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MALATTIA DI FABRY ED ALTRE
ENEFALOPATIE METABOLICHE
Grosseto 6-8 Aprile 2017
Dr M Mancuso
Dr.ssa C Simoncini
Clinica Neurologica Pisa
INSUFFICIENZA LISOSOMIALE
Malattia di Fabry GENETICAMENTE DETERMINATA
I Lisosomi sono organuli citoplasmatici, delimitati da
membrana, contenenti una serie di enzimi in grado di
degradare tutti i tipi di polimeri biologici:
• PROTEINE
• ACIDI NUCLEICI
• LIPIDI
• POLISACCARIDI
Svolgono la funzione di “sistema digestivo” della cellula,
degradando sia materiale trasportato dall’esterno della
cellula, che componenti cellulari non più utili
Descritta per la prima volta nel 1898
da due medici, Anderson in
Inghilterra e Fabry in Germania
MALATTIA DI FABRY
• Incidenza pari a 1 su 40.000 maschi.
• L’enzima deficitario è l’ a-galattosidasi A
• Il deficit provoca accumulo di glicosfingolipidi soprattutto globotriaosilceramide Gb3
nei tessuti viscerali e nell’endotelio vascolare di tutto l’organismo con conseguente
coinvolgimento vascolare essenzialmente a livello renale, cardiaco e del sistema
nervoso centrale
IL GENE….
• α- GALATTOSIDASI A (GLA)
• Mappa sul braccio lungo del cromosoma X
• Ad oggi sono state identificate circa 585 mutazioni sul gene con alcuni “hot spot”
dove si localizzano le mutazioni più frequenti
• Circa il 75% sono mutazioni puntiformi nonsense o missense
• Il restante 25% sono riarrangiamenti, inserzioni,delezioni, difetti di splicing e del
codone di stop
….L’ENZIMA….
A-GALA determina il distacco del galattosio da sfingolipidi complessi quali Gb3
garantendo il riutilizzo di questi prodotti da parte della cellula…
Forma Classica
Variante Renale
IN PASSATO
Variante Cardiaca
FOS data suggests women “carriers”
can exhibit progressive Fabry disease
Fabry is an X-linked genetic disease
NOW…. o
Forma asintomatica o Women were historically considered
to be “carriers” and not symptomatic1,2,3
Forme internedie
o Data suggest women can
Forma Classica SEVERA experience the full range of Fabry
symptoms experienced by men1,2,3
1. Mehta A et al. Eur J Clin Invest. 2004; 34: 236-242
2. Deegan PB et al. J Med Genet. 2006; 43: 347-352
3. Hughes DA et al. Mol Genet Metab. 2011; 103: 207-14
PATOLOGIA MULTISISTEMICA
La prevalenza degli eventi cerebrovascolari nei p. FOS13% (III-IV decade negli uomini con rischio di eventi cerebrovascolari 12 volte più elevato rispetto a soggetto sani dello stesso sesso e della stessa età) Prevalenza 16% donne, 11% uomini Maggior prevalenza di eventi cerebrovascolari in p. FOS con coinvolgimento cardiaco e renale
Dolicoectasia vertebro-basilare
Pulvinar signs: hyperintensity in the pulvinar on T1- weighted images is a common finding in FD, likely reflecting the presence of calcification. Recent findings suggest that the pulvinar sign is a highly specific sign, distinctively characteristic of FD
MALATTIA DI FABRY
o Episodi ischemici soprattutto VB
Lancet, 2005
Prevalenza del 4,5%
5% uomini (21/432)
3% donne (7/289)
Elevata prevalenza delle lesioni della sostanza bianca periventricolare nei
p. con ictus criptogenetico con FD rispetto ai non FDMALATTIA DI FABRY
DIAGNOSI • Clinica • Dosaggio dell’attività enzimatica mediante Dried Blood Spot (DBS) • Ricerca mutazione nel gene GLA • Dosaggio Gb3 sierico ed urinario (spettrometria Tandem-massa) • LysoGb3
MALATTIA DI FABRY terapia
La terapia enzimatica sostitutiva riduce le complicanze renali e cardiache, ma
mancano dati sulla riduzione delle complicanze cerebrovascolari.
