LA SEGNALAZIONE SPONTANEA DI SOSPETTE REAZIONI AVVERSE A FARMACI E VACCINI IN LOMBARDIA NEL 2018 - GIUGNO 2019
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LA SEGNALAZIONE
SPONTANEA DI SOSPETTE
REAZIONI AVVERSE A
FARMACI E VACCINI IN
LOMBARDIA NEL 2018
A cura del Centro Regionale di Farmacovigilanza
GIUGNO 2019Centro Regionale di Farmacovigilanza Direzione Generale Welfare – Struttura Farmaco, Dispositivi e HTA, CRFV Piazza Città di Lombardia, 1 - secondo piano (N3) - 20124 Milano (MI) Tel: 0267656405 E-mail: crfv@regione.lombardia.it Responsabile Regionale Struttura Farmaco, Dispositivi e HTA: Ida Fortino Responsabile Scientifico: Olivia Leoni Medico Esperto in Vaccinovigilanza: Giuseppe Monaco Farmacisti Esperti in Farmacovigilanza: Alfredo Cocci, Andrea Angelo Nisic Farmacisti: Maria Concetta Bilancio, Francesco Congi LA SEGNALAZIONE SPONTANEA DI SOSPETTE REAZIONI AVVERSE A FARMACI E VACCINI IN LOMBARDIA 2018
Sommario INTRODUZIONE ...................................................................................................................................... 1 ANDAMENTO NAZIONALE DELLE SEGNALAZIONI..................................................................................... 2 ANDAMENTO DELLE SEGNALAZIONI IN REGIONE LOMBARDIA ................................................................ 6 FONTE DELLA SEGNALAZIONE ............................................................................................................... 10 DISTRIBUZIONE DELLE SEGNALAZIONI PER SESSO ED ETA’ ..................................................................... 11 DISTRIBUZIONE DELLE SEGNALAZIONI PER GRAVITÀ ED ESITO DELLA REAZIONE AVVERSA ..................... 12 SEGNALAZIONI AD ESITO FATALE .......................................................................................................... 15 SEGNALAZIONI DA FARMACI (dettaglio per classe ATC, per SOC) ........................................................... 16 QUALITÀ DELLE SEGNALAZIONI ............................................................................................................ 18 SEGNALAZIONI DA VACCINI .................................................................................................................. 23 SEGNALAZIONI WEB-BASED.................................................................................................................. 25 SIGNAL DETECTION .............................................................................. Errore. Il segnalibro non è definito. SINTESI DEI RISULTATI E COMMENTI…………………………………………………………..……………………….………………..29 Appendice 1 – Elenco dei responsabili locali di farmacovigilanza ........................................................... 30 Appendice 2 – Sintesi delle segnalazioni con esito decesso .................................................................... 32 Appendice 3 – Principi attivi maggiormente segnalati come sospetti ..................................................... 38 Appendice 4 – Reazioni avverse da farmaci per System Organ Class (SOC) ............................................. 40 Appendice 5 – Reazioni avverse da vaccini per System Organ Class (SOC) .............................................. 41 Appendice 6 – Dettaglio reazioni avverse correlabili a note informative importanti AIFA ....................... 42 Appendice 7–Bollettini e pubblicazioni di farmacovigilanza (2018) comunicati dalle strutture al CRFV…..44 Indice delle figure Figura 1: Andamento 2010-2018 del numero di segnalazioni totali (per farmaci e per vaccini) in Italia. ........ 2 Figura 2: Andamento 2010-2018 del numero di segnalazioni per farmaci (a sinistra) e vaccini (a destra) in Italia ................................................................................................................................................................... 3 Figura 3: Distribuzione regionale del numero di segnalazioni per farmaci e vaccini nel 2018 ......................... 4 Figura 4: Andamento 2010-2018 del numero di segnalazioni totali (per farmaci e per vaccini) in Lombardia.6 Figura 5: Andamento 2010-2018 per farmaci (a sinistra) e vaccini (a destra) in Lombardia ............................ 6 Figura 6: Distribuzione delle segnalazioni per “Qualifica del segnalatore” in Lombardia nel 2018 ............... 10 Figura 7: Distribuzione delle segnalazioni per “Genere” del paziente in Lombardia nel 2018 ....................... 11 Figura 8: Distribuzione delle segnalazioni per “Fascia d’età e genere” dei pazienti in Lombardia nel 2018.. 11 Figura 9: Distribuzione per “Gravità” delle segnalazioni in Lombardia nel 2018...... Errore. Il segnalibro non è definito. Figura 10: Distribuzione delle segnalazioni gravi per “Criterio di gravità” in Lombardia nel 2018 ................ 13 Figura 11: Distribuzione delle segnalazioni per “Esito” in Lombardia nel 2018.............................................. 14 Figura 12: Distribuzione delle segnalazioni per “ATC di I livello” in Lombardia nel 2018 ............................... 18 LA SEGNALAZIONE SPONTANEA DI SOSPETTE REAZIONI AVVERSE A FARMACI E VACCINI IN LOMBARDIA 2018
Figura 13: Distribuzione percentuale delle schede con o senza indicazione terapeutica del farmaco sospetto ......................................................................................................................................................................... 19 Figura 14: Distribuzione percentuale delle schede con o senza durata del trattamento del principio attivo sospetto ........................................................................................................................................................... 19 Figura 15: Distribuzione percentuale delle schede con o senza posologia del principio attivo sospetto ...... 20 Figura 16: Distribuzione percentuale delle schede con o senza informazioni sulle azioni intraprese............ 20 Figura 17: Distribuzione percentuale delle schede con o senza informazioni sulla risomministrazione del principio attivo sospetto.................................................................................................................................. 20 Figura 18: Distribuzione percentuale delle schede con o senza informazioni sull’esito delle reazione avversa segnalata.......................................................................................................................................................... 21 Figura 19: Numero e percentuale di schede non contenti informazioni importanti sul/i farmaco/i sospetto/i nel 2017 e nel 2018 ......................................................................................................................................... 22 Figura 20: Andamento 2015-2018 delle segnalazioni in Lombardia distinte tra cartacee e web-based……….25 Indice delle tabelle Tabella 1: Numero di segnalazioni e tasso stimato nel 2018 suddivise per Regione e confronto con il 2017 . 4 Tabella 2: Distirbuzione regionale del numero di segnalazioni per farmaci e per vaccini nel 2018, con relativa incidenza percentuale sul totale per regione ....................................................................................... 5 Tabella 3: Distribuzione per provenienza delle segnalazioni in Lombardia nel 2018 ....................................... 7 Tabella 4: Distribuzione delle segnalazioni per struttura di riferimento del segnalatore in Lombardia nel periodo 2017-2018, con dettaglio per quelle gravi e per quelle da vaccino nel 2018 ...................................... 8 Tabella 5: Distribuzione delle segnalazioni per “Qualifica del segnalatore” in Lombardia nel 2018............. 10 Tabella 6: Distribuzione per “Gravità” delle segnalazioni in Lombardia nel 2018 .... Errore. Il segnalibro non è definito. Tabella 7: Distribuzione delle segnalazioni gravi per “Criterio di gravità” in Lombardia nel 2018 ................. 13 Tabella 8: Distribuzione delle segnalazioni per “Esito” in Lombardia nel 2018 .............................................. 14 Tabella 9: Numero e percentuale di schede non contenti informazioni importanti sul/i farmaco/i sospetto/i nel 2017 e nel 2018 ......................................................................................................................................... 22 Tabella 10: Numero e percentuale di schede complete dei dati richiesti da AIFA nel 2017 e nel 2018 ........ 22 Tabella 11: Distribuzione per Vaccino sospetto delle segnalazioni in Lombardia nel 2018 ........................... 24 LA SEGNALAZIONE SPONTANEA DI SOSPETTE REAZIONI AVVERSE A FARMACI E VACCINI IN LOMBARDIA 2018
INTRODUZIONE
Il presente rapporto illustra i dati relativi alle segnalazioni di sospette reazioni avverse (Adverse Drug
Reaction, ADR) a farmaci e vaccini inserite nella Rete Nazionale di Farmacovigilanza (RNF) da parte
delle strutture della Regione Lombardia nell’anno 2018 (con esclusione delle segnalazioni da
letteratura). A seconda dei casi, sono effettuati confronti con i trend storici e con i dati dell’anno
2017.
