MEDICA - Sclerosi multipla, fertilità e gravidanza. Il valore dell'approccio multidisciplinare
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2020
ONDA
MEDICA
Sclerosi multipla,
fertilità e gravidanza.
Il valore dell’approccio
multidisciplinareO N DA M E D I C A
3 INDICE Prefazione 1. La ricerca di Onda “SM e gravidanza” 1.1. Disegno della ricerca, metodologia e campione 1.2. Key results donne 1.3. Key results clinici 2. Il commento degli esperti 2.1. Il punto di vista della neurologa, a cura di Simona Malucchi 2.2. Il punto di vista della ginecologa, a cura di Francesca di Sebastiano 2.3. Il punto di vista della psicologa, a cura di Martina Borghi
O N DA M E D I C A
5 Prefazione Questo approfondimento scientifico è stato realizzato nell’ambito del progetto “SM: Semplicemente Mamma” dedicato alle donne con sclerosi multipla in età fertile. Il progetto ha l’obiettivo di promuovere un cambiamento virtuoso nella gestione della donna con SM, dalla fase preconcezionale al post partum, così da aiutarla ad affronta- re con maggior consapevolezza e serenità il desiderio di maternità, la gravidanza e la genitorialità. Siamo dunque partiti da una prima fase di ricerca qualitativa volta a esplorare in pro- fondità il vissuto e i bisogni insoddisfatti delle pazienti rispetto a questo tema, coinvol- gendo donne in diverse fasi del percorso. Le testimonianze raccolte sono state presen- tate nella seconda fase della ricerca a neurologi e ginecologi per avviare la discussione indirizzata ad approfondire le modalità di approccio e gestione nonché le competenze da parte dei clinici. Le donne con SM hanno manifestato la necessità di ricevere maggiori rassicurazioni e soprattutto informazioni coerenti e condivise tra il neurologo e il ginecologo. A loro abbiamo dedicato una brochure informativa, veicolata in occasione dell’Open Day Scle- rosi multipla/Focus fertilità, gravidanza e post partum (12 novembre 2020) e attraverso una campagna social dedicata, con l’obiettivo di rispondere ai dubbi e ai timori che sono emersi nel corso delle interviste condotte nella ricerca in modo da facilitare la co- municazione su questi delicati temi con i clinici di riferimento. Per i clinici abbiamo realizzato questa monografia che nella prima parte presenta sin- teticamente le evidenze raccolte dai due target coinvolti nella ricerca qualitativa e nella seconda offre spazi di approfondimento e riflessione attraverso la voce degli specialisti che sono i principali riferimenti per la donna con SM che affronta il progetto maternità. I rispettivi punti di vista del neurologo, del ginecologo e dello psicologo convergono nel riconoscere il valore della comunicazione nella relazione medico-paziente e di un approccio interdisciplinare, coordinato e condiviso, che abbracci l’intero percorso dalla fase preconcezionale al post partum.
O N DA M E D I C A
La ricerca di Onda
“SM e gravidanza”
1.1. Disegno della ricerca, metodologia e campione
La ricerca è stata condotta con l’Istituto stimonianze raccolte dalle pazienti nella
partner Doxapharma tra giugno e luglio prima fase della ricerca.
2020, articolandosi in due fasi:
1° step: ascolto delle pazienti > obiettivo:
esplorare il vissuto delle donne con SM ri- 1.2. Key results donne
spetto al desiderio di maternità, alla gravi-
danza e al post partum, mettendo a fuoco I timori più frequenti sono relativi al ri-
criticità, timori e bisogni insoddisfatti. schio di infertilità, alla possibilità che la
Sono state coinvolte 10 pazienti, ascoltate malattia interferisca con il decorso della
attraverso colloqui individuali online del- gravidanza, al rischio di ricadute che pos-
la durata di circa un’ora ciascuno, di cui 4 sano rendere necessaria la ripresa della
stavano pianificando la gravidanza, 3 era- terapia, al possibile condizionamento del-
no in gravidanza e 3 avevano concluso la la scelta del tipo di parto e di una even-
gravidanza da 6 mesi/1 anno. tuale partoanalgesia, al rischio di trasmet-
tere la malattia al nascituro.
2° step: ascolto dei clinici > obiettivo: com-
prendere le peculiarità di prospettiva del Per la quasi totalità del campione ascolta-
neurologo e del ginecologo, evidenziando to, il neurologo non ha affrontato sponta-
i modelli organizzativi, le competenze, le neamente il tema della gravidanza al mo-
best practice e le aree grigie su cui ancora mento della diagnosi o in fase successiva.
mancano linee di indirizzo comuni. Le donne riferiscono che, nel momento in
Sono stati realizzati due workshop online, cui l’argomento viene affrontato, il neu-
ciascuno composto da neurologi e gine- rologo spesso si mostra distaccato utiliz-
cologi, della durata di circa 4 ore con la zando una comunicazione che non veico-
partecipazione complessiva di 26 clinici la inclusività e accoglienza. Sugli aspetti
(19 neurologi e 7 ginecologi), provenienti emotivi-psicologici è il ginecologo la figu-
da Centri SM di diverse dimensioni e rile- ra di riferimento alla ricerca di supporto,
vanza sul territorio nazionale e rappresen- empatia e rassicurazioni.
tativi di realtà regionali diversificate. I due La maggior parte delle donne si affida al
incontri si sono aperti partendo dalle te- ginecologo privato che non ha contatti – o7
li ha sporadicamente – con il neurologo; prevalgono sentimenti ambivalenti per
in questi casi le donne raccontano uno la paura di non avere copertura farmaco-
stato di disorientamento per la mancan- logica; nel post partum, poiché le donne
za di una gestione condivisa tra le due fi- sono ben consapevoli del rischio di riacu-
gure coinvolte nel percorso, da una parte tizzazioni, si affollano i maggiori timori.
il neurologo specialista della SM, dall’altra Risulta debole la conoscenza da parte
il ginecologo, specialista della gravidanza. delle pazienti delle differenze circa le indi-
Una minoranza (3 donne) ha dichiarato cazioni e le controindicazioni dei farmaci
di essere seguita da un’èquipe multidisci- modificanti il decorso della SM in fase di
plinare con la presenza di neurologo, gi- programmazione, in gravidanza e in allat-
necologo e, talvolta, di figure di supporto tamento.
come psicologo e nutrizionista. La presa
in carico complessiva genera un vissuto di Alla quasi totalità del campione di donne
tranquillità nella paziente, che si sente ac- non sono state spiegate eventuali diffe-
colta e coinvolta nell’assetto decisionale, renze fra i trattamenti e il loro possibile
sin dal primo momento. impiego durante il percorso di maternità
in sede di scelta terapeutica; una mino-
La programmazione della gravidanza ranza di intervistate ha riferito di aver rice-
viene vissuta negativamente: è condivisa vuto informazioni generiche sull’utilizzo
la percezione – oltre alla perdita della na- degli interferoni.
turalezza – dell’imposizione di un timing Tutte le donne dichiarano di aver sospeso
da parte del neurologo che mette le don- la terapia durante la gravidanza, appena
ne in uno stato di forte pressione psico- hanno scoperto di essere incinte. Discre-
logica. zionale è risultato il periodo di wash out
richiesto, prima di iniziare a provare il
Le donne condividono la percezione di un concepimento, a seconda del tipo di tera-
“giudizio morale” per la scelta di materni- pia (con interferoni mediamente da 1 a 3
tà da parte del contesto sociale che gene- mesi) e anche il tempo che il neurologo
ra un senso di solitudine, aggravato dalla «concede», per provare a rimanere incin-
mancanza di un partner supportivo. ta, prima di iniziare nuovamente il tratta-
mento (in media da 1 a 4 mesi).
