Problematiche legate allo sviluppo di un antimicrobico - in un era di crisi di antibiotici Claudio Viscoli Università di Genova Ospedale ...

SITA 2017

Problematiche legate allo sviluppo di
        un antimicrobico
     in un era di crisi di antibiotici

            Claudio Viscoli
         Università di Genova
    Ospedale Policlinico San Martino

Problemi nello sviluppo di nuovi
               antibiotici
• È difficile scoprire nuove molecole, soprattutto se si voglia
  andare su nuove famiglie o con meccanismi innovativi
• Il ritorno economico è relativamente limitato e sono
  probabilmente necessari incentivi (Finanziamenti statali?
  Prolungamento dell’esclusività?)
• L’iter di approvazione e commercializzazione richiede
  ingenti investimenti ed è lungo; l’epidemia arriva prima del
  suo rimedio (in Italia è già così)
• Una proposta sarebbe quella di dare agli antibiotici la
  qualifica ed il percorso di «orphan drugs»
• Certamente, più elevata è la necessità clinica, più basso
  potrebbe essere il livello di evidenza per l’approvazione
  (esempio HIV)

CID, 2017

http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/regulation/general/general_content_00
0660.jsp

Cosa fanno le agenzie regolatorie

Important features of core guidance

– Need to allow for some flexibility in requirements, while ensuring sound assessment of risk-benefit
– Isolates identification and susceptibility should be reconfirmed in a central lab
– PK/PD analyses for dose selection should be obtained from infected patients and not only from
  healthy subjects
– If the PK/PD analyses are convincing it may be possible to completely omit clinical dose-finding
  studies
– Sponsors should monitor antibacterial resistance through surveillance networks (after approval)
– Although 2 major studies are usually required, a single pivotal study may be acceptable in some
  instances to support an indication
– Even when small numbers of patients are expected, a randomized study is always preferable
– Control arm when resistant infections are expected should be carefully considered (BAT-best available
  therapy)
– Prophylactic studies should be placebo-controlled, unless prophylaxis is already established
– Adult efficacy data in some indications can be extrapolated to children, provided that sufficient
  PK/PD and safety data are available

Addendum 1
• Non inferiority
   –   Skin and soft tissue severe
   –   CAP
   –   HAP and VAP
   –   IAI
   –   UTI
• Superiority
   –   Acute otitis media
   –   Bacterial sinusitis acute
   –   Exacerbations acute of COPD
   –   Inhalation regimens in cystic fibrosis
   –   Skin and soft tissue superficial

Addendum 2
• Circumstances in which limited data could be accepted
   – Treatment of MDR organisms (unmet clinical need)
   – New design
        • target is the pathogen (e.g. KPC-Kp), not clinical type of infection
          (e.g. pneumonia)
        • comparator is BAT
• Other indications that might be sought
   –   Bacteremia
   –   Bacterial infections in neutropenic patients
   –   Eradication of carriage
   –   Antibacterial with action within the gut (C. difficile)

Outcome definitions
Disease definition
Primary and secondary endpoints
How to address the resistance crisis

https://www.fda.gov/downloads/drugs/guidan
cecomplianceregulatoryinformation/guidances
/ucm123686.pdf

https://www.fda.gov/downloads/drugs/guidan
cecomplianceregulatoryinformation/guidances
/ucm123686.pdf

Improvement of at least 2 of 4 main symptoms (chest pain,
cough, sputum production, difficult breathing) day 3.5, with
no worsening of the other 2 symptoms

Reduction in lesion size by at least 20% at 48-72 hrs

ABSSSIs definition

In ABSSSIs the antimicrobial treatment effects
are most apparent during the first few days of
therapy (early response endpoint)

New ideas and criteria in terms of
       outcome and endpoints
• In CABP and ABSSSIs the antimicrobial
  treatment effects are most apparent during
  the first few days of therapy (early response
  endpoint)
• The TOC endpoint survives, but it is not the
  primary endpoint
• Patient Reported Outcome (PRO) is a new and
  revolutionary way of assessing efficacy,
  potentially able to replace clinical oucome

Due approcci diversi negli studi
              registrativi
• Classico: disease-oriented (CAP, HAP, skin-soft
  tissue, UTI)
   – Raramente o quasi mai sulle problematiche «forti»
     (batteriemie, endocarditi, batteriemie nel
     neutropenico)
• Alternativo: pathogen-oriented (KPC,
  Pseudomonas, ecc),
   – Difficile, problema della terapia empirica iniziale
   – Approvazione per eziologia, qualunque sia la malattia
   – Importanza delle nuove metodologie diagnostiche
     rapide

Meropenem-vaborbactam
       FDA approval

EMA
Scheda tecnica tedizolid

Conclusioni
• Il guadagno dell’industria con i nuovi antibiotici è limitato
  (riconosciuto un po’ da tutti)
• Ne derivano incentivi pre-sviluppo (push) e post-sviluppo
  (pull)
• Le agenzie regolatorie tentano di allentare le strette regole di
  sviluppo, tenendo presente la sicurezza dei pazienti: esempio
  HIV
• Gli endpoint precoci facilitato gli studi; hanno un contraltare
  clinico?
• Stiamo uscendo dalla sclerotica indicazione le «malattia» e
  stiamo andando verso indicazioni più agili, permissive e in
  qualche modo alternative e rivoluzionarie (per patogeno, per
  malattia e patogeno o addirittura per la malattia, ma anche
  per i pazienti con ridotte opzioni terapeutiche

Mi fermo qui
Grazie per l’attenzione