Il rapporto è formulato in coerenza con le indicazioni previste nella Procedura Operativa per i Centri
Regionali di Farmacovigilanza (CRFV), emesse da AIFA nel giugno 2018.
I dati sono stati estratti con l’ausilio della piattaforma WEB VigiSegn, realizzata a cura dal CRFV della
Regione Veneto (Dipartimento di Farmacologia e Dipartimento di Informatica) in collaborazione con
AIFA.
Si ringraziano i Responsabili Locali di Farmacovigilanza (RLFV) per la collaborazione fattiva nella
gestione delle attività regionali di farmacovigilanza, che risultano fondamentali per la salvaguardia
della salute pubblica e prevedono nel contesto della pratica clinica la valutazione continuativa del
profilo di sicurezza dei medicinali, la prevenzione di effetti avversi evitabili e la promozione di un
appropriato impiego dei medicinali. I nominativi dei RLFV delle strutture lombarde sono riportati in
Appendice 1.
1
LA SEGNALAZIONE SPONTANEA DI SOSPETTE REAZIONI AVVERSE A FARMACI E VACCINI IN LOMBARDIA 2018ANDAMENTO NAZIONALE DELLE SEGNALAZIONI
A livello nazionale, nell’anno 2018 si è riscontrato un aumento del numero delle segnalazioni del
21,5% rispetto al 2017 (60.692 vs 49.952), come illustrato in Figura 1.
70000
60692
60000
51152 49952
49641 + 21,5%
50000 45085
40942
40000
29033
30000
20186 21461
20000
10000
0
2010 2011 2012 2013 2014 2015 2016 2017 2018
Figura 1: Andamento 2010-2018 del numero di segnalazioni totali (per farmaci e per vaccini) in Italia
Considerando il periodo 2010-2018, la situazione si differenzia tra farmaci e vaccini (figura 2). Le
segnalazioni di sospette ADR da farmaci presentano un andamento tendenzialmente in crescita: in
particolare nel 2018 si registra un aumento del 24% con un numero assoluto di segnalazioni pari a
53.383, che rappresenta il valore massimo storico. Per i vaccini si osserva invece un andamento più
discontinuo: nel 2018 le segnalazioni da vaccino sono cresciute del 9%, ma tale valore risulta
inferiore a quelli del biennio 2014-2015, in cui erano in corso progetti di Vaccinovigilanza attiva.
2
LA SEGNALAZIONE SPONTANEA DI SOSPETTE REAZIONI AVVERSE A FARMACI E VACCINI IN LOMBARDIA 2018FARMACI VACCINI
60000 9000 8280
53383 7897
8000 7309
50000 6699
42873 43225 7000
41743
40000
37263 6000
40302
5000
30000 25365
4000 3443 3666 4783
17687
20000 3000 2499 3677
18018 2000
10000
1000
0 0
2010 2011 2012 2013 2014 2015 2016 2017 2018 2010 2011 2012 2013 2014 2015 2016 2017 2018
Figura 2: Andamento 2010-2018 del numero di segnalazioni per farmaci (a sinistra) e vaccini (a destra) in Italia
La situazione mostra un’ampia variabilità da Regione a Regione: come indicato in Tabella 1, le
regioni con una crescita più significativa rispetto allo scorso anno sono Val d’Aosta, Lombardia e
Toscana, seguite da Emilia Romagna, Friuli Venezia Giulia e Calabria; in tutte le altre Regioni si
riscontra invece una diminuzione, più o meno marcata, del numero di segnalazioni. Si osserva,
inoltre, un aumento significativo delle segnalazioni reindirizzate da Eudravigilance alla Rete
Nazionale per le quali non è possibile stabilire una specifica struttura sanitaria e/o una Regione di
riferimento. Questo è imputabile alle modifiche apportate alla Rete dal novembre 2017, tra cui
anche quella che impone ai titolari di AIC di inserire direttamente in Eudravigilance le segnalazioni
di sospetta ADR di cui vengono a conoscenza senza fare riferimento ai responsabili locali competenti
per territorio.
N° N°
Differenza Tasso di segnalazione
REGIONE segnalazioni segnalazioni
2018-2017 stimato *
2018 2017
Valle d'Aosta 290 79 267,10% 2297,91
Toscana 7185 6231 15,31% 1922,68
Friuli Venezia Giulia 1897 1585 19,68% 1558,94
Lombardia 13360 9176 45,59% 1331,17
Emilia Romagna 5805 4778 21,49% 1303,72
Veneto 5189 5558 -6,64% 1058,18
Campania 5422 5600 -3,17% 930,52
Piemonte 2667 3093 -13,77% 609,48
Calabria 1038 644 61,18 530,49
Sicilia 2429 2931 -17,13% 483,19
Umbria 409 353 15,86% 462,34
Provincia Autonoma
216 297 -27,27% 407,69
di Bolzano
Marche 619 636 -2,67% 404,11
3
LA SEGNALAZIONE SPONTANEA DI SOSPETTE REAZIONI AVVERSE A FARMACI E VACCINI IN LOMBARDIA 2018Provincia Autonoma
204 210 -2,86% 377,72
di Trento
Puglia 1207 1392 -13,29% 298,15
Liguria 455 563 -19,18% 292,23
Sardegna 462 518 -10,81% 280,31
Basilicata 136 173 -21,38% 239,81
Molise 73 76 -3,95% 236,63
Lazio 1343 2154 -37,65% 227,75
Abruzzo 243 327 -25,69% 184,76
Eudravigilance 10043 3578 180,69% /
*Tasso di segnalazione annuale stimato per un milione di abitanti secondo i dati ISTAT del 2017
Tabella 1: Numero di segnalazioni e tasso stimato nel 2018 suddivise per Regione e confronto con il 2017
Andamenti diversi si riscontrano anche per i vaccini: le Regioni che presentano la percentuale più
elevata di segnalazione da vaccino sono il Veneto, l’Emila Romagna e la Puglia, come illustrato in
Figura 3 e in Tabella 2.
16000
14000
12000
10000
8000
6000
4000
2000
0
farmaci vaccini
Figura 3: Distribuzione regionale del numero di segnalazioni per farmaci e per vaccini nel 2018
4
LA SEGNALAZIONE SPONTANEA DI SOSPETTE REAZIONI AVVERSE A FARMACI E VACCINI IN LOMBARDIA 2018REGIONE FARMACI % SUL TOTALE VACCINI % SUL TOTALE
Lombardia 12726 95,25% 634 4,75%
Eudravigilance 9918 98,76% 125 1,24%
Toscana 6751 93,96% 434 6,04%
Campania 5327 98,25% 95 1,75%
Emilia Romagna 4770 82,17% 1035 17,83%
Veneto 3591 69,20% 1598 30,80%
Sicilia 2408 85,12% 421 14,88%
Piemonte 2300 86,24% 367 13,76%
Lazio 1239 92,26% 104 7,74%
Friuli Venezia Giulia 1127 59,41% 770 40,59%
Calabria 1024 98,65% 14 1,35%
Puglia 432 35,79% 775 64,21%
Marche 426 68,82% 193 31,18%
Sardegna 417 90,26% 45 9,74%
Liguria 376 82,64% 79 17,36%
Umbria 374 91,44% 35 8,56%
Abruzzo 184 75,72% 59 24,28%
Basilicata 122 89,71% 14 10,29%
Basilicata 122 89,71% 14 10,29%
Provincia Autonoma di Trento 106 51,96% 98 48,04%
Provincia Autonoma di Bolzano 76 35,19% 140 64,81%
Molise 67 91,78% 6 8,22%
Valle d'Aosta 22 7,59% 268 92,41%
Tabella 2: Distribuzione regionale del numero di segnalazioni per farmaci e per vaccini nel 2018, con relativa incidenza
percentuale sul totale per Regione
5
LA SEGNALAZIONE SPONTANEA DI SOSPETTE REAZIONI AVVERSE A FARMACI E VACCINI IN LOMBARDIA 2018ANDAMENTO DELLE SEGNALAZIONI IN REGIONE LOMBARDIA
Come riportato in precedenza, nel 2018 in Regione Lombardia si riscontra un aumento del numero
di segnalazioni del 46% rispetto al 2017 (Figura 4).