Il post partum risulta un momento molto
complesso, per il timore di riacutizzazioni Quali action in concreto
e per il senso di incertezza che contrad- chiedono le donne
distingue il futuro (Potrò avere altri figli?
Riuscirò a essere una brava mamma? Po- - una presa in carico, sin da subito integra-
trò occuparmi di lui? E se un domani non ta e condivisa, fra le diverse figure specia-
sarò in grado?...). listiche che compongono il percorso con
presenza all’interno del team dello psico-
L’allattamento rappresenta un tema logo;
sensibile, risultando spesso sconsigliato a
priori da parte del neurologo e/o “deman- - un percorso di accompagnamento, che
dato” alla scelta della paziente stessa. abbracci l’intero arco temporale dall’idea
del concepimento fino al post partum, at-
Il vissuto e l’esperienza nei confronti del- traverso rassicurazioni e spazi di confron-
le terapie si modificano nelle diverse fasi to che tengano conto delle peculiarità
del percorso: in fase di programmazione delle differenti fasi;
l’interruzione del trattamento viene vissu-
ta positivamente; durante la gravidanza - un maggior coinvolgimento familiare, aO N DA M E D I C A
partire dal partner, lungo tutto il percorso; pida” rispetto alla nuova scheda tecnica.
- campagne informative di sensibilizza- Il tema dell’allattamento rappresenta per
zione su SM e gravidanza; tutti un’area grigia che manca di prassi di
counselling consolidate così come di azio-
- informazione precoce alle giovani pa- ni omogenee.
zienti;
Anche la fecondazione medicalmente
- informazione sulla sicurezza dei farmaci assistita rappresenta un’area grigia per
modificanti il decorso della SM in gravi- la mancanza di protocolli e linee guida
danza e allattamento; condivisibili in merito a modalità, strate-
gie terapeutiche e/o riconoscimento di
- servizi dedicati come sportelli psicologi- eventuali sovrapposizioni tra le terapie
ci, corsi pre-parto specifici, app; modificanti il decorso della SM e quelle
ormonali.
- poter disporre di un farmaco safe, dal
concepimento sino al post partum e all’al- Per quanto riguarda il parto, si tratta di
lattamento. un tema su cui vi è spesso un disallinea-
mento fra neurologi e ginecologi circa le
modalità più opportune e consigliate. I
1.3. Key results clinici neurologi non lo considerano di propria
stretta pertinenza.
Disomogenee risultano le modalità di
gestione della donna con SM in gravi- Per molti neurologi le testimonianze rac-
danza sul territorio: emergono alcune colte dalle donne nel primo step di ricerca
best practice di èquipe multidisciplinari hanno consentito di prendere consapevo-
(per lo più in grandi realtà e/o sedi univer- lezza del vissuto ansioso che le accompa-
sitarie, con un elevato livello di network gna in tutte le fasi del percorso e che non
tra le parti, con ampia expertise sul tema correla con il grado di gravità del quadro
e commitment da parte dell’azienda clinico della SM, evidenziando la necessi-
ospedaliera), ma nella maggior parte dei tà di investire più tempo nella comunica-
casi sono riferite collaborazioni fra specia- zione con le pazienti.
listi avviate per iniziativa personale e di-
screzionale. Solitamente è il neurologo ad Quali action in concreto
aver iniziato il percorso di collaborazione chiedono i clinici
con il ginecologo.
- creazione di modelli organizzativi che
Il neurologo è lo specialista a cui si rivol- facilitino il network tra gli specialisti, già
ge la paziente che desidera avviare il pro- in fase pre-concezionale e che preservi-
getto maternità. Il ginecologo è in genere no adeguati “spazio di ascolto” in cui la
coinvolto in una fase successiva, quando paziente possa ricevere informazioni coe-
la donna rimane incinta. renti e rassicurazioni sinergiche;
Per quanto concerne le terapie, il cam- - diffusione capillare di formazione/infor-
pione di clinici si divide fra chi ha già ade- mazione sul tema SM-gravidanza, che
rito alla novità introdotta nella RCP degli aumenti l’expertise sul territorio e renda
interferoni e chi, invece, sembra vincolato consapevoli circa la presenza di ambula-
a schemi e prassi più consolidate, mo- tori di gravidanza a rischio “certificati”;
strando una reazione nel complesso “tie-9 - un consensus circa l’interpretazione del rischio percepito connesso alla gravidan- za in presenza di SM, individuandone i cri- teri di stratificazione; - definizione di percorsi standardizzati e linee guida condivise su parto, allatta- mento, fecondazione medicalmente assi- stita/infertilità; - coinvolgimento delle Società scientifi- che per la creazione di linee guida condi- vise sull’utilizzo di farmaci modificanti il decorso della SM in gravidanza e allatta- mento.
O N DA M E D I C A Il commento degli esperti 2.1. Il punto di vista della neurologa A cura di Simona Malucchi SCDO Neurologia CReSM (Centro di Riferimento Regionale Sclerosi Multipla), Azien- da Ospedaliera Universitaria S. Luigi Gonzaga, Orbassano (TO) Negli ultimi due decenni si è assistito a Questo è ovviamente un argomento molti cambiamenti nell’ambito della SM: molto complesso, in quanto comprende tra questi l’evoluzione dei criteri diagno- una serie di tematiche che riguardano il stici che ha portato alla possibilità di ef- pre-concepimento, la gravidanza, il pe- fettuare la diagnosi in tempi sempre più riodo del post-partum e l’allattamento precoci e ad iniziare i trattamenti in una (Figura 1); nella gestione di questi temi fase molto iniziale della malattia e l’intro- sono convolte diverse figure professionali, duzione di farmaci più efficaci in grado di ognuna delle quali deve interagire con le modificare il decorso della patologia. Un altre mettendo a disposizione la propria altro grande cambiamento si è avuto nel specifica competenza. rapporto tra medico e paziente, con un Di queste tematiche verranno di seguito progressivo avvicinamento delle due fi- affrontate quelle di principale competen- gure e una maggiore condivisione delle za del neurologo. informazioni scientifiche; il paziente è di- ventato sempre più informato e sempre più coinvolto nelle decisioni e nelle scelte terapeutiche. Tra i risvolti di questi cambiamenti rien- tra anche una modificazione dell’atteg- giamento del neurologo di fronte al de- siderio di gravidanza delle pazienti; fino a qualche decennio fa, infatti, i neurologi tendevano ad esprimere un parere nega- tivo verso il desiderio di maternità. Il planning di una gravidanza è diventato uno dei temi che il neurologo deve affron- tare quando ha in cura una donna in età fertile.
