Linee Guida sullo sviluppo neurocognitivo dei pazienti affetti da distrofinopatia - Francesca Cumbo Paolo Alfieri
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Linee Guida sullo sviluppo
neurocognitivo dei pazienti
affetti da distrofinopatia
Francesca Cumbo
Paolo Alfieri
Background e razionale
La distrofia muscolare di Duchenne (DMD) è una malattia ereditaria, legata al cromosoma X, che colpisce 1 su 5.000 maschi nati
vivi. È la forma più grave delle distrofie muscolari, si manifesta in età pediatrica e causa una progressiva degenerazione dei mu-
scoli.
La DMD è causata da mutazioni del gene della distrofina, che determinano l’assenza completa della proteina corrispondente.
Un’alterazione qualitativa o quantitativa della distrofina provoca varianti più lievi della malattia o con quadri clinici diversi. La va-
riante classica è detta distrofia muscolare tipo Becker (BMD), forma che ricalca – in modo più lieve e con prognosi migliore – l’an-
damento della DMD (Ricotti et al., 2011; Muntoni A.E., 2003). Nel loro insieme DMD e BMD rientrano nella categoria delle distrofi-
nopatie, ovvero quelle malattie muscolari causate da un difetto della distrofina.
La distrofina è una proteina di grandi dimensioni che si trova ancorata sulla superficie interna della membrana delle fibre musco-
lari e funziona da collegamento strutturale tra la membrana e i filamenti contrattili delle fibre muscolari. La distrofina ha quindi
un ruolo determinante per la stabilità meccanica della membrana durante la contrazione muscolare.
Come ogni altra proteina, l’e- (espressa nella retina), dp140
spressione della distrofina è (espressa nel sistema nervoso
regolata da un promotore, centrale (SNC) con promotore
ossia una regione di DNA, co- nell’introne 44), Dp116 (espres-
stituita da specifiche sequen- sa in alcune cellule del siste-
ze, alla quale si lega l’enzima ma nervoso periferico) e Dp71,
che dà inizio alla trascrizione l’isoforma più rappresentata
del gene. La forma principale nel cervello, con promotore
della proteina è una distrofina nell’introne 62.
completa regolata in diversi In base a questa localizzazione
tessuti da 3 diversi promotori: all’interno del gene, i pazienti
M (muscolare), C (cerebrale) con distrofia muscolare di Du-
e P (cellule del Purkinje). Esi- chenne con mutazioni nella
stono poi altri promotori inter- parte distale del gene, dopo Già a partire dai primi anni
ni che avviano la trascrizione l’esone 44, e soprattutto dopo 2000 diversi studi hanno evi-
del gene in esoni localizzati l’esone 63, generalmente sono denziato che anche il profilo
più a valle rispetto alla forma a più alto rischio di sviluppa- neuropsicologico nei pazienti
principale, che danno origi- re problemi cognitivi o altri con DMD può essere compro-
ne a varianti (isoforme) della segni di interessamento del messo, e può presentare dif-
proteina a cui mancano parti SNC (Emery 1991; Hoffman et ficoltà in vari ambiti (funzio-
iniziali della proteina: dp260 al. 1987). namento cognitivo, sviluppo
del linguaggio, processi di ap- Durante l’anno 2018 presso mento dei vissuti emotivi. prendimento e processi legati l’Ospedale Pediatrico Bam- Il supporto psicologico alle funzioni esecutive) (Mun- bino Gesù è stato attivato, ha avuto prosecuzione toni A.E., 2003). attraverso una collaborazio- per la presa in carico di Successivi studi più recenti, in ne tra l’Unità Operativa di difficoltà emotive e psi- casistiche ancora più ampie di Neuropsichiatria dell’infan- cologiche relative all’ac- ragazzi con la distrofia musco- zia e dell’adolescenza, l’Unità cettazione ed alla comu- lare di Duchenne, hanno con- Operativa di Malattie Musco- nicazione della diagnosi fermato difficoltà cognitive, lari e Neurodegenerative e con il bambino, eventua- con un quoziente intellettivo l’Associazione Parent Project li fratelli o altri membri medio inferiore pari ad una de- aps uno Studio descrittivo della famiglia allargata. viazione standard sotto la me- del profilo neuropsicologi- Ha avuto inoltre ulteriore dia (Ricotti et al., 2016; Chieffo co in bambini con distrofia