Moderni aspetti della prevenzione e del trattamento farmacologico dell'iperuricemia con e senza deposito di urato. Il parere dello specialista ...
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CUORE E OLTRE…..NUOVE PROPOSTE DI DIAGNOSI E TERAPIA
Congresso Regionale CFC
Varese, 20 Giugno 2014
Moderni aspetti della prevenzione e del
trattamento farmacologico dell’iperuricemia con e
senza deposito di urato. Il parere dello specialista
Andrea M. Maresca
Dipartimento di Medicina Clinica e Sperimentale
Università degli Studi dell’Insubria
Centro per la Diagnosi e Terapia dell’Ipertensione Arteriosa
Azienda Ospedaliera Ospedale di Circolo – Fondazione Macchi Varese
Agenda • Metabolismo ac. urico ed epidemiologia • Acido urico FDR , eventi e mortalita CV • Farmaci ipouricemizzanti e loro effetti su FDR CV • Trial in corso
METABOLISMO PURINICO
AMP IMP GMP
Adenosina Inosina Guanosina
Ipoxantina
Xantina ossidoreduttasi Xantina Guanina
ACIDO URICO
Uricasi
Allantoina
Allantoinasi Vie metaboliche
Acido allantoico assenti nell’Homo sapiens
Allantoicasi
Urea ed alcuni Primati
Ureasi
NH3 + CO2
Omeostasi dell’acido urico
PURINE ALIMENTARI 100-200 mg/die SINTESI ENDOGENA 600-700 mg/die
PRODUZIONE TOTALE 700- 900 mg/die
Uricemia: ∼ 6,8 mg/dl (uomo)
∼ 6,0 mg/dl (donna)
ESCREZIONE
100-200 mg/die 400-600 mg/die
30% 70%
1 2 3 4
Uricolisi batterica 1: Filtrazione100%
intestinale 2: Riassorbimento prossimale: 95% 5
3: Secrezione 50%
4: Riassorbimento postsecretivo 40-44%
5: Escrezione netta 6-12% del filtrato
Iperuricemia 13.2% Epidemiologia
Gotta 3.9% NHANES 2007-2008
Zhu Y, Arthritis Rheum 2011; 63: 3136
Epidemiologia in Italia
Health Search/CSD Longitudinal Patient Database 2005-2009
2005 2009
Iperuricemia % 8. 54 11.93
(prevalenza)
Gotta % (prevalenza) 0.67 0.91
Gotta (incidenza) 0.93/1000 0.95/1000
Recidive di gotta 1 anno 19.1% 5 anni 31.6%
Trifiro’ G , Ann Rheum Dis 2013
Studio retrospettivo sulla correlazione tra uricemia
e deposito di cristalli di urato
Sintesi dello studio
1) Uricemia: The lower the better ?
100%
2) Uricemia < 6 è l’obiettivo corretto !
Incidenza di recidive di attacchi gottosi più di un anno dopo la
80%
Osservata
60% Logistic regression
prima visita (%)
n=267
40%
2012 ACR Recommendations for the
diagnosis and management of gout and
20% hyperuricemia.The target of urate-lowering
therapy should be a serum uric acid level of ≤
6 mg/dL.
0%
5 (0.30) 6 (0.36) 7 (0.42) 8 (0.48) 9 (0.54) 10 (0.60)
Livello medio di uricemia durante tutto il periodo preso in considerazione (mg/dL)
Shoji A, et al. Arthritis & Rheumatism (Arthritis Care & Research): 2004; 51(3): 321–325
Continuum cardio-renale- cerebrale
CVRFs High Cardiovascular Risk Events
LV LV
remodelli dilation
ng Cognitive
impairme
nt
MI and
CHF
Stroke
Secondary stroke
Micro- Macro-
albuminur proteinur
ia ia
ATS,
IVS Endothelial Nefrotic Terminal HF
dysfunction proteinuria Dementia
and
activation
Cardiovascular
Risk factors
ESRD Death
Wellness Frailty
Adapted from Dzau VJ, et al. Circulation 2006;114:2850–2870; Figure adapted from Dzau V, Braunwald E.
Am Heart J 1991;121:1244–1263; Yusuf S, et al. Lancet 2004;364:937–952
Acido urico e rischio CV
associazioni epidemiologiche
FdR CV Malattie CV
Ipertensione Scompenso c.