11
Figura 1. Tematiche legate
a gravidanza e SM
PRE- CONCEPIMENTO GRAVIDANZA POST -PARTUM
Rischio di trasmissio- Decorso di malattia e Il tipo di parto
ne genetica gravidanza
La fertilità
Trattamento degli attacchi Allattamento e
in gravidanza ripresa di terapia
La contraccezione dopo il parto
L’effetto dei farmaci sulla
La fecondazione assistita gravidanza, sviluppo
fetale e neonatale
I L C O U N S E L L I N G
Rischio di trasmissione genetica vreaux 1998); lo studio PRISMS (Vukusic
2004) ha valutato 254 donne non esposte
La SM ha una patogenesi multifattoriale a farmaci, che hanno avuto 269 gravidan-
in cui la componente genetica è legata ze; le pazienti sono state seguite in modo
all’HLA, in particolare la maggiore suscetti- prospettico fino a due anni dopo il parto.
bilità è legata all’HLA DRB1*15; nella popo- Questa analisi ha evidenziato che il tas-
lazione generale il rischio di sviluppare la so di riacutizzazioni annuale diminuisce
malattia è circa 0.1-0.3% (Compston 2008); durante il terzo trimestre di gestazione
per i parenti di primo grado il rischio sale (passando da 0.7 nell’anno precedente la
al 2-4%; nel caso in cui entrambi i genitori gravidanza a 0.2), mentre aumenta a 1.2
hanno la malattia, il rischio per il nascitu- nel primo trimestre dopo il parto; global-
ro aumenta al 6-12% (Robertson et al 199; mente rimane uguale confrontando l’an-
Ebers et al 2000). no precedente e l’anno della gravidanza;
Quindi la SM non è di per sé una malattia nello studio non vi era evidenza di una
ereditaria; quello che può essere ereditato progressione di disabilità durante l’anno
è un rischio di predisposizione genetica. della gravidanza.
Il più alto rischio di relapse nel post-par-
Decorso di malattia e gravidanza tum era associato al numero di attacchi
nei due anni precedenti la gravidanza,
La gravidanza ha un impatto sul decorso alla presenza di attacchi in gravidanza, a
della malattia nel breve termine (Confa- un maggiore EDSS al momento del con-O N DA M E D I C A
cepimento e all’assenza di terapia nei due tanei rispetto alla popolazione generale
anni precedenti. (Sandberg-Wollheim et al 2011; Amato et
Per quanto riguarda l’impatto della gravi- al 2010; Hellwig et al 2019). Quindi, nel-
danza nel lungo termine, non sembrano la pratica clinica, gli interferoni vengono
esserci evidenze che la gravidanza o il nu- proseguiti fino all’accertamento della
mero di gravidanze influiscano sulla pro- gravidanza.
gressione di disabilità.
Recentemente EMA ha aggiornato la
Trattamento della riacutizzazione scheda tecnica dell’interferone beta,
in gravidanza permettendo, se ritenuto necessario dal
punto di vista clinico, la prosecuzione
La riacutizzazione clinica nel II e III trime- del trattamento durante la gravidanza e
stre di gravidanza può essere trattata con l’allattamento. L’RCP riporta l’assenza di
cicli di steroidi e.v., comunemente il me- danni fetali/neonatali e che l’uso del far-
tilprednisolone 1g per 3-5 giorni; questo maco durante la gravidanza va conside-
farmaco viene metabolizzato a prodotti rato se il beneficio per la madre supera il
inattivi dalla placenta; nel primo trimestre rischio per il feto.
si tende a limitare l’uso dello steroide a re- Anche il glatiramer acetato è un polipeti-
lapse gravi, in quanto ci sono dati, anche de di grandi dimensioni che non attraver-
se controversi, riguardo il rischio potenzia- sa la placenta.
le di anomalie cranio-facciali e di aborto Numerosi studi clinici e dati di farmaco-
(Miller et al 2014; Vukusic et al 2015). vigilanza su oltre 8000 gravidanze hanno
confermato la sicurezza del farmaco in
Farmaci e gravidanza gravidanza, pertanto la sua somministra-
Ovviamente non esistono studi clinici zione può essere proseguita durante la
controllati, randomizzati sull’utilizzo dei gestazione (Herbstritt et al 2016; Giannini
farmaci in gravidanza; le conoscenze re- et al 2012; Hellwig et al 2011).
lative alla sicurezza dei vari trattamenti
derivano da studi sugli animali e dai dati Terapie orali di prima e seconda
provenienti dai registri e da studi di re- linea: dimetilfumarato, teriflunomi-
al-world. de, fingolimod, cladribina
Nella Tabella 1 sono riportati i tempi di
wash out richiesti dalla sospensione del Dimetilfumarato
farmaco alla ricerca della gravidanza e le Dimetilfumarato è una piccola moleco-
raccomandazioni di prescrizione, come la (144 Da) con un’emivita di un’ora. Nei
indicati dalle schede tecniche dei farmaci modelli animali è stato dimostrato che il
approvate da AIFA. farmaco attraversa la placenta e non sono
state evidenziate malformazioni a livelli
Terapie iniettive prima linea: inter- non tossici.
feroni beta e glatiramer acetato
Dai dati provenienti dai trials e dalla
L’interferone beta è un polipeptide con sorveglianza post-marketing non sono
un alto peso molecolare (18.5KDa) che emersi rischi aumentati di anomalie fetali
non attraversa la placenta. Dati prove- rispetto alla popolazione generale (Gold
nienti da studi di real world e dai registri, et al 2015; Everage et al 2019; Vaugn et al
relativi all’esposizione al farmaco fino alle 2018). Le indicazioni AIFA sono di utilizza-
prime settimane di gravidanza, hanno re adeguati metodi contraccettivi duran-
evidenziato l’assenza di danni al feto e al te il trattamento con dimetilfumarato; in
neonato e un uguale tasso di aborti spon- caso di ricerca di una gravidanza non è13
Tabella 1. Tempi di wash out
e indicazioni di prescrizione
in scheda tecnica.
Farmaco Tempo di wash out Utilizzo in gravidanza
Interferone beta Non richiesto Non evidenza di anomalie feta-
li; se clinicamente necessario,
l’uso di interferone beta du-
rante la gravidanza può essere
preso in considerazione
Glatiramer acetato Non richiesto Non evidenza di anomalie
fetali
Teriflunomide Richiesta eliminazione rapida Controindicato
Dimetilfumarato Non richiesto Solo se è chiaramente necessa-
rio e se il beneficio potenziale
giustifica il rischio potenziale
per il feto
Fingolimod Due mesi Controindicato
Cladribina Sei mesi dall’ultimo ciclo Controindicato
Natalizumab Non richiesto Solo se il beneficio supera i
potenziali rischi per il feto
Alemtuzumab 4 mesi dopo l’ultimo ciclo Solo se il beneficio supera i
potenziali rischi per il feto
Ocrelizumab/ Solo se il beneficio supera i
12 mesi in EU, 6 mesi negli US potenziali rischi per il feto
RituximabO N DA M E D I C A
richiesto un periodo di wash out data la stri in cui si è osservato che l’esposizione
breve emivita del farmaco. al farmaco è associata a un rischio due
volte maggiore di malformazioni conge-
Teriflunomide nite rispetto alla popolazione generale. Le
Teriflunomide è una piccola molecola (270 indicazioni EMA ed AIFA sono di non uti-
Da), con una emivita di 15-18 giorni; dato il lizzare il farmaco in gravidanza e di inter-
ricircolo epatico, la clearance della mole- romperlo due mesi prima di iniziarne la ri-
cola può però richiedere fino a due anni cerca (Multiple Sclerosis Awareness 2019).
per la completa eliminazione, pertanto La sospensione di fingolimod può essere
in caso di pianificazione di gravidanza o associata ad un rebound di malattia, quin-
in caso di gravidanza non programmata di deve essere pianificata e concordata
deve essere messa in atto una procedu- con la paziente una strategia terapeuti-
ra di eliminazione rapida del farmaco con ca che riduca questo rischio, prevedendo
colestiramina o carbone attivo. il passaggio ad un farmaco proseguibile
Studi sull’animale hanno evidenziato te- fino all’inizio o anche durane la gravidan-
ratogenicità, mentre i dati provenienti dai za (Meinl et al 2018; Sempere et al 2013).