prosecuzione con l’obiet- et al., 2015). muscolare di Duchenne e di- tivo di realizzare un rac- I meccanismi alla base del strofia muscolare di Becker cordo dei sistemi che ruo- coinvolgimento neurologico e che ha avuto come obiettivo tano intorno al paziente cognitivo non sono stati anco- la raccolta di dati in relazio- per favorire l’integrazione ra pienamente compresi, an- ne a degli eventuali deficit e la coerenza degli inter- che se ci sono ipotesi sempre neuropsicologici per poter venti nelle diverse strut- più accreditate che le difficol- migliorare la presa in cari- ture di competenza sul tà possano essere riconduci- co del paziente attraverso la territorio, tenendo conto bili alla mancanza di specifi- presenza delle psicologhe di anche dei deficit in ambi- che isoforme della distrofina Parent Project. to neuropsicologico che a livello cerebrale. Alcuni studi L’équipe di psicologi dell’as- negli ultimi anni sono di- hanno evidenziato, nei pazienti sociazione Parent Project ventati sempre più noti. con DMD, difficoltà nell’esecu- è stata presente settima- zione di test neuropsicologici nalmente in affiancamento che valutano l’attenzione se- allo staff medico dell’UO di lettiva, la ripetizione verbale, Malattie Neuromuscolari e la discriminazione visuo-per- Neurodegenerative dell’O- cettiva, il linguaggio, la me- spedale Bambino Gesù. In moria e le funzioni esecutive particolare tale attività è par- analogamente ai profili co- tita dall’affiancamento all’éq- gnitivi osservati nei pazienti uipe medica nella comuni- con problematiche di origine cazione delle nuove diagnosi cerebellare (Diamond, 2000). favorendo, quindi, il conteni-
Percorsi Diagnostico - Terapeutici Assistenziali
Alla base della stesura di queste Linee Guida vi è l’evidenza che una buona presa in carico di un bambino con DMD/
BMD ed un trattamento efficace presuppongono una valutazione diagnostica adeguata e multidisciplinare
Cosa si osserva nei pazienti con DMD/BMD:
pio, nel caso delle Griffiths, le basi mente in passato.
Sviluppo e Profilo dell’apprendimento, il linguaggio L’individuazione dello sviluppo co-
intellettivo e la comunicazione, la coordina- gnitivo nei bambini con DMD e
zione oculo-manuale, l’area per- BMD riguarda la valutazione del
A partire dall’età prescolare è pos- sonale–sociale–emotiva e l’area valore del quoziente intellettivo
sibile osservare uno sviluppo psi- grosso-motoria. Il livello cognitivo (QI): in letteratura si riscontra che in
comotorio globale che può non invece, già a partire dai 4 anni, è va- circa un terzo degli individui è pre-
essere in linea con l’età e un livel- lutato attraverso le scale Wechsler sente una compromissione delle ri-
lo cognitivo che tenda a rimanere che permettono di indagare e va- sorse intellettive (Ricotti, Roberts e
stabile nel tempo. Da questo ne lutare non solo il livello cognitivo Muntoni, 2011). Il QI risulta general-
consegue che la compromissione globale, ma anche alcune aree più mente al di sotto di una deviazione
intellettiva non è progressiva come specifiche come la capacità di ela- standard dalla media per età cro-
la compromissione motoria (Chief- borazione visiva, l’intelligenza cri- nologica (Leibowitz, 1981; Magri et
fo et al., 2015). stallizzata, il ragionamento fluido, al., 2011). Infatti viene riportato un
la memoria a breve termine e la valore medio del QI, tra 82 (Munto-
Il livello di sviluppo dei bambini velocità di elaborazione (Wechsler, ni, 2003) e 87 (Pane et al., 2013) e un
in età prescolare viene valutato 2012). profilo cognitivo disarmonico con
prevalentemente attraverso Sca- I deficit motorio e muscolare com- punteggi maggiormente deficita-
le psicometriche, come le Grif- paiono invece, il più delle volte, in ri nei subtest relativi alla memoria
fiths o le Bayley, che forniscono un età scolare. Pertanto non risultano di lavoro ed alle prove di digit span
Quoziente di Sviluppo Totale rica- essere responsabili delle proble- rispetto al valore totale del QI (Bat-
vato attraverso specifici item re- matiche cognitive o linguistiche, tini et al., 2017).