18000
16174
16000
13453 13360
14000
12204
11637
12000
10000 9167 9203 9176 +46%
8596
8000
6000
4000
2000
0
2010 2011 2012 2013 2014 2015 2016 2017 2018
Figura 4: Andamento 2010-2018 del numero di segnalazioni totali (per farmaci e per vaccini) in Lombardia
Anche a livello regionale, si riscontra un andamento diverso per farmaci e vaccini (Figura 5): mentre
per i farmaci si osserva un aumento delle segnalazioni del 47% rispetto al 2017, in controtendenza
rispetto al triennio precedente nel quale il numero era progressivamente diminuito, quelle da
vaccino mostrano un andamento più discontinuo con un aumento del 28% nel 2018 rispetto all’anno
precedente. Va sottolineato peraltro che le segnalazioni da vaccino rappresentano il 4,8% delle
segnalazioni totali.
FARMACI VACCINI
18000 1600 1435
15562
16000 1400 1239
14000 12889 12726
11784 1200
12000 10398 1000
10000 8903
8131 7732 800 563 612 634
8000 465
8682 600 496
6000
420
400 300
4000
200
2000
0
0
2010 2011 2012 2013 2014 2015 2016 2017 2018
2010 2011 2012 2013 2014 2015 2016 2017 2018
Figura 5: Andamento 2010-2018 del numero di segnalazioni per farmaci (a sinistra) e vaccini (a destra) in Lombardia
6
LA SEGNALAZIONE SPONTANEA DI SOSPETTE REAZIONI AVVERSE A FARMACI E VACCINI IN LOMBARDIA 2018La piena attivazione dei progetti di farmacovigilanza attiva finanziati con fondi AIFA 2010-2011 ha
fortemente contribuito all’aumento del numero di segnalazioni; le segnalazioni da studio
rappresentano infatti il 61% del totale (Tabella 3).
Tipo di segnalazione N° segnalazioni % sul totale
Altro 187 1%
Da studio 8131 61%
Informazione non disponibile al sender 1 0%
Spontanea 5042 38%
Totale 13360 100%
Tabella 3: Distribuzione per provenienza delle segnalazioni in Lombardia nel 2018
La Tabella 4 riporta il numero di segnalazioni totali nel 2018 confrontate con il 2017, con dettaglio
per quelle gravi e da vaccino, suddivise per struttura sanitaria di riferimento del segnalatore. Si
osserva una variabilità nell’incidenza soprattutto delle segnalazioni gravi, che come prevedibile per
setting di attività, sono più frequenti nelle strutture ospedaliere rispetto a quelle territoriali. Nella
maggior parte delle strutture le segnalazioni aumentano rispetto al 2017, soprattutto grazie alla
piena attivazione dei progetti di farmacovigilanza attiva.
2017 2018
DIFF %
STRUTTURA TOTALI TOTALI GRAVI (%) VACCINI (%)
2018/2017
6164
TOTALE 9176 13360 45,6 634 (4,7%)
(46,1%)
ASST DEGLI SPEDALI CIVILI DI 1295
2022 2348 16,1 101 (4,3%)
BRESCIA (55,2%)
785
ASST-FATEBENEFRATELLI-SACCO 1265 1371 8,4 92 (6,7%)
(57,2%)
247
ISTITUTO S. RAFFAELE - MILANO 464 512 10,3 3 (0,6%)
(48,2%)
ICS MAUGERI SPA SOCIETA' BENEFIT 416
9 485 5288,9 2 (0,4%)
PAVIA (85,7%)
OSPEDALE POLICLINICO S. MATTEO - 267
224 477 112,9 6 (1,3%)
PAVIA (55,9%)
ATS DELL'INSUBRIA 393 475 20,9 34 (7,1%) 33 (6,9%)
268
ASST DI MANTOVA 116 468 303,4 35 (7,5%)
(57,3%)
343
ASST DI VIMERCATE 126 459 264,3 4 (0,9%)
(74,7%)
280
ASST DI LECCO 36 456 1166,7 8 (1,8%)
(61,4%)
122
ASST SANTI PAOLO E CARLO 157 435 177,1 4 (1,0%)
(28,0%)
ISTITUTO NEUROLOGICO C. BESTA - 144
649 389 -40,1 1 (0,3%)
MILANO (37,0%)
7
LA SEGNALAZIONE SPONTANEA DI SOSPETTE REAZIONI AVVERSE A FARMACI E VACCINI IN LOMBARDIA 2018ASST DI BERGAMO EST 97 348 258,8 58 (16,7%) 12 (3,5%)
121
ASST DI CREMONA 56 318 467,9 5 (1,6%)
(38,1%)
ASST GRANDE OSP. METROPOLITANO 201
170 307 80,6 5 (1,6%)
NIGUARDA (65,5%)
ASST PAPA GIOVANNI XXIII 354 305 -13,8 48 (15,7%) 3 (1,0%)
ASST DELLA VALLE OLONA 155 303 95,5 95 (31,4%) 21 (6,9%)
135
ASST DI BERGAMO OVEST 67 279 316,4 18 (6,5%)
(48,4%)
171
ASST RHODENSE 102 273 167,6 9 (3,3%)
(66,2%)
105
ATS DI BRESCIA 195 265 35,9 36 (13,6%)
(39,6%)
ATS DELLA CITTA' METROPOLITANA
483 255 -47,2 48 (18,8%) 60 (23,5%)
DI MILANO
125
non disponibile 19 242 1173,7 19 (7,9%)
(51,6%)
ASST DI CREMA 229 237 3,5 68 (28,7%) 1 (0,4%)
147
ASST OVEST MILANESE 29 221 662,1 4 (1,8%)
(66,5%)
ASST DI PAVIA 67 185 176,1 25 (13,5%) 18 (9,7%)
ISTITUTO EUROPEO DI ONCOLOGIA- 131
85 185 117,6 0 (0,0%)
MILANO (70,8%)
OSPEDALE MAGGIORE POLICLINICO -
249 162 -34,9 54 (33,3%) 2 (1,2%)
MILANO
ASST DI MONZA 59 147 149,2 59 (40,1%) 7 (4,8%)
ASST DELLA VALTELLINA E DELL'ALTO
41 144 251,2 72 (50,0%) 5 (3,5%)
LARIO
ASST LARIANA 73 118 61,6 54 (45,8%) 7 (5,9%)
ATS DI BERGAMO 175 106 -39,4 16 (15,0%) 16 (15,1%)
ASST DEI SETTE LAGHI 88 105 19,3 29 (27,6%) 14 (13,3%)
OSPEDALE VALDUCE - COMO 14 102 628,6 43 (42,1%) 1 (1,0%)
ASST MELEGNANO E DELLA
98 101 3,1 24 (23,8%) 8 (7,9%)
MARTESANA
ASST DI LODI 27 94 248,1 29 (30,9%) 4 (4,3%)
ISTITUTO NAZIONALE DEI TUMORI -
75 89 18,7 11 (12,3%) 0 (0,0%)
MILANO
IST. SCIENT. E.MEDEA - BOSISIO
61 62 1,6 2 (3,2%) 0 (0,0%)
PARINI
ASST DEL GARDA 77 60 -22,1 13 (21,7%) 7 (11,7%)
ATS DI PAVIA 67 57 -14,9 7 (12,2%) 13 (22,8%)
ATS DELLA BRIANZA 112 51 -54,5 5 (9,8%) 15 (29,4%)
ATS DELLA VAL PADANA 42 50 19 8 (16,0%) 16 (32,0%)
CENTRO AUXOLOGICO - MILANO 59 49 -16,9 13 (26,5%) 0 (0,0%)
ISTITUTO CLINICO HUMANITAS -
52 49 -5,8 12 (24,4%) 0 (0,0%)
ROZZANO
8
LA SEGNALAZIONE SPONTANEA DI SOSPETTE REAZIONI AVVERSE A FARMACI E VACCINI IN LOMBARDIA 2018ATS DELLA MONTAGNA 11 48 336,4 3 (6,2%) 7 (14,6%)
ASST DELLA VALCAMONICA 57 34 -40,4 8 (23,5%) 3 (8,8%)
ASST DELLA FRANCIACORTA 39 31 -20,5 5 (16,1%) 1 (3,2%)
MULTIMEDICA SPA di Sesto S.G. 16 24 50 2 (8,3%) 0 (0,0%)
ASST NORD MILANO 35 23 -34,3 4 (17,4%) 8 (34,8%)
ASST CENTRO SPEC.ORTOP.TRAUM.