registri (su circa 430 gravidanze) non han-
no mostrato effetti teratogeni (Kieseier et Cladribina
al 2014; Vukusik et al 2019). La cladribina è una piccola molecola (285
EMA raccomanda l’utilizzo di misure con- Da) che attraversa la placenta ed è un
traccettive durante l’asssunzione del far- analogo purinico.
maco e, in caso di ricerca di gravidanza o Non ci sono al momento sufficienti dati su
gravidanza accertata, è necessario effet- donne affette da SM ed esposte a cladribi-
tuare la misura di eliminazione rapida; nel na in gravidanza; è fortemente sconsiglia-
secondo caso è raccomandato un attento ta la ricerca di gravidanza fino a sei mesi
screening fetale. dopo ciascuno ciclo terapeutico; questa
raccomandazione si applica anche per la
Fingolimod ricerca di paternità per i possibil effetti del
Fingolimod è una piccola molecola, lipo- farmaco sulla gametogenesi (Cladribine
fila, che attraversa la placenta, agonista prescribing information FDA 2019; Cladri-
della S1P; recettori di S1P a livello embrio- bine prescribing information EMA 2019).
nale sono coinvolti nella organogenesi dei
vasi sanguigni e del cuore. Terapie infusionali: natalizumab,
I dati provenienti dai trials registrativi (Kar- alemtuzumab, ocrelizumab/ritux-
lsson et al 2014) hanno indicato un mag- mab
gior rischio di anomalie di sviluppo fetale
in donne che avevano avuto esposizione Le terapie infusionali sono rappresentate
al farmaco nel primo trimestre di gravi- da anticorpi monoclonali, che apparten-
danza. Dati acquisiti successivamente da gono alla classe delle immunoglobuline
registri (su circa 1200 gravidanze) hanno G (IgG).
mostrato che la prevalenza di malforma- L’immunoglobulina G (IgG) ha un peso
zioni maggiori e aborti non era superiore molecolare di 160 kDa e attraversa la pla-
nel gruppo di donne esposte rispetto alla centa mediante il recettore Fc neonatale
popolazione generale e alle donne affette (FcRn) presente sulle cellule del sincizio-
non esposte (GeissbÜhler Y et al al 2018). trofoblasto (Simister 2003; Palmeir et al
Nonostante questi dati EMA raccomanda 2012). La struttura della maggior parte
di evitare l’utilizzo di fingolimod in gravi- degli anticorpi monoclonali contiene una
danza; questo viene confermato dalla re- regione costante della IgG1 (Fc); durante
visione dei dati post-marketing e dei regi- le prime 20-22 settimane di gestazione15
c’è un minimo trasferimento attivo per 88 donne) e a pazienti non trattate (6.6%
l’assenza del FcRn. Il trasporto attraverso in 318 donne), precisando tuttavia che i
la placenta aumenta significativamente valori di incidenza di aborto spontaneo
durante il terzo trimestre di gravidanza. rientrano nei limiti riportati nella popola-
zione italiana.
Natalizumab
Natalizumab è un anticorpo monoclona- Un recente lavoro francese (Demortiere
le umanizzato diretto contro l’integrina al- et al 2020) confronta rischi e benefici de-
pha-4 (VLA-4), espressa sui leucociti, che rivanti dall’utilizzo di natalizumab fino alla
interagendo con la molecola di adesione fine del primo trimestre o fino al concepi-
VCAM-1, espressa sulle cellule endoteliali, mento; lo studio include 43 donne, delle
consente ai leucociti di attraversare la bar- quali 29 ricevono il farmaco fino alla fine
riera emato-encefalica e di entrare nel si- del primo trimestre e 14 fino al concepi-
stema nervoso centrale. Natalizumab im- mento. Per quanto riguarda il profilo di si-
pedisce questo legame e di conseguenza curezza non si osserva un aumento dell’in-
limita l’ingresso dei leucociti nel compar- cidenza di aborti spontanei nel gruppo
timento cerebrale (Sandborn et al 2003). trattato fino al primo trimestre; relativa-
Questo meccanismo d’azione conferisce mente al profilo di efficacia si osserva che
al farmaco una potente attività antin- il numero di relapse e la progressione di
fiammatoria, focalizzata nel SNC, e per il disabilità sono associate al tempo di inter-
suo profilo di efficacia e di sicurezza na- ruzione del farmaco (maggiori nel grup-
talizumab rappresenta un farmaco ideale po che ha sospeso più precocemente) e al
per il trattamento dei pazienti con SM ad numero di relapse nell’anno precedente
elevata attività di malattia. l’inizio di natalizumab.
Uno studio prospettico canadese (Ebrahi- In letteratura viene anche riportato l’uti-
mi et al 2015) include 276 donne, delle lizzo di natalizumab durante tutta la du-
quali 101 erano pazienti esposte nel primo rata della gravidanza; vi sono alcuni case
trimestre di gravidanza a natalizumab, 78 reports che descrivono la presenza di
erano pazienti con SM che avevano ricevu- anomalie ematologiche nei neonati che
to prima della gravidanza dei DMD o nes- includono anemia e trombocitopenia
sun trattamento e 97 erano donne sane. reversibili (Amato et al 2015; Vukusik et
Gli autori concludono che l’esposizione al 2015; Alroughani et al 2016). Sono stati
a natalizumab non aumenta il rischio di descritti da autori tedeschi (Haghikia A et
malformazioni fetali; viene riportata una al 2014) gli outcomes di 13 neonati nati da
maggiore incidenza di aborti spontanei 12 donne esposte a natalizumab nel terzo
nel gruppo di donne esposte a natalizu- trimestre. Sono state osservate anomalie
mab rispetto ai controlli sani, ma gli autori ematologiche in 10 neonati, caratterizza-
ipotizzano che questo possa essere legato te da anemia (8 casi) e trombocitopenia
ad un bias di selezione dei controlli sani e (6 casi), che si sono risolte entro i primi
che pertanto il dato sia meritevole di ulte- 4 mesi di vita e che non hanno richiesto
riori studi. specifici trattamenti.
Le informazioni sull’interazione tra natali-
Un lavoro più recente (Giannini et al 2016), zumab e gravidanza sono aumentate con
che raccoglie i dati di molti centri SM ita- la pubblicazione dei dati dello TPER (Ty-
liani, indica una maggiore incidenza di sabri Pregnancy Exposure Registry), nel
aborti spontanei in donne esposte a na- quale sono stati analizzati gli outcomes
talizumab (19% in 59 donne) rispetto a di 363 gravidanze di 355 donne esposte a
donne esposte a interferone beta (8% in natalizumab in qualsiasi epoca della gra-O N DA M E D I C A
vidanza a partire dai 3 mesi precedenti il dosabile (Plavina et al 2017). Nelle donne
concepimento. Sono stati descritti 57 di- trattate con natalizumab in gravidanza
fetti congeniti (minori o maggiori) in 30 deve essere valutato con attenzione an-
neonati, dei quali 29 nati vivi; nel rimanen- che questo aspetto e quindi nella deci-
te caso è stata effettuata una interruzione sione tra sospensione o prosecuzione di
elettiva di gravidanza. Nelle 30 gravidan- natalizumab in una donna gravida, il neu-
ze l’esposizione al farmaco era avvenuta rologo deve prendere in considerazione
prima del concepimento o nel primo tri- il potenziale rischio di relapse in corso di
mestre. L’incidenza dei difetti maggiori gravidanza nel caso in cui il farmaco ven-
era del 5.05%, superiore rispetto al 2.67% ga sospeso all’inizio della gestazione.