Iperuricemia arteriosa CHD
Dislipidemia Stroke
Diabete tipo 2 Insufficienza
Sindrome metabolica renale cronica
Obesità PAD
indipendente ?
Acido urico e rischio CV
associazioni epidemiologiche
Possibili fattori confondenti
Ridotta escrezione renale di AU
Ridotta GFR
Iperinsulinemia
Vasocostrizione renale
Uso di diuretici e ASA
Aumentata produzione di AU
Alcol
Ischemia tissutale
Stress ossidativoAcido urico ed ipertensione
evidenze epidemiologiche
RR 1.02-2 Feig DI et al, NEJM 2008Acido urico e ipertensione arteriosa
NHANES 1999-2006 (adolescenti)
Loeffler LF et al Hypertension 2012Iperuricemia e sindrome metabolica
evidenze prospettiche
Goncalves JP et al, Endocrine 2012Iperuricemia e rischio di insulino-resistenza, IFG
CARDIA
• FU 15 anni 5012 pz (18-30 anni)
• Insulinoresistenza 1.36
• Alterata concentrazione
a digiuno di glicemia 1.25
Modello aggiustato per età, sesso, etnia, BMI, familiarità per
diabete, PAD, colesterolo tot, fumo, alcol
Krishnan E, Am J Epid 2012Acido urico e adiposità viscerale/sottocutanea
in soggetti diabetici
Diabetology and Metabolic syndrome, 2012Acido urico ed eventi CV. RR 1.12-3.73 Mankovsky B et al
Iperuricemia, gotta e mortalità totale
NHANES 1988-94 FU 2006, 15773 pts
>6 5-6 4-5Iperuricemia, gotta e mortalità CV
NHANES 1988-94 FU 2006, 15773 pts
>6 5-6 4-5Ac. urico e mortalità CV
Metanalisi
Zhao G Atherosclerosis 2013Acido urico e mortalità totale
Metanalisi
Zhao G Atherosclerosis 2013Terapia non farmacologica • Evitare cibi ricchi in purine (alici, acciughe, sardine, aringa, sgombri, cozze, animelle, fegato, rognone, cervello, selvaggina) • Evitare cibi e bevande ricche in fruttosio • Evitare sostanze alcoliche (birra) • Latticini a basso contenuto di grassi • Dieta ricca in verdure • Aumentare introito idrico • Calo ponderale, attività fisica e stop fumo
Lesinurad (inib URAT1 )
Atorvastatin
AmlodipineAllopurinolo azione farmacologica
Febuxostat Azione farmacologica
Allopurinolo vs Febuxostat
Allopurinolo Febuxostat
Dose/die 100-300 mg 80-120 mg
Eliminazione Renale Epatica/renale
Selettività Inibitore purinico Inibitore non
non selettivo purinico selettivo
Meccanismo di Competitivo Non competitivo
inibizione
Riduzione ROS Minore Maggiore
Aggiustamento si no
dose per IR lieve-
moderata
Interazioni con Maggiore Minore
farmaciAllopurinolo vs Febuxostat
FACT Study
Becker MA, NEJM 2005Allopurinolo vs Febuxostat
Apex Study
Schumacher HR Arthritis Rheum, 2008Modello animale di SM (dieta ricca in fruttosio)
effetti dell’allopurinolo
Nagakawa T et al Am J Physiol Renal Physiol 2006 290: F 625-631Glucosio, insulina
modello animale di SM : effetti dell’allopurinolo
Nagakawa T et al Am J Physiol Renal Physiol 2006 290: F 625-631Acido urico, fruttosio, TG, insulina, PAS
effetti febuxostat
Sanchez-Lozada LG et al Am J Physiol Renal Physiol, 2008Acido urico e pressione arteriosa
modello animale
rene
Mazzali M. et al Hypertension 2001Acido urico e pressione arteriosa
modello animale: effetti allopurinolo
Mazzali M. et al Hypertension 2001Acido urico e pressione arteriosa
modello animale: effetti allopurinolo
Ac. oxonico Ac. oxonico sospeso Allopurinolo
Danno
TI
Collagene III
Mazzali M. et al Hypertension 2001Danno renale
effetti febuxostat
Sanchez-Lozada LG et al Am J Physiol Renal Physiol, 2008Effetti di allopurinolo su PA
adolescenti ipertesi
30 soggetti, 11-17 aa, acido urico > 6 mg/dL, allopurinolo 200 mg x 2
Feig Di, JAMA 2008Effetti di allopurinolo su PA
adolescenti ipertesi
30 soggetti, 11-17 aa, acido urico > 6 mg/dL, allopurinolo 200 mg x 2
Feig Di, JAMA 2008Effetti dopo allopurinolo
Soletsky et al, Hypertension 2012Effetti dopo probenecid
Soletsky Hypertension 2012Allopurinolo vs probenecid
criticità?