8 10 25 4 (40,0%) 0 (0,0%)
G.PINI/CTO
Osp. S.Giuseppe - MULTIMEDICA SPA 17 8 -52,9 2 (25,0%) 0 (0,0%)
IRCCS Ist.Ort.Galeazzi-MI
0 7 - 1 (14,2%) 0 (0,0%)
(Gr.S.DONATO)
OSP. SACRA FAMIGLIA - F.B.F. - ERBA 9 7 -22,2 0 (0,0%) 0 (0,0%)
POLICLINICO SAN DONATO 7 7 0 0 (0,0%) 0 (0,0%)
ISTITUTO MONDINO - PAVIA 3 5 66,7 2 (40,0%) 0 (0,0%)
FONDAZIONE MONZINO - MILANO 9 3 -66,7 1 (33,3%) 0 (0,0%)
S.M.NASCENTE-FOND. DON
16 3 -81,3 0 (0,0%) 0 (0,0%)
C.GNOCCHI-MILANO
ICS MAUGERI SPA SOC.BENEFIT-
0 2 - 0 (0,0%) 0 (0,0%)
IRCCS LUMEZZANE
OSPEDALE MORIGGIA PELASCINI -
1 2 100 2 (100,0%) 0 (0,0%)
GRAVEDONA
ICS MAUGERI SPA SOC. BENEFIT
0 1 - 0 (0,0%) 0 (0,0%)
MONTESCANO
ICS MAUGERI SPA SOC.BENEFIT-
0 1 - 0 (0,0%) 0 (0,0%)
IRCCS TRADAT
A.O. S.PAOLO - MILANO 9 0 -100 0 (0,0%) 0 (0,0%)
ICS MAUGERI SPA SOC.BENEFIT-
0 0 - 0 (0,0%) 0 (0,0%)
IRCCS CAST.G
ISTITUTO S.GIOVANNI DI DIO FBF -
1 0 - 0 (0,0%) 0 (0,0%)
BRESCIA
Tabella 4: Distribuzione delle segnalazioni per struttura di riferimento del segnalatore in Lombardia nel periodo 2016-
2018, con dettaglio per quelle gravi e per quelle da vaccino nel 2018
9
LA SEGNALAZIONE SPONTANEA DI SOSPETTE REAZIONI AVVERSE A FARMACI E VACCINI IN LOMBARDIA 2018FONTE DELLA SEGNALAZIONE
La Tabella 5 e la Figura 6 riportano la suddivisione delle segnalazioni in base alla tipologia del
segnalatore; la quota più rilevante proviene da medici, soprattutto ospedalieri coinvolti in progetti di
farmacovigilanza attiva (sebbene la categoria comprenda indistintamente medici ospedalieri e
medici del territorio).
Circa un terzo delle segnalazioni proviene da farmacisti, anche in questo caso prevalentemente
ospedalieri partecipanti a progetti di farmacovigilanza attiva (sebbene non distinguibili nella
categoria). Solo il 2% delle segnalazioni è effettuata da cittadini o pazienti (n= 241); tali segnalazioni,
analizzate nel dettaglio, nel 35% dei casi riguardano vaccini.
Qualifica Segnalatore Numero Segnalazioni
Altro operatore sanitario 1.158
Avvocato 1
Farmacista 3.966
Forze armate 1
Medico 7.993
Paziente/Cittadino o Altra figura professionale non sanitaria 241
Totale 13.360
altro operatore sanitario 2%
0%
9%
avvocato
farmacista
30%
forze armate
60%
medico
paziente/cittadino o altra 0%
figura professionale non
sanitaria
Tabella 5 e Figura 6: Distribuzione delle segnalazioni per “Qualifica del segnalatore” in Lombardia nel 2018
10
LA SEGNALAZIONE SPONTANEA DI SOSPETTE REAZIONI AVVERSE A FARMACI E VACCINI IN LOMBARDIA 2018DISTRIBUZIONE DELLE SEGNALAZIONI PER GENERE ED ETÀ
La figura 7 illustra la distribuzione delle
93 segnalazioni per genere dei pazienti; il 57%
riguarda soggetti di genere femminile,
anche in accordo con evidenze di
letteratura a favore di una maggiore
segnalazione di ADR nelle donne (sia per
5546 maggiore esposizione a medicinali sia per
maggiore ricorso al Medico in caso di
comparsa di ADR). Nella figura 8 è riportata
7721
la distribuzione delle segnalazioni per
genere e fascia d’età dei soggetti; la
maggiore quota si manifesta in adulti ed
anziani (con prevalenza sempre tra le
femmine), da ricondursi soprattutto ad un
maggiore impiego di medicinali in queste
femmina maschio non disponibile fasce di età e a fattori di natura
fisiopatologica.
Figura 7: Distribuzione delle segnalazioni per “genere” dei pazienti in Lombardia nel 2018
4000
3717
3500 3287
3000
2516
2500 2299
2000
1500
1000
500 263 193 282 264
132 165 54 95
0
infante + bambino (2-11) adolescente adulto (18-65) anziano (>65) non disponibile
neonato (0-1) (12-17)
M F
Figura 8: Distribuzione delle segnalazioni per “fascia di età e genere” dei pazienti in Lombardia nel 2018
11
LA SEGNALAZIONE SPONTANEA DI SOSPETTE REAZIONI AVVERSE A FARMACI E VACCINI IN LOMBARDIA 2018DISTRIBUZIONE DELLE SEGNALAZIONI PER GRAVITÀ ED ESITO DELLA REAZIONE AVVERSA
Si sottolinea che la nuova normativa di farmacovigilanza richiede di porre particolare attenzione alla
gravità della reazione segnalata. Una reazione è definita grave quando:
o È fatale
o Ha provocato o prolungato l’ospedalizzazione
o Ha provocato invalidità grave o permanente
o Ha messo in pericolo la vita del paziente
o Ha causato anomalie congenite e/o difetti alla nascita
La reazione è grave anche quando:
a) riporta un evento clinicamente rilevante, a prescindere dalle conseguenze. Per facilitare
questa valutazione l’EMA ha pubblicato sul suo sito la IME list (Important Medically Event),
una lista di eventi considerati clinicamente significativi;
b) segnala una mancanza di efficacia, in modo particolare per farmaci “salvavita”, contraccettivi,
vaccini;
c) è riconducibile a
- Disturbi congeniti, familiari e genetici.
- Neoplasie benigne, maligne e non specificate (inclusi cisti e polipi).
- Infezioni e infestazioni.
- Trasmissione di un agente infettante attraverso il medicinale.
I dati regionali evidenziano che quasi la metà (46,1%) delle segnalazioni riguarda casi gravi (Tabella 6
e Figura 9), quota in aumento rispetto al 40,3% registrato nel 2017.
6164
7181
15
GRAVE NON DISPONIBILE NON GRAVE
12
LA SEGNALAZIONE SPONTANEA DI SOSPETTE REAZIONI AVVERSE A FARMACI E VACCINI IN LOMBARDIA 2018Gravità N segnalazioni % sul totale
GRAVE 6164 46,1%
NON DISPONIBILE 15 0,1%
NON GRAVE 7181 53,8%
TOTALE 13360 100%
Tabella 6 e Figura 9: Distribuzione per “gravità” delle segnalazioni in Lombardia nel 2018
La maggior parte riporta come criterio di gravità “condizione clinicamente rilevante” (50,1%), e
“ospedalizzazione o il prolungamento di quest’ultima” (45,3%). Le segnalazioni con gravità “decesso”
sono 88 (1,4%) e vengono descritte in dettaglio nel successivo paragrafo “Segnalazioni ad esito
fatale”. La classificazione delle reazioni gravi per criterio di gravità è descritta nella Tabella 7 e nella
Figura 10.
Criterio di gravità N segnalazioni
Altra condizione clinicamente rilevante 3.088
Decesso 88
Invalidità grave o permanente 27
Ospedalizzazione o prolungamento dell’ospedalizzazione 2.794
Pericolo di vita 171
Totale 6.164
2%
altra condizione clinicamente
rilevante
decesso
45% 50% invalidità grave o permanente
ospedalizzazione o prolungamento
ospedalizzazione
pericolo di vita
0% 1%
Tabella 7 e Figura 10: Distribuzione delle segnalazioni gravi per “Criterio di gravità” in Lombardia nel 2018
13
LA SEGNALAZIONE SPONTANEA DI SOSPETTE REAZIONI AVVERSE A FARMACI E VACCINI IN LOMBARDIA 2018Per quanto riguarda l’esito (Tabella 8 e Figura 11), la ADR è migliorata nel 43,4% dei casi e si è risolta
nel 34,2%; come sopra descritto sono 88 i casi con esito fatale.