lativi a vari ambiti come ad esem- come veniva ipotizzato erronea-
SVILUPPO E PROFILO INTELLETTIVO
NEUROLINGUISTICO
SVILUPPO E PROFILO
Sviluppo e Profilo nell’acquisizione della letto-scrittura (Billard
neurolinguistico et al., 1998; Shana e Cyrulnika, 2008).
Nella letteratura scientifica diversi studi ana-
Shana e Cyrulnika (2008) descrivevano alcu-
lizzano non solo le abilità cognitive globali,
ni casi di bambini con DMD in età prescolare
ma anche alcune specifiche funzioni, come
che mostravano abilità verbali inferiori rispet-
le abilità linguistiche.
to ad un gruppo di controllo composto dai ri-
Si osserva come, già in età precoce, i bambi-
spettivi fratelli non affetti.
ni con DMD manifestino una debolezza nella
Si può evidenziare (Justus et al., 2005; Marvel
produzione linguistica che va a consolidarsi
e Desmond, 2012; Ravizza et al., 2006) un ri-
ancor di più in età scolare. Questo aspetto
tardo nella produzione delle prime parole, un
può essere presente anche in bambini con QI
ritardo nella composizione di frasi composte
adeguato. Gli studi condotti con Scale Grif-
da due parole e nella successiva strutturazio-
fiths su bambini al di sotto dei 4 anni hanno
ne di frasi complete.
mostrato che, nella scala relativa alle abilità
Dall’analisi di questi risultati, emerge l’ipote-
motorie ottenevano punteggi più bassi ri-
si del coinvolgimento cerebellare alla base
spetto alle altre scale. Inoltre, i bambini con
del rendimento inferiore alle attese previste
un Quoziente di sviluppo inferiore a 70 otte-
per l’età, sia su un piano neuropsicologico
nevano punteggi inferiori alla norma anche
che cognitivo. Secondo tale ipotesi, sarebbe-
nella Scala relativa alle componenti linguisti-
ro coinvolte anche la memoria fonologica, la
che (Pane et al., 2013).
memoria verbale, le abilità di lettura (Justus
Il basso livello del QI verbale e le difficoltà lin-
et al., 2005; Ravizza et al., 2006) e le abilità di
guistiche possono anche determinare ritardo
recupero lessicale (Marvel e Desmond, 2012).
Alcune evidenze hanno mostrato a livello del cervelletto quantità assenti o ridotte di distrofina che ne giustificherebbero
l’alterato funzionamento (Shana e Cyrulnika, 2008).
In riferimento a tale profilo neuro-linguistico e alle sue aree di debolezza nei bambini con DMD, si sottolinea dunque l’im-
portanza di un adeguato inquadramento diagnostico/valutativo in epoca precoce ai fini di una tempestiva presa in carico
a livello riabilitativo e di trattamento.
Abilità neuropsicologiche e funzioni esecutive
Esaminando bambini con DMD, ed anche una percentuale di bambini con BMD, emerge un profilo neuropsicologico
atipico sia in casi di QI ridotto che nei casi di QI nella norma.