• 20 adolescenti per braccio
• erano obesi , IMC 36 peso 100 kg
• Non controllato il bilancio sodico
• Placebo + 2 kg, attivo modesto calo di peso
• Allopurinolo e probenecid natriuretici
Necessario trial clinico multicentrico con
adeguata potenza e bilancio sodico controllatoAcido urico ed ipertensione arteriosa
Acido urico e losartan
(diabete tipo 2 e nefropatia)
Smink PA, J Hypert 2013Acido urico e irbesartan
(diabete e nefropatia)
Smink PA, J Hypert 2013Acido urico, losartan e malattie CV
Smink PA, J Hypert 2013Acido urico e IMT
Brisighella Heart Study (619 pazienti non trattati)
0.0001
Cicero AFG et al J Hypertens 2014Acido urico, aterosclerosi carotidea e SM
Ishizaka N et al, ATVB 2005;25:1038-1044Acido urico e cf-PWV
Brisighella Heart Study (619 pz non trattati)
Cicero AFG et al J Hypertens 2014Allopurinolo e IVS (studio RM)
66 diabetici con IVS , allopurinolo 600 mg vs placebo 9 mesi
No variazioni pressorie
Variazioni della massa nel LIFE 14 g/m2
No informazioni sulla composizione del miocardio
Szwejkowski BR, JACC 2013Acido urico e capacità antiossidante
… è riconosciuto come potente antiossidante che copre circa la metà della capacità
antiossidante del plasma umano (potente come acido ascorbico)
… a seconda del suo microambiente chimico AU può dieventare pro-ossidante
Adipocytes: UA activates NADPH
oxidase and increase production of
ROS → inflammatory reaction.
By enhancing arginase
activity, UA diverts l-
arginine from NO
production to urea
production.
Vascular smooth muscle cells:
UA activates the NF-κB and MAPK
pathway and increase
cyclooxygenase and MCP-1 UA reacts with NO to
production. generate nitrosated UA or
6-Aminouracil.
Blue arrows, chemical reactions; green arrows, products from enzymatic
or signaling pathways; red arrows, activation of enzymatic activities. So A, Thorens B. J Clin Invest 2010;6:1791-1799Inibizione XO e FMD brachiale
Higgins Cardiovascular Therapeutics 2012Conclusioni L’iperuricemia è un FdR CV indipendente? Difficile stabilirlo con certezza date le comorbilità, sicuramente è un marcatore di rischio L’iperuricemia asintomatica va trattata per ridurre il rischio CV? Dalle evidenze disponibili sembrerebbe di si. Sono necessari clinical trial ad hoc per determinare se la riduzione dell’acido urico si accompagni ad una riduzione di mortalità e morbilità cardiovascolare.
Conclusioni • E’ possibile immaginare un target terapeutico diverso (inferiore?) rispetto alla gotta nella prevenzione cardiovascolare? Non esistono dati certi per questo item. Qualche dato sembra andare in questa direzione. Sono necessari ulteriori studi.
Trial futuri • Cardiovascular safety of febuxostat and allopurinol in patients with gout and cardiovascular comorbidities (CARES) • Allopurinolo vs febuxostat (NCT01101035) • No gruppo placebo • FU 5 anni • Dati nel 2015
Trial futuri • Febuxostat versus Allopurinol Trial (FAST) • Iperuricemia sintomatica • Allopurinolo vs febuxostat • FU 3 anni • Dati nel 2016
Trial futuri • Allopurinol and cardiovascular outcomes in patients with ischaemic heart disease (ALL- HEART) • Allopurinolo (600 mg) vs placebo • Dati nel 2019
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