Rispetto al 2017 si evidenzia inoltre una diminuzione del numero di segnalazioni prive di indicazioni
riguardanti l’esito (11,98% vs 30,3%). Questo aspetto verrà approfondito in dettaglio nel paragrafo
“Qualità delle segnalazioni”.
Esito N segnalazioni % sul totale
Decesso 88 0,6%
Miglioramento 5797 43,4%
Non ancora guarito 1127 8,4%
Non disponibile 1601 11,98%
Risoluzione completa 4564 34,2%
Risoluzione con postumi 185 1,4%
Totale 13360 100,0%
185 88
decesso
miglioramento 4564
non ancora guarito 5797
non disponibile
risoluzione completa adr
risoluzione con postumi
1601
1127
Tabella 8 e Figura 11: Distribuzione delle segnalazioni per “Esito” in Lombardia nel 2018
14
LA SEGNALAZIONE SPONTANEA DI SOSPETTE REAZIONI AVVERSE A FARMACI E VACCINI IN LOMBARDIA 2018SEGNALAZIONI AD ESITO FATALE
Nel 2018 sono state segnalati 88 reazioni ad esito fatale, che rappresentano lo 0,6% delle segnalazioni
totali e l’1,4% di quelle gravi.
In 65 casi (73,9%) il decesso ha coinvolto pazienti anziani (età compresa tra 65 e 97 anni), in 16
(18,2%) pazienti adulti (tra i 31 e i 65 anni), in un caso un bambino (9 anni) e negli altri 4 (4,5%) il dato
non è disponibile. Non sono stati segnalati decessi riguardanti neonati e adolescenti; 43 pazienti
erano di genere femminile (48,9%) e 45 (51,1%) di genere maschile.
In 24 casi (27,3%) il segnalatore ritiene che il farmaco possa aver contribuito al decesso, in 12
(13,63%) che sia dovuto alla reazione avversa, in 9 (10,22%) che non sia imputabile al farmaco, in 5
(5,68%) la causa risulta sconosciuta e non disponibile nei 38 rimanenti (43,18%).
I farmaci maggiormente segnalati come sospetti sono: warfarin (10 casi), dabigatran (9), metformina
(5) e apixaban (4). Le classi ATC più coinvolte sono i “farmaci del sangue e del sistema emopoietico”
(ATC B), e gli “antineoplastici ed immunomodulatori” (ATC L). Le reazioni avverse maggiormente
segnalate sono: emorragia cerebrale in 14 pazienti e acidosi lattica in 5. Si evidenziano 3 casi di
Sindrome di Stevens-Johnson ad esito fatale: il primo riguarda una donna di 76 anni in terapia con
gentamicina, rifampicina e vancomicina; il secondo è relativo ad una donna di 77 anni in trattamento
con allopurinolo e numerosi farmaci concomitanti (furosemide, levotiroxina, nebivololo, telmisartan,
warfarin); il terzo, indicato come correlabile alla reazione avversa, si è manifestato in una donna di
59 anni in trattamento con fenobarbital.
L’unico decesso in età pediatrica (bambino di 9 anni) riguarda una sindrome da rilascio di citochine
associata a Blinatumomab (Blincyto), farmaco assunto per leucemia linfocitica acuta.
Un solo caso fatale è stato segnalato in corso di somministrazione di un vaccino: ha interessato una
donna di 86 anni, deceduta per scompenso cardiaco in stenosi aortica severa a distanza di 63 giorni
dalla vaccinazione con Vaxigrip tetra. Dopo 6-7 giorni dalla vaccinazione, il segnalatore riferisce
comparsa di ingravescenti sintomi da scompenso cardiaco congestizio, in seguito al quale è stata
trattata con diuretici. Il nesso di causalità stabilito dal CRFV è “non correlabile” in considerazione
dello stato clinico della paziente.
Si rimanda all’Appendice 2 per la visione in dettaglio di tutti i casi ad esito fatale.
15
LA SEGNALAZIONE SPONTANEA DI SOSPETTE REAZIONI AVVERSE A FARMACI E VACCINI IN LOMBARDIA 2018SEGNALAZIONI DA FARMACI (dettaglio per classe ATC, per SOC)
La distribuzione delle ADR per farmaco sospetto al I livello della classificazione ATC è rappresentata
in figura 12. Nell’analisi per categorie terapeutiche sono stati esclusi i vaccini appartenenti alla classe
J (antimicrobici generali e per uso sistemico), che sono discussi nella sezione successiva.
Il maggior numero di segnalazioni ha coinvolto classi ad ampio uso in ambito ospedaliero, che
rappresenta il setting di maggiore segnalazione in Lombardia, quali in particolare le classi L
(antineoplastici e immunomodulatori), J (antimicrobici per uso sistemico) e B (sangue e organi
emopoietici).
L’elevato numero di segnalazioni con farmaci sospetti appartenenti alla classe L (n=2874, 20%) è
imputabile, oltre ai farmaci antitumorali, anche a quelli per il trattamento della sclerosi multipla,
oggetto di un progetto specifico di farmacovigilanza attiva.
Analogamente, la segnalazione per farmaci di classe B (n=2193, 15%) risulta elevata a causa dell’uso
prevalentemente ospedaliero.
I farmaci della classe N (farmaci del sistema nervoso) sono coinvolti come sospetti in un elevato
numero di segnalazioni (n=1935, 14%) e sono implicati maggiormente nelle segnalazioni di abuso da
farmaci (n=637, 69% dei casi totali di abuso).
Come si osserva in Appendice 3 i principi attivi maggiormente segnalati nel 2018 sono stati warfarin
(n=864, di cui il 58% gravi), l’associazione amoxicillina/acido clavulanico (n=585, di cui 41% gravi),
acido acetilsalicilico (n=472, di cui il 61% gravi) e paclitaxel (n=270, di cui 49% gravi).
In Appendice 4 sono riportate tutte le reazioni avverse suddivise per sistema e apparato coinvolto
(System Organ Class, SOC). Come nel 2017, le reazioni avverse che si sono verificate con maggior
frequenza sono quelle cutanee, in particolare orticaria (n=975), prurito (n=847), eruzione cutanee
(n=761) ed eritema (n= 743). Meno frequenti ma di maggiore gravità sono la sindrome di Stevens-
Johnson, la sindrome di Lyell e la sindrome Dress (rispettivamente con 12, 4, 7 casi).
Come atteso, anche reazioni avverse che coinvolgono l’apparato gastrointestinale sono state molto
comuni: vomito (n=673), nausea (n=599), diarrea (n=429) e dolore addominale superiore (n=312).
Infine, tra le reazioni avverse molto comuni vi sono: dispnea (n=460, “Patologie respiratorie,
toraciche e mediastiniche”), cefalea (n=326, “Patologie del sistema nervoso centrale”), anemia,
neutropenia, trombocitopenia e leucopenia (n= 333;289;192;167 “Patologie del sistema
emolinfopoietico”) e l’aumento dell’INR (n=195, “Esami diagnostici”).
16
LA SEGNALAZIONE SPONTANEA DI SOSPETTE REAZIONI AVVERSE A FARMACI E VACCINI IN LOMBARDIA 20183500
3000 2874
2500 2304
2193
1935
2000
1500 1266
1000
908
794
671
507
500
203 198 169 84 61 37
0
Figura 12: Distribuzione delle segnalazioni per “ATC di I livello” in Lombardia nel 2018
17
LA SEGNALAZIONE SPONTANEA DI SOSPETTE REAZIONI AVVERSE A FARMACI E VACCINI IN LOMBARDIA 2018QUALITÀ DELLE SEGNALAZIONI
Tra i compiti che AIFA assegna ai CRFV, ricompresi nelle POS, vi è il controllo della codifica e della
qualità del dato.