riportato nella popolazione generale de- Quindi per quanto riguarda natalizumab
gli US; tuttavia non è stato individuato si può concludere che i dati sono a favore
un pattern specifico di malformazione. È di un buon profilo di sicurezza per il feto,
stata registrata una percentuale di aborti che il suo utilizzo sembra essere sicuro
spontanei pari al 9%, paragonabile a quel- fino al secondo trimestre di gravidanza
la derivante da studi longitudinali in don- e che deve essere valutata la sua rapida
ne affette da SM non trattate. ripresa dopo il parto per evitare il rischio
di riattivazione di malattia da sospensione
Dal registro provengono anche dati di del farmaco.
gravidanze di 21 donne esposte a natali-
zumab per tutta la durata della gravidan- Alemtuzumab
za; non sono riportate malformazioni fe- Alemtuzumab è un anticorpo umanizza-
tali né aborti; in due neonati si è registrato to IgG1, che ha come target il CD52, pre-
un minor peso alla nascita e in 5 neonati sente su linfociti, monociti, macrofagi, cel-
anomalie ematologiche che si sono risolte lule natural killer e eosinofili (Hale 2001).
nei primi mesi di vita. Non essendoci stu- L’effetto anti CD52 del farmaco determina,
di controllati sull’uomo, natalizumab può attraverso un meccanismo di citotossicità
essere prescritto solo se i benefici poten- cellulo-mediata, anticorpo-dipendente e
ziali superano i rischi per il feto. Nella RCP apoptotico, una rapida e profonda deple-
del natalizumab approvata da AIFA viene zione di linfociti circolanti, cui segue una
pertanto riportato “Nel caso una pazien- immuno-ricostituzione (Fox EJ et al 2010;
te rimanga in stato di gravidanza durante Cossburn et al 2013).
il trattamento con TYSABRI, deve essere Per questo suo meccanismo d’azione è
presa in considerazione l’opportunità di indicato nel trattamento di forme aggres-
interrompere la terapia con il medicinale. sive di SM.
Una valutazione rischio-beneficio dell’uso Studi animali riportano un’aumentata
di TYSABRI in gravidanza deve tener con- letalità dell’embrione ed una riduzione
to delle condizioni cliniche della paziente di linfociti T e B nei neonati nati da topi
e il possibile ritorno di attività della malat- esposti al farmaco durante l’organogene-
tia dopo l’interruzione del medicinale”. si (Coyle et al 2016).
Un particolare aspetto da valutare per In letteratura sono riportati gli outcomes
questo farmaco rispetto alle altre tera- di gravidanza di pazienti che hanno rice-
pie infusionali è il rischio di riattivazione vuto alemtuzumab nell’ambito di studi
di malattia alla sospensione; è noto che di fase II/III (Oh 2016). In particolare sono
a partire dall’ottava settimana dall’ulti- descritte 167 gravidanze; di queste 110 con
ma somministrazione, la concentrazione neonati senza anomalie congenite; delle
ematica del farmaco diminuisce in modo rimanenti, 37 erano interruzioni sponta-
significativo e dalla dodicesima settima- nee, 19 interruzioni elettive (6 per scelta
na dall’interruzione il farmaco non è più personale, 3 per gravidanza extrauterina,17
2 per gravidanza anembrionica, 1 per di- plasma indosabile dopo un mese dall’ul-
fetti fetali, di 7 mancano informazioni) tima dose, è indicato nella donna un
e 1 nato morto. Gli autori affermano che wash out di 4 mesi dall’ultima infusione
l’incidenza di aborti spontanei era simile del farmaco prima del concepimento, per
a quella riportata in pazienti naive o nella il possibile sviluppo di patologia tiroidea
popolazione generale. autoimmune materna e i potenziali effet-
ti sul feto.
Un altro report (Hellwig 2017) riguarda una Per quanto riguarda questo farmaco si
piccola serie di pazienti arruolate nel regi- può concludere che i dati di sicurezza
stro tedesco su SM e gravidanza, trattate in gravidanza sono limitati, che si racco-
con alemtuzumab prima della gestazio- manda alle donne di non concepire pri-
ne: si tratta di sette donne esposte all’ulti- ma che siano trascorsi 4 mesi dal com-
ma dose di alemtuzumab 42 giorni (dato pletamento del ciclo terapeutico e che le
mediano) prima dell’ultima mestruazione donne esposte al farmaco devono essere
e otto donne che hanno ricevuto l’ultima monitorate per il rischio di patologie tiroi-
infusione 168 giorni (dato mediano) prima dee materne (patologie autoimmunitarie
dell’ultima mestruazione. Gli autori de- secondarie post alemtuzumab) e fetali
scrivono che su 12 neonati, uno presenta- dovute al passaggio placentare di Ab anti
va un solo rene ed idronefrosi, ed un altro TSH.
ipospadia; nel primo caso la madre aveva
ricevuto l’ultima dose di alemtuzumab Anticorpi monoclonali anti CD20
due mesi prima dell’ultima mestruazione Gli anticorpi monoclonali depletanti le
e nel secondo caso il giorno prima dell’ul- cellule B sono anch’essi IgG1. La maggior
tima mestruazione. Non sono state de- parte dei dati su gravidanza e terapie B
scritte nascite pretermine. depletanti derivano dall’oncologia e dalla
reumatologia e sono quindi inficiati dalla
Un aspetto importante legato all’esposi- frequente associazione con altri farmaci
zione ad alemtuzumab è il rischio di svi- chemioterapici, citotossici o immunomo-
luppare una patologia autoimmune tiroi- dulanti e dal diverso meccanismo pato-
dea, che è incrementato nei quattro anni genetico.
successivi al completamento del ciclo Rituximab, anticorpo chimerico anti Cd20
terapeutico (Tuohy et al 2015). L’ipotiroi- è utilizzato come trattamento off-label
dismo non trattato in gravidanza è asso- nella SM, mentre è indicato nel tratta-
ciato ad un aumentato rischio di aborto e mento dell’artrite reumatoide (AR). Non
patologia neonatale quale ritardo menta- è stato osservato un aumentato rischio
le e nanismo. Inoltre in madri con morbo di aborto o teratogenicità; nell’animale e
di Graves, gli anticorpi anti recettore del nella donna esposta a rituximab si è os-
TSH possono attraversare la placenta e servata una transitoria deplezione linfoci-
determinare una forma di morbo di Gra- taria nel neonato (Chakravarty et al 2011);
ves transitoria nel neonato. il rischio che questa si sviluppi è maggio-
Le attuali indicazioni europee e statuni- re quando la madre è esposta nel secon-
tensi raccomandano l’utilizzo di alemtu- do e terzo trimestre.