NEUROPSICOLOGICHE E
FUNZIONI ESECUTIVE
Attraverso specifiche valuta- Rispetto a questa area di in- sono ottenere valori inferiori
zioni neuropsicologiche, che dagine De Moura (2010) ha alla norma del QIT. Ciò sem-
indagano il funzionamento indagato in modo specifico brerebbe dipendere, non da
intellettivo globale ed altre gli aspetti attentivi nella po- una compromissione genera-
componenti cognitive qua- polazione DMD rilevando una le, ma dalla presenza di pun-
li la memoria, il linguaggio, la difficoltà nell’orientamento teggi maggiormente deficita-
percezione e l’attenzione si ri- dell’attenzione volontaria. Nel- ri in specifici subtest, in cui è
leva un profilo neuropsicologi- lo specifico, quando il focus fondamentale l’orientamento
co peculiare nei bambini con centrale era costituito da uno dell’attenzione volontaria.
DMD (Wicksell et al., 2004). stimolo confondente (subtest
In particolare, si rileva che il delle frecce direzionali della In altri studi, sono stati regi-
core problematico della DMD Nepsy II), tali individui non ri- strati punteggi inferiori alla
risiede proprio nella memo- uscivano poi ad orientare ade- norma o ai limiti inferiori della
ria di lavoro (Hinton, 2001), guatamente l’attenzione sullo norma anche in test di piani-
ABILITÀ
che coinvolge in modo selet- stimolo target. ficazione, programmazione,
tivo tutte le informazioni udi- Tale evidenza permette, alme- fluenza verbale ed in compi-
tive-verbali. Questi pazienti, no in parte, di spiegare per- ti in cui è necessario adattar-
infatti, riescono ad elaborare ché nelle prove che indagano si a richieste che cambiano
solo alcune delle informazioni il funzionamento cognitivo rapidamente, per cui è stata
che ascoltano. globale questi individui pos- ipotizzata una possibile com-
promissione anche del fun- sono attive, in modo contem- zionamento esecutivo globa- poraneo, la memoria di lavoro, le (Donders, 2009). Tali deficit la capacità di shifting attenti- potrebbero essere alla base vo e la capacità di inibizione. del lento sviluppo delle com- Si evidenzia dunque una di- petenze generali di appren- sfunzione cognitiva generale dimento spesso presente nei che richiede l’impiego di più bambini con DMD (quali rapi- tempo e la messa in atto di più dità e correttezza di lettura di tentativi per riuscire a risolvere un testo scritto, comprensio- un compito utilizzando la stra- ne di un testo scritto, abilità di tegia adeguata (Mento et al., scrittura e abilità matematico/ 2011). numeriche). La compromissione di specifi- Da queste evidenze e da suc- ci aspetti delle funzioni cogni- cessive osservazioni (Mento tive, quali le funzioni esecutive e colleghi, 2011, Battini et al., e la capacità generale di pro- 2017) deriva l’ipotesi di un pro- blem solving, di inibizione e filo cognitivo più complesso di memoria di lavoro globale ed eterogeneo, che non com- influisce sui processi di piani- prende solo una compromis- ficazione e sulla capacità di sione a carico della memoria intraprendere un comporta- verbale, ma anche difficoltà mento orientato ad un obietti- generali a livello delle funzioni vo (Hinton VJ et al., 2000; Men- esecutive. Le difficoltà di que- to G, 2011). sti bambini si manifesterebbe- ro quando viene richiesto un più elevato controllo esecutivo e cognitivo in prove nelle quali
Riassumendo, i bambini con distrofia muscolare di Duchenne potrebbero presentare delle
difficoltà in quattro ambiti:
quando viene richiesto di ri-
MEMORIA petere quanto è stato espo- PIANIFI-
sto, soprattutto quando le
A BREVE informazioni sono di tipo CAZIONE E i bambini con DMD possono
verbale, la quantità di infor-
TERMINE O mazioni che i bambini con PROBLEM presentare alcune difficoltà
nelle situazioni in cui è im-
DMD sono capaci di tratte-
MEMORIA nere in memoria nell’imme- SOLVING: portante analizzare e sele-
zionare le attività necessarie
diato può essere inferiore a
DI LAVORO: quella degli altri bambini. Gli
per il raggiungimento di un
obiettivo, deciderne l’ordine
individui che presentano ca-
e creare un piano per la riso-
renze in quest’ambito posso-
luzione di un problema;
no presentare maggiori diffi-
coltà a seguire le istruzioni e
nell’automatizzazione degli
apprendimenti;
MULTI-
i bambini con DMD posso-
no non riuscire a prevenire TASKING:
deliberatamente un atto, un per i bambini con DMD può
comportamento o una ri- risultare complesso “suddi-
sposta quando queste azio- videre” l’attenzione tra com-
ni non sono desiderate. Gli piti differenti, ciò comporta
INIBIZIONE: individui che hanno difficol-
tà in questo ambito possono
delle difficoltà nello svolgere
contemporaneamente due
non essere capaci di con- attività diverse.