I requisiti minimi per l’inserimento della scheda in RNF (segnalatore identificabile, paziente, reazione
avversa e farmaco sospetto) difficilmente rendono esaustiva la valutazione del caso. Per stabilire il
nesso di causalità tra farmaco sospetto ed evento avverso segnalato sono importanti numerose altre
informazioni.
Di seguito vengono riportati i dati mancanti nelle segnalazioni della Lombardia nel 2018, in base
all’analisi di qualità effettuata dal CRFV.
- Indicazione terapeutica: è il motivo per cui il farmaco sospetto è stato somministrato.
- Il dato è mancante in 1.426 schede (10%) (Figura 13).
10%
90%
DISPONIBILE NON DISPONIBILE
Figura 13: Distribuzione percentuale delle schede con o senza indicazione terapeutica del principio attivo sospetto
- Inizio e fine terapia: permette di valutare la correlazione temporale tra l’insorgenza della
reazione avversa e l’assunzione del farmaco sospetto.
- La data di inizio terapia non è riportata in 3.376 schede (24%).
- La data di fine terapia non è indicata in 4.984 schede (36%) (Figura 14).
18
LA SEGNALAZIONE SPONTANEA DI SOSPETTE REAZIONI AVVERSE A FARMACI E VACCINI IN LOMBARDIA 2018inizio fine
24%
36%
64%
76%
DISPONIBILE NON DISPONIBILE DISPONIBILE NON DISPONIBILE
Figura 14: Distribuzione percentuale delle schede con o senza durata del trattamento del principio attivo sospetto
- Posologia: permette di valutare se la reazione avversa è in qualche misura dose correlata.
- Il dato è mancante in 2.062 schede (14%) (Figura 15).
14%
86%
NON DISPONIBILE DISPONIBILE
Figura 15: Distribuzione percentuale delle schede con o senza posologia del principio attivo sospetto
- Azioni intraprese: i dati riguardanti le azioni intraprese e la sospensione del farmaco sospetto
(dechallenge) seguita dall’eventuale miglioramento della reazione avversa, costituiscono
un’informazione di grande rilevanza per definire la relazione di causalità tra l’ADR ed il
farmaco.
- Il dato è mancante in 2.744 schede (20%) (Figura 16).
19
LA SEGNALAZIONE SPONTANEA DI SOSPETTE REAZIONI AVVERSE A FARMACI E VACCINI IN LOMBARDIA 20180%
9% 5%
20%
7%
2%
57%
dose aumentata dose non modificata dose ridotta
farmaco sospeso informazione non nota non applicabile
non disponibile
Figura 16: Distribuzione percentuale delle schede con o senza informazioni sulle azioni intraprese
- Rechallenge: un’informazione ancor più rilevante, qualora disponibile, riguarda la
risomministrazione del farmaco sospetto (rechallenge) e l’eventuale ricomparsa della
reazione avversa.
- Il dato è mancante in 5.792 schede (42%) (Figura 17).
42%
58%
DISPONIBILE NON DISPONIBILE
Figura 17: Distribuzione percentuale delle schede con o senza informazioni sulla risomministrazione del principio attivo
sospetto
- Esito: Il dato è mancante in 1.589 schede (12%) (Figura 18).
20
LA SEGNALAZIONE SPONTANEA DI SOSPETTE REAZIONI AVVERSE A FARMACI E VACCINI IN LOMBARDIA 201812%
88%
NON DISPONIBILE DISPONIBILE
Figura 18: Distribuzione percentuale delle schede con o senza informazioni sull’esito della reazione avversa segnalata
In Tabella 9 e Figura 19 sono riportati il numero e la percentuale di segnalazioni prive delle
informazioni sopra descritte nel 2017 e nel 2018.
Grazie alle attività di monitoraggio del CRFV, con individuazione delle informazioni mancanti e
successiva segnalazione delle stesse ai RLFV per il completamento (ove possibile), nel 2018 gli
indicatori sono migliorati rispetto al 2017, tra cui in particolare l’assenza delle seguenti informazioni:
indicazione terapeutica (con riduzione delle schede con dato mancante dal 20% del 2017 al 10% del
2018), azioni intraprese (dal 32% al 20%), rechallenge (dal 64% al 42%), durata della terapia con il
farmaco sospetto (dal 27% al 24% come inizio terapia e dal 39% al 36% come fine terapia), posologia
del farmaco sospetto (dal 18% al 14%), esito della ADR (dal 30% al 12%).
Informazioni sul/i farmaco/i N segnalazioni senza N segnalazioni senza
sospetto/i informazione nel 2017 informazione nel 2018
Rechallenge 5.938 5.792
Azioni intraprese 3.037 2.744
Fine terapia 3.700 4.984
Inizio terapia 2.511 3.376
Posologia 1.842 2.062
Indicazione terapeutica 1.899 1.426
Esito 2.753 1.589
21
LA SEGNALAZIONE SPONTANEA DI SOSPETTE REAZIONI AVVERSE A FARMACI E VACCINI IN LOMBARDIA 201842%
Rechallenge 64%
20%
Azioni intraprese 32%
36%
Fine terapia
24% 39%
Inizio terapia
14% 27%
Posologia 18%
10%
Indicazione terapeutica 20%
12%
Esito 30%
0% 10% 20% 30% 40% 50% 60% 70%
2018 2017
Tabella 9 e Figura 19: Numero e percentuale di schede non contenenti informazioni importanti sul/i farmaco/i
sospetto/i nel 2017 e nel 2018.
A seguito del miglioramento della qualità dei dati nel 2018, si è osservato anche un aumento del
numero di schede “complete”, ovvero provviste di tutti i dati sul farmaco sospetto richiesti dall’AIFA,
che è aumentato dal 22,8% nel 2017 al 36,2% nel 2018 (Tabella 10).
Segnalazioni 2017 % sul totale 2017 2018 % sul totale 2018
Complete 2.179 22,8% 5.341 36,2%
Totale 9.868 100,0% 14.732 100,0%
Tabella 10: Numero e percentuale di schede complete di dati richiesti da AIFA nel 2017 e nel 2018.
22
LA SEGNALAZIONE SPONTANEA DI SOSPETTE REAZIONI AVVERSE A FARMACI E VACCINI IN LOMBARDIA 2018SEGNALAZIONI DA VACCINI
Le segnalazioni da vaccini inserite nel 2018 sono 634 e rappresentano il 4,8% delle segnalazioni totali;
relativamente alla fonte, sono classificabili nel modo seguente:
• Medico – 475 segnalazioni (75%).
• Paziente – 85 segnalazioni (13%).
• Farmacista – 43 segnalazioni (7%).
• Altro operatore sanitario – 30 segnalazioni (5%).
• Forze armate – 1 (0%).
Per quanto riguarda la gravità, 97 segnalazioni (15,3% sul totale delle segnalazioni da vaccino) sono
state classificate come gravi, 532 (83,9%) come non gravi e le restanti 5 (0,8%) con gravità non
precisata.
Le segnalazioni gravi sono state classificate, relativamente all’esito, nel modo seguente:
• 45 altra condizione clinicamente rilevante;
• 46 ospedalizzazione o prolungamento ospedalizzazione;
• 5 invalidità grave o permanente;
• 1 decesso (dettaglio in sezione precedente)
Come riportato in Tabella 11 i vaccini con il maggior numero di segnalazioni risultano essere, in linea
con quanto registrato nel corso del 2017: meningococco di tipo B, esavalente, pneumococcico
polisaccaridico coniugato 13 valente adsorbito.
Le reazioni avverse più frequenti sono quelle generalizzate e condizioni relative alla sede di
somministrazione, a cui seguono patologie riguardanti la cute e il tessuto sottocutaneo, il sistema
gastrointestinale ed il sistema nervoso. Si rimanda all’appendice 5 per dati in dettaglio.