zumab in gravidanza solo se i potenziali Dal registro inglese delle gravidanze
benefici per la madre superano i rischi nell’AR vengono riportate 32 gravidanze
potenziali per il feto; inoltre raccoman- in 23 donne esposte a rituximab prima
dano che le donne gravide trattate con della gestazione; in dieci donne l’espo-
alemtuzumab siano monitorate per lo sizione era avvenuta entro i sei mesi dal
sviluppo di anticorpi anti tiroide. Pur es- concepimento; di queste 9 avevano un
sendo la concentrazione del farmaco nel outcome noto: 6 nati vivi, 1 nato morto, 1O N DA M E D I C A
aborto spontaneo, 1 interruzione elettiva. ne affette da SM esposte a ocrelizumab;
Per le otto donne esposte tra i 6 e i 12 mesi in 14 casi l’esposizione era avvenuta nei 3
prima del concepimento c’erano 7 outco- mesi prima del concepimento o durante
me noti: 6 nati vivi e 1 aborto spontaneo la gravidanza; di queste, 4 hanno avuto
(in quest’ultimo caso era anche avvenuta outcome positivo, 6 sono state interrotte
esposizione a metotrexate). Nelle rima- elettivamente, 1 pretermine, 1 nato morto
nenti quattordici donne l’esposizione era e due erano ongoing; di 31 donne affette
avvenuta più di 12 mesi prima del conce- da AR o LES sono riportate 33 gravidanze
pimento e di queste vengono riportati 12 con 11 nati sani a termine; nelle rimanenti
outcomes: 9 nati vivi, 1 aborto spontaneo, 7 avevano malformazioni strutturali, ano-
1 interruzione elettiva, 1 nato morto (De malie di sviluppo e/o parto pretermine, 2
Cock et al 2017). interruzioni elettive e 10 aborti spontanei.
Si raccomanda che le donne potenzial-
Dati riguardanti gravidanze in donne mente fertili utilizzino misure contraccet-
esposte a rituximab per patologie au- tive durante la terapia con ocrelizumab e
toimmuni neurologiche sono scarsi; in per 12 mesi dopo l’ultima infusione; ocre-
una valutazione retrospettica di quattro lizumab deve essere evitato durante la
pazienti affette da miastenia gravis con gravidanza a meno che il potenziale be-
esposizione dodici mesi prima del conce- neficio per la madre superi il potenziale
pimento sono noti due outcome positivi rischio per il feto.
(Stieglbauer et al 2017). Altri dati proven-
gono da donne affette da neuromielite Avendo a disposizione farmaci che posso-
ottica; in un caso in cui la paziente aveva no essere proseguiti in gravidanza, il neu-
ricevuto rituximab 7 mesi prima del con- rologo e la paziente possono condividere
cepimento la gravidanza ha avuto esito delle strategie terapeutiche che consen-
positivo e la paziente è stata ritrattata 3 tono alla donna di effettuare un tratta-
giorni dopo il parto (Ringelstein et al 2013). mento preventivo fino alla gravidanza o
In questa paziente, gli autori riportano la anche durante la gestazione.
presenza di Ab anti AQ4 nel sangue del Una strategia che può essere attuata nel-
cordone ombelicale e fino ai 3 mesi di vita le pazienti in terapia con farmaci di prima
del neonato (in assenza di segni neurolo- linea orali è di indirizzarle ad una prima
gici) e deplezione linfocitaria B fino al se- linea iniettiva nel momento in cui espri-
sto mese di vita. mono il desiderio di gravidanza; nelle pa-
Ocrelizumab, anticorpo umanizzato anti zienti in terapia di II linea con fingolimod
CD20 è stato approvato dalla FDA nel lo switch può avvenire verso la terapia con
marzo 2017 per le forme di SM relapsing e natalizumab fino alla fine del secondo tri-
primary progressive e da EMA nel genna- mestre di gravidanza e il ripristino della
io 2018 per forme recidivanti di SM e per terapia orale subito dopo il parto.
forme primariamente progressive in fase
precoce (EMA 2018). Farmaci e allattamento
Numerosi studi hanno valutato l’effetto
Dal momento che il suo ingresso in com- dell’allattamento sul rischio di riacutizza-
mercio è recente, la maggior parte delle zione; dati iniziali sembravano dimostra-
informazioni sul trattamento anti CD20 re un effetto protettivo dell’allattamento
deriva dall’esperienza con rituximab e esclusivo al seno (Langer-Gould et al 2013;
dall’esame delle pazienti esposte ad ocre- Pakpoor et al 2012). Successive rivalutazio-
lizumab nell’ambito di trials clinici dal ni hanno evidenziato che questo dato era
2008 al 2017. Wray e collaboratori (Wray legato ad un bias di selezione e cioè che le
et al 2017) riportano 25 gravidanze in don- donne che utilizzano l’allattamento esclu-19 sivo erano quelle che presentavano una dopo l’ultima infusione di ogni ciclo; tut- malattia più tranquilla (the PRIMS study; tavia, viene anche indicata una valutazio- Hellwig et al 2015). ne dei benefici dell’immunità conferiti dal Non sembra esserci quindi un impatto latte materno rispetto ai potenziali rischi dell’allattamento sul rischio di riattivazio- secondari all’esposizione al farmaco del ne nel post-partum; questo è legato prin- neonato allattato. cipalmente all’attività di malattia pre-gra- Per quanto riguarda gli anticorpi anti vidanza. CD20 e l’allattamento, alcuni autori ripor- Per questo motivo la scelta di allattare tano che il passaggio attraverso il latte sia dovrebbe essere discussa tra medico e poco probabile per l’elevato peso moleco- paziente prima del parto ed effettuata in lare degli anticorpi monoclonali (Bragnes base al tipo di decorso di malattia. et al 2017); altri dati suggeriscono che ritu- Per quanto riguarda l’utilizzo di farmaci ximab possa essere trasportato dal tratto durante l’allattamento, i dati disponibili gastrointenstinale neonatale al plasma ci mostrano che gli interferoni vengono (Voskuhl and Momtazee 2017). Da RCP secreti solo in minima quantità nel latte viene indicato di non allattare al seno du- materno (Hale et al 2012) e che non hanno rante il trattamento con ocrelizumab. effetti biologici sistemici quando assunti per via orale (Polman et al 2003), quindi Nella Tabella 2 sono riportati i dati relativi possono essere utilizzati durante l’allat- a interazione tra farmaco e allattamento tamento. Analogamente è ritenuto sicu- e le raccomandazioni come indicate dalle ro l’utilizzo di glatiramer acetato durante schede tecniche dei farmaci approvati da l’allattamento, in quanto si ritiene molto AIFA. improbabile il suo passaggio nel latte ma- terno per le grandi dimensioni. Natalizumab è escreto nel latte materno; essendo una proteina molto grande (circa 149 KDa), è verosimile che venga distrutta dal tratto gastrointestinale del neonato e pertanto non assorbita. Alcuni esperti raccomandano di evitare l’allattamento, mentre altri non danno questa racco- mandazione (Yarur et al 2013; Matro et al 2018; Mahadevan et al 2019); tuttavia, data la scarsità di dati disponibili, è indicata in scheda tecnica la sospensione dell’allatta- mento in caso di trattamento. Alemtuzumab è presente nel latte ma- terno e nella prole di topi femmina in fase di allattamento (Coyle et al 2016). Non è noto se alemtuzumab sia escreto nel latte umano, ma dato l’elevato peso molecola- re (150KD), è verosimile che passi in mini- ma quantità (Almas et al 2016). Data la mancanza di dati, in RCP viene raccomandata la sospensione dell’allat- tamento durante ogni ciclo di trattamen- to con alemtuzumab e per quattro mesi
O N DA M E D I C A
Tabella 2.