Migalastat monoterapia o in associazione a ERT. Prima terapia chaperonica orale
Terapia Sintomatica
Work in Progress Terapia GenicaMELAS
MELAS MELAS: Mitochondrial Encephalomyopathy, Lactic Acidosis, and Stroke-like episodes Mutazione A3243G nel tRNALeu(UUR) identificata nel 1990 è la più frequente mutazione del mtDNA, con una frequenza stimata di 16.3/100 000 Majamaa 1998
MELAS caratteristiche cliniche Stroke-like episodes 100% Focal or generalized seizures 85-96% Migraine-like headaches 77-92% Dementia 65-90% Mitochondrial myopathy 87-89% Short stature 55-95% Hypertrophic cardiomyopathy 7-18% PEO 13% Diabetes 21% Hearing loss 27-75% Family history consistent 20-86% Lactic acidosis 94-97% Thambisetty 2002
MELAS
MRN-SPETTROSCOPICA
EZIOPATOGENESI • DELEZIONE ENERGETICA • ANGIOPATIA MICROVASCOLARE • DEFICIT OSSIDO NITRICO
Fenotipi 3242: MELAS, PEO, diabete + sordità, cardiomiopatia
Progetti in progress Pisa:
call for collaboration
• Mitochondrial involvement and oxidative
stress in Fabry disease
• Monogenic screening of juvenile strokeMitochondrial involvement and oxidative
stress in Fabry disease: goal
• More Fabry disease patients
• Oxidative stress as a sensitive biomarkers
• Oxidative stress vs Gb3Monogenic screening of juvenile stroke
Monogenic screening of juvenile stroke Fabry disease CADASIL Mitochondrial stroke Collagenopathies…….. Beyond Sanger approach -> moving forward NGS panels
CAUSE DI ICTUS NELLA COORTE ESAMINATA
N=255 < 60 yrs
Criptogenetico
24% Patologie non
aterosclerotiche
25%
Malattie
Monogenetiche
5.5% Malattie
cardiologiche
Malattie 35%
Ematologiche
11%ICTUS MONOGENICO 5,5%
Pseudoxantoma Elasticum
8%
Malattia di Fabry
18%
CADASIL
41%
MELAS
35%
17 pazienti % sulla Coorte
7 CADASIL 2,7
6 MELAS 2,3
3 Malattia di Fabry 1,1
1 Pseudoxantoma Elasticum 0,1AD: CADASIL, COL4A1, Autosomal dominant retinal vasculopaty,
YES pseudoxanthoma elasticum, neurofibromatosis 1
AR: CARASIL, Homocystinaemia, sickle
Family History cell disease
X: Fabry disease
NO
Mt: MELAS
Small Fabry: Large infarction, cerebral SVD, dolichoectasia of intracranial arteries,
vessels pulvinar sign
Large
PE: deep WM lesions, lacunar infarcts
vessels
Dissection NF1: collateral circulation (Moyamoya appearance, due to occlusive lesions)
s Homocystinuria: cerebral SVD, intracranial artery occlusions, venous sinus
thrombosis
CADASIL: WM hyperintensities of external capsules and anterior temporal lobes,
Particular brain atrophy, cerebral microbleeds
Neuroimaging features CARASIL: WM hyperintensities
findings:
STROKE
RVCL: WM hyperintensities, pseudotumor
Connective diseases: sparing temporal lobes, periventricular cysts, intracranial
aneurysms, retinal small
MELAS: lesions in the parieto-occipital grey matter not following the distribution of
vascular territories, lactate peak H-MRS
Fabry: hypertrophic cardyomiopaties, renal failure,
angiocheratomas
Extensive medical PE: renal failure RED FLAGS
examination NF1: epilepsy, gliomas, renal artery stenosis, pheocromocytoma, • Early onset
iris hamartoma • Multisystem involvement
CADASIL/CARASIL: psychiatric and cognitive disorders, migraine
• Other neurological history
RVCL: visual loss, migraine, cognitive impairment
MELAS: lactic acidosis, ophthalmoplegia, ptosis, ataxia…. • Absence of
cardiovascular risk
factors
Fabry: Fabry crises, angiokeratomas, Cornea verticillata
• Family history of early
PE: yellow papules, retinal abnormalities onset stroke and demetia
NF1: neurofibromas, cafè-au-lait lesions, Lish nodules • Atypical neuroimaging
Hcy: dislocation of optic lenses, severe myopia features
Comorbidity CADASIL: retinal impairment
Connective diseases: porencephaly, infantile hemiparesis,
nephropaty, myopathy, cardiac involvement, cognitive impairment
MELAS: hearing loss, diabetes, cardiac involvement, seizures,
migraine, myopathyPuoi anche leggere
