manufacturing process
Considerazioni regolatorie:
- Definizione di una real time release strategy
- Definizione di una strategia di validazione
Da intraprendere attraverso una solida e proattiva parteniship con le Agenzie
Regolatorie .
Connecting Pharmaceutical Knowledge ispe.orgADCs:
aspetti regolatori - Introduzione
La necessità di BSP Pharmaceuticals nel dover realizzare e mettere in servizio
un impianto integrato per la produzione di anticorpi monoclonali coniugati (ADC) e
del relativo prodotto medicinale finito, ha comportato una riflessione sulle sfide di
natura autorizzativa che questi nuovi processi (nuovi sia per tipologia che per
tecnologie) avrebbero portato necessariamente con loro…
Connecting Pharmaceutical Knowledge ispe.orgSCIENTIFIC ADVICE
A questo scopo, nel Gennaio 2014, BSP ha richiesto l’avvio della procedura di
Scientific Advice officine presso l’AIFA, che aveva lo scopo di :
• Definire la corretta strategia regolatoria da seguire;
• Definire con precisione la documentazione tecnica necessaria;
• Valutare l’idoneità degli impianti esistenti, nonché del progetto integrato nella
sua interezza;
• Approfondire il punto di vista dell’Agenzia relativamente alle importazioni delle
sostanze attive ( in particolare anticorpi monoclonali e tossine ).
Connecting Pharmaceutical Knowledge ispe.orgSCIENTIFIC ADVICE
CONCLUSIONI
Lo S.A. ha consentito di presentare una documentazione adeguata al fine
di ottenere in tempi ragionevoli l’autorizzazione alla produzione/importazione
nonostante la complessità dei processi produttivi e l’utilizzo di tecnologie
innovative.
Connecting Pharmaceutical Knowledge ispe.orgCAPACITA’ PRODUTTIVE
POTENZA E TOSSICITA’
Lo stabilimento di manifattura di BSP è dedicato alla manifattura di
prodotti antitumorali senza limitazioni potenza.
HiPo Non-HiPo
Anticancer Drugs
Connecting Pharmaceutical Knowledge ispe.orgCLASSIFICAZIONE
AREE DI CONTENIMENTO
La determinazione dei sistemi di contenimento è fondamentale nell’analisi del rischio di
contaminazione. La classe di contaminazione di ogni area di manifattura definisce gli
appropriati sistemi di contenimento e controllo.
AREA ESPOSIZIONE PRODOTTO AMBIENTI
Tutti gli ambienti dove il prodotto è esposto
Esposizione al principio attivo/prodotto in all’ambiente in polvere o aerosol (i.e. formulazione,
ROSSA
forma di polvere o aerosol. compounding, riempimento e ghieratura flaconi,
granulazione, compressione e riempimento capsule)
Aree dove il prodotto attivo è manipolato all’interno di
Possibile esposizione accidentale del
un sistema di contenimento primario (es. locale
GIALLA prodotto, oppure esposizione del prodotto in
comprimitrice, opercolatrice, locale manifattura
forma liquida.
soluzioni etc.)
Nessuna esposizione prodotto o
manipolazione di principio attivo. Il prodotto
transita in queste aree nel suo
confezionamento finale o in confezioni Laboratori QC e PDS, Magazzini, Corridoi principali
VERDE
chiuse. All’interno dei laboratori dove il etc.
prodotto è manipolato in forma liquida od in
quantità esigua, con adeguate misure di
protezione (cappe).
Nessuna esposizione del prodotto, nessun
Spogliatoi, uffici tecnici/amministrativi, aree di
BIANCA transito di questo anche nella sua
servizio.
confezione finale.
Connecting Pharmaceutical Knowledge ispe.orgPLANT CONTAINMENT POLICY
Occupational Exposure Limit (OEL) :Grazie per l’attenzione Connecting Pharmaceutical Knowledge ispe.org 22
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