centrarsi sulle attività rile-
vanti, venendo distratti dagli
stimoli di disturbo;
Abilità neuropsicologiche e funzioni esecutive Per questo si consiglia di parlare in maniera semplice nei contesti quotidiani, usando frasi brevi, ripetendo le informazioni e presentan- dole con supporti visivi per facilitare le presta- zioni nella vita del bambino. Lo sviluppo ed il rafforzamento di un network corticale attenzionale durante gli anni presco- lari sono promotori del corretto sviluppo del funzionamento esecutivo. Le linee guida fanno leva sull’importanza del promuovere un’adeguata presa in cari- co di tali aspetti neuropsicologici, affinchè vengano inseriti in un adeguato percorso riabilitativo specifico, e sull’importanza del- la pianificazione del trattamento nei servizi socio-sanitari e della riabilitazione sul terri- torio.
PROFILO ED ASPETTI COMPORTAMENTALI
La DMD pertanto necessita di
con- una presa in carico tempestiva ed a tre-
divisi e la reci- centosessanta gradi, con un’attenzione
procità emotivo e sociale. I ra- particolare non solo agli aspetti motori,
gazzi affetti da DMD possono anche cognitivi e in ambito neuropsicologico
I bambini ma anche alle altre problematiche neu-
sviluppare problemi di adattamento e
con DMD, ed in parte an- rocomportamentali che sono spesso as-
depressione, oppure disturbi di tipo an-
che i bambini con BMD, stando anche a sociate a questa condizione.
sioso, magari amplificati da un possibile
quanto descritto sopra, presentano uno
deficit cognitivo che impatta spesso su
sviluppo delle abilità attentive che può
flessibilità e adattabilità; gli stessi pro-
non essere in linea con la loro età crono-
blemi possono generare un seconda-
logica. Tali risultati, come anche le no-
rio disturbo oppositivo-provocatorio e
stre osservazioni diagnostico-cliniche,
problemi di comportamento esplosivo.
vengono inseriti all’interno di quadri di
Si pensa che tali ulteriori difficoltà pos-
comorbidità con il disturbo da Deficit di
sano essere prevalentemente correlate
Attenzione ed Iperattività (ADHD) (Ri-
alla condizione di base della malattia ma
cotti, 2016; Hendriksen e Vles, 2008; Ste-
anche, a volte, essere risposte reattive al
ele, 2008). Secondo gli autori il profilo
decorso graduale della patologia ed alle
compatibile con sintomatologia ADHD
conseguenti fasi di cambiamento. Si
emergerebbe in pazienti con una de-
sono osservati problemi legati al com-
ambulazione maggiormente preserva-
portamento sociale che possono variare
ta, ma anche in quegli individui che non
da tratti oppositivo-provocatori a quadri
deambulano più.
come riferibili a più generali disturbi di
Dalle interviste rivolte ai genitori e dalle
comportamento più frequenti in quadri
osservazioni condotte, le scale di asses-
cognitivi con ritardo di sviluppo (Don-
sment riportano risultati patologici nel-
ders J, Taneja C., 2009).
le aree che indagano il comportamento
di chiusura e di ritiro, il livello di interessiPercorso Diagnostico, Cosa si indaga nei pazienti con DMD/BMD:
Il Percorso Diagnostico può 12. MESI:
essere suddiviso in due 1. Valutazione dello sviluppo
grandi fasce di età: L’Età 72. MESI:
psicomotorio Follow-up una volta l’anno
Prescolare e l’Età Scolare.