Vaccino N° segnalazioni
VACCINO MENINGOCOCCO B, MULTICOMPONENTE 162
VACCINO DIFTERITE/EPATITE B RICOMBINANTE/HAEMOFILUS INFLUENZAE B
99
CONIUGATO E ADIUVATO/PERTOSSE ACELLULARE/POLIOMELITE INATTIVATO/TETANO
VACCINO PNEUMOCOCCICO POLISACCARIDICO CONIUGATO 13VALENTE ADSORBITO 67
VACCINO MORBILLO/PAROTITE/ROSOLIA/VARICELLA 52
VACCINO DIFTERITE/PERTOSSE/POLIOMELITE/TETANO 45
VACCINO MORBILLO/PAROTITE/ROSOLIA 43
VACCINO INFLUENZA VIRIONE SPLIT INATTIVATO 39
VACCINO ROTAVIRUS 39
VACCINO DIFTERITE/PERTOSSE/TETANO 27
VACCINO MENINGOCOCCICO GRUPPO C CONIUGATO CON TOSSOIDE DIFTERICO 26
VACCINO INFLUENZA VIRUS FRAMMENTATO 24
VACCINO MENINGOCOCCICO GRUPPO A, C, W135, Y CONIUGATO CON TOSSOIDE
24
DIFTERICO
VACCINO PNEUMOCOCCICO 16
23
LA SEGNALAZIONE SPONTANEA DI SOSPETTE REAZIONI AVVERSE A FARMACI E VACCINI IN LOMBARDIA 2018VACCINO PAPILLOMAVIRUS UMANO (TIPI UMANI 6, 11, 16, 18) 15
VACCINO PAPILLOMAVIRUS UMANO (TIPI UMANI 6, 11, 16, 18, 31, 33, 45, 52, 58) 13
VACCINO DIFTERITE ADSORBITO/PERTOSSE ADSORBITO/TETANO ADSORBITO 11
VACCINO DIFTERITE ADSORBITO/TETANO ADSORBITO 10
VACCINO VARICELLA VIVO 8
VACCINO EPATITE A 6
VACCINO FEBBRE GIALLA VIVO 5
VACCINO MENINGOCOCCICO POLISACCARIDICO 5
VACCINO TIFOIDEO VIVO USO ORALE 5
VACCINO EPATITE B DA DNA RICOMBINANTE 4
VACCINO INFLUENZA INATTIVATO 3
VACCINO MENINGOCOCCICO GRUPPO A, C, W135, Y, CONIUGATO CON TOSSOIDE
3
TETANICO
VACCINO MENINGOCOCCICO GRUPPO C 3
VACCINO POLIOMIELITICO INATTIVATO 3
VACCINO COLERA 2
VACCINO HAEMOPHILUS INFLUENZAE B CONIUGATO CON TOSSOIDE TETANICO 2
VACCINO INFLUENZA ADIUVATO CON MF59C.1 2
VACCINO PNEUMOCOCCICO POLISACCARIDICO CONIUGATO ADSORBITO 2
VACCINO POLIOMIELITICO USO ORALE 2
VACCINO DIFTERITE ADSORBITO 1
VACCINO EPATITE B 1
VACCINO INFLUENZA PREPANDEMICO 1
VACCINO MORBILLO VIVO 1
VACCINO PAPILLOMAVIRUS UMANO (TIPI UMANI 16, 18) 1
VACCINO RABBICO USO UMANO DA COLTURE CELLULARI 1
VACCINO TIFOIDEO 1
Tabella 11: Distribuzione per vaccino sospetto delle segnalazioni in Lombardia nel 2018
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LA SEGNALAZIONE SPONTANEA DI SOSPETTE REAZIONI AVVERSE A FARMACI E VACCINI IN LOMBARDIA 2018SEGNALAZIONI WEB-BASED
Attualmente in Lombardia la segnalazione via web attraverso la piattaforma Vigifarmaco rappresenta
il metodo più utilizzato (Figura 20); le segnalazioni via web sono passate da 239 nel 2015 (anno di
avvio di tale sistema) a 1.1384 nel 2018 in cui rappresentano l’85% del totale.
A partire dal II semestre 2018 diverrà operativa una nuova versione della RNF di Farmacovigilanza
che prevede una diversa scheda di segnalazione con un maggior numero di campi, in accordo con il
sistema europeo EudraVigilance.
Il nuovo sistema si compone di due macro-elementi principali:
• Sistema di gestione delle segnalazioni che riunisce le funzionalità dell’attuale RNF e di
Vigifarmaco.
• Sistema di analisi ed elaborazione dati che integra le funzionalità di elaborazione dei dati di
sintesi della RNF e dell’applicativo Vigisegn.
Per ulteriori informazioni riguardanti la compilazione della nuova scheda di segnalazione si rimanda
al documento preliminare di AIFA, consultabile nella sezione “materiale informativo-
documentazione” nell’attuale RNF.
14000
85%
11965
12000 11384
10000
8000
6477
6000
4794
4382
4000
2726
1976
2000
239
0
2015 2016 2017 2018
VIGIFARMACO CARTACEA
Figura 20: Andamento 2015-2018 delle segnalazioni in Lombardia distinte tra cartacee e web-based
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LA SEGNALAZIONE SPONTANEA DI SOSPETTE REAZIONI AVVERSE A FARMACI E VACCINI IN LOMBARDIA 2018SIGNAL DETECTION
Il CRFV della Lombardia nel corso del 2018 ha collaborato con AIFA all’approfondimento di alcuni
“segnali” emersi dall’analisi dei dati inseriti nella RNF con farmaci sospetti appartenenti alle classi
ATC “A” (farmaci gastrointestinali e del metabolismo) e ATC “B” (farmaci emopoietici).
Di seguito vengono riassunti gli esiti relativi a tali approfondimenti.
Un segnale “pending” emerso nel 2013, di pertinenza del CRFV di Regione Lombardia, di cui è stato
richiesto un approfondimento, riguarda l’associazione tra colecalciferolo ed ipertensione.
Nel periodo 2008-2018 sono stati riscontrati 6 casi di ipertensione in corso di trattamento con
colecalciferolo. L’ultima segnalazione è del 2016 e riporta “elevati valori pressori” in una donna di 81
anni, affetta da ipertensione arteriosa, ipercolesterolemia, ipotiroidismo e osteoporosi. I farmaci
sospetti segnalati, oltre a colecalciferolo, sono telmisartan, lansoprazolo, rosuvastatina, sodio
risedronato, carteololo e letrozolo. In letteratura sono presenti alcuni studi epidemiologici e
sperimentali che suggeriscono, al contrario, che bassi livelli di vitamina D siano associati a
ipertensione e che un’integrazione di vitamina D possa sortire un effetto positivo. Per tale motivo, si
ritiene che al momento non esistano solide evidenze per la validazione del segnale, ma vi siano, al
contrario, numerose criticità quali la presenza di fattori confondenti nella maggior parte delle
segnalazioni, il piccolo numero di schede utili alla valutazione, i pochi riferimenti di letteratura, che
sembrerebbero ipotizzare una correlazione opposta e, da ultimo, la totale assenza di riferimenti al
problema in esame nel RCP. Esito segnale: chiuso.
Quattro segnali relativi ai dati della RNF del secondo semestre 2017 hanno riguardato le seguenti
associazioni farmaco-reazione:
• sitagliptin/vildagliptin – adenocarcinoma del pancreas;
• eltrombopag – falsa positività della creatinina plasmatica;
• rivaroxaban – vasculite;
• rivaroxaban – alopecia.
Gli inibitori della dipeptidil-peptidasi 4 (o gliptine) sono una classe di farmaci antidiabetici orali per il
trattamento del diabete mellito di tipo 2. In RNF, nel periodo 2012-2018, sono pervenute 16
segnalazioni di “adenocarcinoma del pancreas” in corso di trattamento con gliptine, 8 delle quali
riportano sitagliptin come unico farmaco sospetto. L’età dei pazienti (6 di sesso femminile e 10 di
sesso maschile) è compresa tra 46 e 79 anni; in 7 pazienti risulta inferiore a 65 anni. Numerosi studi
mostrano una correlazione tra comparsa di adenocarcinoma pancreatico e terapia con insulina
esogena, glinidi e sulfaniluree (secretagoghi). Al contrario, per metformina, che non stimola il rilascio
di insulina, è stata osservata una correlazione inversa. E’ stato pertanto ipotizzato il medesimo
meccanismo anche per le gliptine, che sono in grado di promuovere, in maniera indiretta, il rilascio di
insulina; tale meccanismo prevede non solo la crescita cellulare mediata da insulina, ma anche
l’inibizione del sistema immunitario (la DPP-4 è implicata infatti nell’attivazione dei linfociti T); anche
pancreatite cronica associata a tali composti (effetto indesiderato noto e presente nel RCP),
caratterizzata da infiammazione ed elevato turnover cellulare, dovrebbe essere tenuta in
considerazione. Il rischio è stato analizzato più volte a livello europeo e la revisione dell’ultimo PSUR
ha portato all’inclusione di pancreatite come effetto post-marketing e dell’avvertenza di interrompere
il trattamento in caso di sospetta pancreatite. In ultima analisi, AIFA ha escluso una associazione
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LA SEGNALAZIONE SPONTANEA DI SOSPETTE REAZIONI AVVERSE A FARMACI E VACCINI IN LOMBARDIA 2018causale, in quanto il tempo che intercorre tra l’esposizione al farmaco e la diagnosi di adenocarcinoma
risulta troppo breve. Esito segnale: chiuso.