Farmaci e allattamento
Farmaco Raccomandazioni da RCP
Interferoni beta Può essere utilizzato durate l’allattamento
Considerare i rischi e i benefici relativi per
Glatiramer acetato la madre e il bambino
Teriflunomide Controindicato
Dimetilfumarato Il rischio per i neonati/lattanti non può
essere escluso. Devono essere presi in consi-
derazione il beneficio dell’allattamento per
il bambino e il beneficio della terapia per la
donna
Fingolimod Le donne in trattamento non devono allattare
con latte materno
Cladribina Controindicato
Natalizumab Indicata la sospensione dell’allattamento
Alemtuzumab Indicata la sospensione dell’allattamento (da
valutare rischi e benefici)
Ocrelizumab/Rituximab Indicata la sospensione dell’allattamento21 Conclusione La gravidanza è una delle tematiche che deve essere affrontata con le donne affette da SM e, quando possibile, con la coppia che intende ave- re una gravidanza: le pazienti devono essere in- formate che la malattia non preclude la materni- tà; devono essere condivise le scelte e le strategie terapeutiche nel momento in cui viene espresso il desiderio di gravidanza, informando su poten- ziali rischi e benefici dei vari farmaci. La decisione riguardo all’allattamento si basa sul tipo di decorso della patologia negli anni prece- denti la gravidanza e lo si sconsiglia nelle donne che presentano un decorso più aggressivo di ma- lattia. Al fine di una gestione completa è necessario che le diverse figure professionali convolte, neurolo- go, ginecologo e psicologo, laddove richiesto, in- teragiscano mettendo in condivisione le proprie competenze.
O N DA M E D I C A
2.2. Il punto di vista
della ginecologa
A cura di Francesca di Sebastiano
Clinica Ostetrico-Ginecologica, Ospedale Ss. Annunziata, Chieti
SM e fertilità
durante la gravidanza stessa, mentre per
Parlando di donne, il primo pensiero va al altri, per alcuni effetti di tossicità fetale, ne
loro desiderio di gravidanza e alla paura è sconsigliata l’assunzione dai 2 anni fino
dell’impatto che la SM possa avere sulla a 6 mesi prima del concepimento stesso.
loro fertilità. Per questo è caldamente consigliabile
A riguardo, secondo diversi studi scienti- una consulenza preconcezionale almeno
fici, è possibile affermare che la SM non 6 mesi prima della gravidanza in centri
impatta sulla fertilità della donna, che ri- con personale esperto.
mane sovrapponibile a quella della popo- Sebbene sia documentato che la SM non
lazione generale. impatta sulla fertilità, sono riportati in-
Quando si parla di desiderio di gravidan- vece disturbi che condizionano la vita di
za, è importante sottolineare l’importan- coppia. È infatti dimostrato che le donne
za del dialogo tra la donna e un team di affette da SM presentino spesso una ridu-
specialisti esperti. Esternare il desiderio zione della libido, una diminuzione della
di gravidanza permette di organizzare un sensibilità nelle zone genitali, dispareunia,
consulto preconcezionale multidisciplina- nonché disturbi minzionali ed intestinali
re che è il modo ottimale per gestire cor- che possono influire sulle relazioni socia-
rettamente i bisogni della paziente, aiu- li e sulla sfera sessuale. È importante in
tarla ad affrontare le problematiche che questi casi far riferimento sempre a un
emergono, modulare al meglio la terapia gruppo di specialisti esperti che possano
nel periodo preconcezionale, durante tut- implementare la qualità di vita della don-
ta la gravidanza e il post partum. L’utilizzo na affetta soprattutto in vista di una gra-
di alcuni farmaci, infatti, è ritenuto sicuro vidanza.23
L’Italia è uno tra i paesi europei con il più
Counseling multidisciplinare: il
basso indice di natalità ed è tra quelli nei
family planning
quali l’età media per la prima gravidan-
za risulta la più alta. Una tendenza spesso Il desiderio di gravidanza è uno dei punti
determinata da scelte di carattere volon- fondamentali che va discusso con la don-
tario, ma su cui incide, in maniera non tra- na già dal momento della diagnosi, non
scurabile, il costante aumento dell’inferti- solo con la figura del neurologo, ma con
lità sia femminile, sia maschile. Secondo un team di specialisti che includa in modo
una ricerca condotta dall’Istituto Superio- completo la figura del ginecologo e dello
re di Sanità (ISS) l’infertilità colpisce circa psicologo.
il 15% delle coppie con una ripartizione Quando una donna con SM esprime il
praticamente equa fra donne e uomini, proprio desiderio di gravidanza, nella sele-
mentre nel 20% dei casi le difficoltà di zione di una terapia, l’attenzione va posta
concepimento sarebbero da collegare a all’attività della malattia stessa, ai poten-
una combinazione di cause relative ad ziali effetti del farmaco sulla gravidanza
entrambi i partner. Per queste ragioni e sullo sviluppo fetale. Con il termine di
sono in costante incremento i pazienti terapia personalizzata viene considerato
che hanno deciso di superare queste dif- l’approccio medico più appropriato per il
ficoltà facendo ricorso alla procreazione paziente, ovvero la corretta selezione del
assistita (PMA). Secondo i dati dell’ISS, farmaco e la giusta valutazione del dosag-
infatti, negli ultimi sei anni gli italiani che gio con lo scopo di ottenere il massimo ef-
hanno scelto di affidarsi a tecniche come fetto con i massimi standard di sicurezza
la fivet sono aumentati di quasi il 20%. per la paziente.
Le tecniche di PMA non sono controindi-
cate nella donna con SM. Va però sottoli- La personalizzazione della terapia nel con-
neato come diverse evidenze scientifiche testo di un family planning rimane uno
riportino una esacerbazione della malat- dei nodi cruciali che riguarda la SM in gra-
tia e la riattivazione delle lesioni, eviden- vidanza.
ti in risonanza magnetica, dopo l’utilizzo
di gonadotrophin-releasing hormone In linea generale le pazienti con SM de-
(GnRH), un ormone utilizzato nei cicli di vono seguire le raccomandazioni di tutte
stimolazione ovarica. Per questo è impor- le future mamme, tra cui la cessazione
tante rendere noto alle pazienti tale ri- del fumo, l’astensione da alcol, la dieta
schio prima di iniziare qualsiasi tipo di bilanciata, il supplemento di acido folico;
protocollo terapeutico e seguirle attenta- inoltre va considerato nella pianificazione
mente per intervenire qualora fosse ne- di una gravidanza in una donna con SM,
cessario. il supplemento di vitamina D secondo le
linee guida, con dosaggio di 1000/2000 U
Alcune volte farmaci che vengono utiliz- al giorno.
zati per la SM possono influire sulla fer-
tilità di una donna, come ad esempio la In passato, era generalmente sconsigliato
ciclofosfamide, farmaco chemioterapico, l’utilizzo di terapie modificanti la malattia
che può agire negativamente sulla ga- (dette DMT) per la SM in gravidanza, poi-
metogenesi. Nei casi in cui le pazienti de- ché non ne era stato approvato l’uso dal
siderose di prole devono sottoporsi a tale FDA. Anche oggi non ci sono studi pro-
terapia, vengono indirizzate verso la pro- spettici o linee guida chiare a riguardo;
cedura di crioconservazione degli ovociti, nonostante ciò, ci sono diverse evidenze
che permette loro di avere cellule uovo di- basate su studi osservazionali che dimo-
sponibili da poter utilizzare nel momento strano la sicurezza dell’uso di alcuni DMT
migliore.O N DA M E D I C A
in gravidanza, sia per la madre che per il immunomodulazione materna.
feto, nel ridurre le recidive e rallentare la Il sistema immunitario della madre va
progressione a lungo termine della disa- incontro a modificazioni biologiche con
bilità. l’intento di proteggere lo sviluppo del
La possibilità di utilizzare alcuni DMT aiu- feto. Quest’ultimo, infatti, contenendo
ta nella gestione di quelle donne con SM componenti antigeniche diverse anche di
ad elevato grado di attività con desiderio origine paterna, potrebbe essere conside-
di programmare una gravidanza in tem- rato come un allotrapianto e rigettato dal
pi brevi e che non possono permettersi la sistema immunitario della madre; ciò non
sospensione della terapia per un periodo avviene proprio grazie ad un fisiologico
di tempo prolungato. processo di immunomodulazione.