1. Valutazione dello sviluppo
36. MESI: cognitivo
Qualora si evidenziasse- ETÀ PRESCOLARE 2. Valutazione delle funzioni
ro alcune problematiche Come evidenzia la lettera- Follow-up ogni sei mesi
1. Valutazione dello sviluppo esecutive
riferibili anche a quanto tura scientifica la prevalen-
psico-motorio/sviluppo co- 3. Valutazione degli aspetti
esposto sin ora, le famiglie za di bambini con DMD/
gnitivo comunicativo/linguistici
possono rivolgersi al cen- BMD presenta un ritardo
2.Valutazione degli aspetti 4. Valutazione delle abilità di
tro clinico di riferimento ai nell’acquisizione delle tap-
comunicativo/linguistici funzionamento adattivo
fini di eventuali valutazioni pe di sviluppo psicomotorio
3. Valutazione delle abilità di 5.Valutazione degli aspetti
diagnostiche ad hoc. e nell’acquisizione del lin-
funzionamento adattivo comportamentali/psicopa-
guaggio in una percentuale tologici
di casi.
ETÀ SCOLARE DOPO I 12 ANNI:
11. ANNI: Follow-up una volta l’anno
Follow-up una volta l’anno 1. Valutazione dello sviluppo cognitivo
1. Valutazione dello sviluppo cognitivo 2. Valutazione delle funzioni esecutive
2. Valutazione delle funzioni esecutive 3. Valutazione delle competenze accademiche
3. Valutazione degli aspetti comunicativo/linguistici (6-8 anni) 4. Valutazione delle abilità di funzionamento adattivo
4. Valutazione delle competenze accademiche 5. Valutazione degli aspetti comportamentali/psicopatologici
5. Valutazione delle abilità di funzionamento adattivo
6. Valutazione degli aspetti comportamentali/psicopatologiciQualora dalla valutazione diagnosti- ca emergessero delle difficoltà spe- cifiche le famiglie possono rivolgersi ai centri clinici di riferimento ai fini di una adeguata presa in carico terapeu- tica. Percorsi Terapeutici Assistenziali (in base alle singole esigenze) Età Prescolare ed Età Scolare PARENT-TRAINING DAI 12 MESI PSICOMOTRICITÀ DAI 18 MESI FINO AI 7-8 ANNI LOGOPEDIA DAI 24 MESI AI 10-11 ANNI (ETÀ SCOLARE ANCHE A CICLI) PSICOTERAPIA COGNITIVO-COMPORTA- MENTALE DAI 6-7 ANNI + PARENT TRAINING TRAINING NEUROPSICOLOGICO A SUPPORTO DELLE FUNZIONI ESECU- TIVE DAI 6-7 ANNI CONSULENZA ALLA SCUOLA
Iter diagnostico-valutativo e
abilitativo/riabilitativo
36-72 MESI
(FOLLOW-UP 1
VOLTA L’ANNO)
(FOLLOW-UP
OGNI 6 MESI)
• Sviluppo cognitivo
• Aspetti socio-comunicativo-linguistici
0-12 MESI • Funzioni esecutive
• Sviluppo psico-motorio/ sviluppo • Abilità di funzionamento adattivo
cognitivo • Aspetti comportamentali/
• Aspetti comunicativo-linguistici psicopatologici
• Abilità di funzionamento adattivo
Sviluppo motorioIter diagnostico-valutativo e abilitativo/riabilitativo
• Sviluppo cognitivo
• Funzioni esecutive
• Aspetti socio-comunicativo-linguistici
(6-8 anni) 6-11 ANNI
• Competenze accademiche (FOLLOW-UP
• Abilità di funzionamento adattivo
1 VOLTA)
• Aspetti comportamentali/psicopatologici
L’ANNO)
DOPO I 12 ANNI
(FOLLOW-UP 1 • Sviluppo cognitivo
VOLTA L’ANNO) • Funzioni esecutive
• Competenze accademiche
• Abilità di funzionamento adattivo
• Aspetti comportamentali/psicopatologiciBibliografia
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