Il secondo segnale analizzato è relativo ad eltrombopag e falsa positività della creatinina plasmatica.
Eltrombopag è il primo agonista orale per i recettori della trombopoietina, utilizzato per il trattamento
della porpora trombocitopenica autoimmune in pazienti pediatrici e dell’anemia aplastica acquisita
grave in pazienti adulti. In RNF, nel secondo semestre del 2017 sono presenti 26 segnalazioni totali di
eltrombopag come farmaco sospetto, 3 delle quali relative a casi di “esame con risultato falso
positivo” e “ipercromasia”, un effetto non presente in RCP. In letteratura sono presenti alcuni
riferimenti a possibili interferenze di eltrombopag con le analisi spettofotometriche, in quanto il
farmaco apporta dei cambiamenti di colore del siero in funzione del pH (marrone/rosso in ambiente
alcalino e giallo in ambiente acido). Le analisi che risentono maggiormente della sua presenza sono
bilirubina, colesterolo totale, HDL, trigliceridi e creatinina. Il meccanismo ipotizzato si basa
sull’interferenza che eltrombopag sarebbe in grado di esercitare con il metodo di Jaffè, largamente
utilizzato per il dosaggio della creatinina in siero. Il metodo di Jaffè consiste, infatti, su una reazione
di condensazione fra creatinina e picrato di sodio che porta, in ambiente alcalino, alla formazione di
un cromoforo rosso (complesso di Janoski). La letteratura riporta numerose sostanze in grado di
interferire con la reazione di Jaffè, molecole con gruppi altamente polari che possono reagire con
l’acido picrico formando sali colorati. Pertanto, data la presenza nella molecola del farmaco di un
gruppo 5-metil-3-ossi-1h-pirazolin-isodiazenico, l’ipotesi è che possa reagire con l’acido picrico e
formare un complesso simile a quello di Janoski e che assorbe alle stesse lunghezze d’onda. La ricerca
in Eudravigilance condotta da AIFA ha rilevato 35 schede di segnalazione, di cui un solo caso presenta
tutti gli elementi utili alla valutazione; per tale motivo, il segnale è stato chiuso per la mancanza di
una casistica sufficiente a supportarlo. Esito segnale: chiuso.
Il terzo segnale, approfondito dal CRFV lombardo, riguarda rivaroxaban e vasculite. In RNF, al maggio
2018, sono presenti 5 casi di vasculite leucocitoclastica associate a rivaroxaban, unico farmaco
sospetto segnalato, con restringimento del lume ed ischemia tissutale, in pazienti di età compresa tra
77 e 91 anni. La vasculite si è manifestata con una latenza di 7-10 giorni dall’assunzione del farmaco,
accompagnata da porpora palpabile, edema, prurito, bruciore, dolore, artralgia e parestesia. Dalla
ricerca in letteratura sono stati individuati 4 case report pubblicati dal 2016 al 2018. Il meccanismo
ipotizzato, alla base della reazione avversa, prevede una risposta di ipersensibilità al farmaco con
deposito di immunocomplessi sulla parete vasale, la cui permeabilità aumenta per la presenza di
sostanze vasoattive (istamina, bradichinina, leucotrieni) con conseguente attivazione del
complemento e danno alle pareti vasali dei piccoli vasi come capillari e arteriole. La ricerca su
Eudravigilance condotta da AIFA ha evidenziato 50 casi; tuttavia, per la presenza di farmaci
concomitanti e per il TTO (time to onset), solo 9 di questi sono risultati di supporto. Esito segnale:
chiuso.
Il quarto ed ultimo segnale è relativo a rivaroxaban e alopecia. Nel periodo dal 2013 al 2018 in RNF
sono stati inseriti 9 casi di alopecia in corso di terapia con rivaroxaban, assunto per profilassi
antitrombotica post trombosi venosa ed embolia polmonare, in donne di età compresa tra i 40 ed 83
anni. La reazione è insorta da pochi giorni a due mesi dall’inizio della terapia ed il dechallange è
risultato positivo in 3 casi. Un case report del 2015 illustra il caso di una donna di 26 anni in cui si è
manifestata una abbondante perdita di capelli tre mesi dopo l’inizio della terapia con rivaroxaban,
seguita da una ricrescita spontanea dopo l’interruzione del farmaco. Il meccanismo ipotizzato prende
il nome di “telogen effluvium” e consiste nel passaggio prematuro dalla fase anagen a quella catagen
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LA SEGNALAZIONE SPONTANEA DI SOSPETTE REAZIONI AVVERSE A FARMACI E VACCINI IN LOMBARDIA 2018di vita del capello, facendo precipitare i follicoli in un riposo prematuro. Nel telogen effluvium la
perdita di capelli diventa evidente da due a quattro mesi dopo l’inizio del trattamento. L’alopecia,
inoltre, può essere più o meno abbondante in misura proporzionale alla percentuale di follicoli
coinvolti. La ricerca in Eudravigilance ha messo in evidenza 269 casi, di cui solo 16 con TTO
compatibile con il meccanismo ipotizzato ed un solo caso supportivo. Si ritiene pertanto che, allo
stato attuale, non vi siano elementi sufficienti per proporre un approfondimento del segnale a livello
Europeo e non si ravvede la necessità di azioni regolatorie specifiche. AIFA propone di proseguire il
monitoraggio della coppia Rivaroxaban/alopecia secondo le normali attività di Farmacovigilanza.
Esito del segnale: chiuso.
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LA SEGNALAZIONE SPONTANEA DI SOSPETTE REAZIONI AVVERSE A FARMACI E VACCINI IN LOMBARDIA 2018SINTESI DEI RISULTATI E COMMENTI
Nel corso del 2018 rispetto al 2017 si registra a livello regionale un notevole aumento del numero di
segnalazioni di sospette ADR in totale (+46%), più rilevante per quelle da farmaci (+47%) rispetto a
quelle da vaccini (+28%); tale incremento è rilevabile in quasi tutte le strutture sanitarie della
Regione, sia ospedaliere che territoriali. Nella RNF sono state inserite in totale 13.360 schede di
sospetta ADR, pari ad un tasso di 1.331,2 segnalazioni x milione di abitanti; il 46,1% di esse è
classificato come grave.
L’incremento delle segnalazioni è soprattutto correlabile all’attuazione dai progetti di
farmacovigilanza attiva (fondi AIFA 2010-2011), prevalentemente sviluppati nel setting ospedaliero,
che influiscono sulle principali variabili descrittive della segnalazione: contesto di origine (61% “da
studio”), fonte del segnalatore (60% medici e 30% farmacisti, quasi unicamente ospedalieri sebbene
la modalità di estrazione dei dati non ne consenta la differenziazione), gravità (46,1%), farmaci
maggiormente coinvolti (emopoietici e antitumorali-immunomodulatori).
In riferimento alla modalità di segnalazione, l’aumento delle segnalazioni on-line, che raggiungono
l’85% del totale, sottolinea l’attenzione verso il sistema web-based evidentemente più pratico e
veloce di quello cartaceo.
All’incremento quantitativo delle segnalazioni, nel 2018 si accompagna anche un miglioramento
qualitativo, come dimostrato dall’aumento del livello di completezza e di qualità delle schede su tutte
le informazioni più rilevanti inerenti il farmaco sospetto e la ADR (ad esempio: durata del
trattamento, dechallenge, rechallenge, esito, ecc.). Tale miglioramento è stato reso possibile
attraverso l’attività di costante monitoraggio effettuato dal CRFV sui dati mancanti e incorretti con
conseguente feed-back specifico ai RLFV, unitamente alla fattiva collaborazione di questi ultimi
nell’apportare le integrazioni e le modifiche richieste, ove possibile.
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