Tutte le linee guida raccomandano la so- È noto, infatti, come molte malattie au-
spensione di DMT prima di una gravidan- toimmunitarie vedano la gravidanza
za programmata e durante la gravidanza come un fattore protettivo nei confronti
stessa, ad eccezione di quei casi in cui c’è delle manifestazioni cliniche (ad esempio,
un aumentato rischio di riattivazione della artrite reumatoide e psoriasi).
malattia dopo sospensione. In particolare, Nella donna in gravidanza avvengono
in uno studio di qualche anno fa, si è evi- molti cambiamenti ed alcuni di questi
denziato come l’esposizione a DMT prima sono ritenuti tra i principali responsabi-
del concepimento e durante la gravidan- li dell’immunomodulazione, come l’au-
za fosse associata ad un più basso rischio mento in circolo di ormoni quali estrogeni
di ricadute nel post partum. e progesterone. Questi crescono gradual-
Il counseling tra la coppia e il team di mente durante la gravidanza con un pic-
specialisti risulta quindi fondamentale, co nel terzo trimestre, epoca in cui infat-
soprattutto per quanto riguarda il mana- ti si assiste al massimo effetto protettivo
gement della terapia e della gravidanza, nelle pazienti affette da SM.
in modo da fare scelte farmacologiche
corrette per la donna pur mantenendo la Diversi studi hanno dimostrato come la
giusta protezione dalla malattia nel corso percentuale di aborto spontaneo nelle
della gravidanza e nel delicato periodo donne con SM sia approssimativamente
del post partum. del 20%, ovvero sovrapponibile a quella
della popolazione generale, e risulta esse-
SM e gravidanza re indipendente dall’assunzione o meno
di DMT.
Vi sono diverse evidenze scientifiche che
sottolineano il ruolo protettivo della gra- Inoltre non è emerso un aumentato ri-
vidanza sul decorso della SM: durante il schio di outcome avversi della gravidan-
periodo gestazionale si assiste ad un ri- za come il parto pretermine, l’iposviluppo
schio ridotto di ricadute, soprattutto nel fetale e la morte intrauterina. Altri studi
corso del terzo trimestre. Lo studio PRISM hanno invece riportato un lieve aumen-
(Pregnancy in Multiple Sclerosis) è servi- to del rischio di avere feti SGA (Small for
to a confermare questa evidenza; è stato Gestational Age), ovvero feti costituzional-
uno dei principali studi prospettici su SM mente più piccoli in gravidanza.
e gravidanza e ha coinvolto 254 donne af- In caso di SM caratterizzata da paresi o
fette da SM, valutando gli effetti della gra- ipomobilità degli arti, è stato evidenziato
vidanza sulla malattia. un aumentato rischio trombotico, per cui
A spiegare l’effetto protettivo dalla gravi- sono consigliate elastocompressione e
danza sulla malattia vi sono diverse teorie terapia con eparina a basso peso moleco-
eziologiche, di cui la più nota si basa sulla lare (EBPM) a discrezione del team multi-25
disciplinare. portante: l’aumentato rischio di ricadute
Uno studio ha riportato un aumentato nel periodo del post partum, in particola-
rischio di infezioni urinarie nelle donne re nei primi tre mesi.
affette da SM in gravidanza, soprattutto È stato dimostrato che i fattori preditti-
se già portatrici di disordini disfunzionali vi più importanti di ricadute nel periodo
delle basse vie urinarie secondari alla ma- post partum sono: il tasso di ricadute nei
lattia stessa che vanno prontamente trat- due anni precedenti la gravidanza, lo sco-
tati per evitare complicazioni secondarie. re di disabilità delle donne prima della
Nel caso in cui ci fossero ricadute di SM in gravidanza stessa e l’età della donna al
gravidanza, queste possono essere tratta- momento in cui è stata posta la diagnosi
te nel secondo e terzo trimestre con cor- di SM. Altro dato importante mostra inve-
ticosteroidi, mentre nel primo trimestre è ce come la somministrazione di DMT nei
consigliabile l’utilizzo di immunoglobuli- due anni precedenti la gravidanza ridu-
ne in quanto la somministrazione di cor- ca il rischio di ricadute nel post partum
ticosteroidi è controindicata, mentre que- del 45%. Non meno importante è il dato
ste risultano sicure in tutti i periodi della dell’aumentata incidenza di depressione
gravidanza. post partum. Sia la donna che i familiari
devono essere informati a riguardo, per
SM e modalità del parto riconoscere quanto prima i segnali del
malessere della puerpera ed intervenire
Per la gestione della gravidanza di una tempestivamente con un supporto psi-
donna affetta da SM è fondamentale la cologico e/o psichiatrico.
presenza di un team multidisciplinare an- Nonostante il rischio aumentato di rica-
che relativamente alla scelta della moda- dute nel post partum, la gravidanza non
lità del parto. presenta effetti negativi sul corso natu-
È dimostrato come, rispetto alla popo- rale della patologia a lungo termine, ma
lazione generale, le donne con SM non altresì si è visto come possa avere degli
hanno rischio aumentato di complicanze effetti positivi. Si è dimostrato, infatti, che
ostetriche come l’emorragia post partum, le donne multipare hanno minori disabi-
la preeclampsia, gli eventi ischemici, la lità a lungo termine rispetto alle nullipare,
morte fetale o altro, pertanto in conside- forse proprio grazie all’immunomodula-
razione di queste informazioni, la SM non zione indotta dalle diverse gravidanze.
rappresenta una controindicazione al tra-
vaglio di parto e al parto vaginale, che ri- SM e allattamento
mangono quindi la scelta migliore per la
madre e il bambino. Inoltre le madri affet- Il Ministero della Salute raccomanda di
te da SM possono beneficiare della parto offrire attivamente a tutte le donne ser-
analgesia che non presenta alcuna con- vizi di protezione, promozione e sostegno
troindicazione. dell’allattamento. Fra le iniziative consi-
Il taglio cesareo elettivo va programmato gliate rientra la formazione del personale
e riservato esclusivamente a quelle madri dei reparti di maternità e delle cliniche
con severe disabilità motorie. per l’assistenza delle madri e dell’infanzia
e per la pianificazione familiare sui bene-
SM e post partum fici dell’allattamento naturale sulla salute.
Il modo in cui una donna vive il travaglio e
Tra i risultati dello studio prospettico PRI- il parto influenza la sua motivazione all’al-
SM soprariportato, che ha dimostrato lattamento al seno e la facilità con cui lo
l’effetto protettivo della gravidanza nelle intraprende. La comprensione delle sue
donne con SM, è emerso un altro dato im- esigenze da parte del personale sanita-Puoi anche leggere
