La rivoluzione dello screening per la prevenzione del cervicocarcinoma uterino. Le basi scientifiche del cambiamento
←
→
Trascrizione del contenuto della pagina
Se il tuo browser non visualizza correttamente la pagina, ti preghiamo di leggere il contenuto della pagina quaggiù
La rivoluzione dello screening per la prevenzione del
cervicocarcinoma uterino. Le basi scientifiche del
cambiamento
Dr.ssa Francesca Maria Carozzi
Direttore S.S.Laboratorio Regionale HPV e Diagnostica Molecolare
Direttore f.f. Laboratorio Regionale Prevenzione Oncologica
Responsabile Programma HPV in Regione Toscana
ISPO – Firenze
Lo screening cervicale
Pap test
• L’incidenza e la mortalità per carcinoma della cervice uterina
nei paesi industrializzati è diminuita drasticamente negli ultimi
decenni grazie alla diffusione del Pap test
• Lo screening della cervice uterina attraverso il Pap test fino ad
oggi è uno degli interventi più efficaci in prevenzione
oncologica.
Perché si cambia
Pubblicazione report HTA Italiano e Linee Guida Europee (anticipate nel report HTA)
– L’infezione persistente con HPV oncogeni è la condizione necessaria per l’evoluzione
a carcinoma
• 12 tipi di HPV causano virtualmente tutti i casi di cancro
– Un programma basato sulla ricerca di HPV oncogeni come test primario è più
efficace dello screening con Pap-test sia nella individuazione di lesione precancerose
di alto grado e fornisce una protezione maggiore (60-70%) per la prevenzione del
carcinoma invasivo (Lancet 2014)
Cos’è l’HPV? • Virus dsDNA non capsulato • Tropismo per epiteli mucosi e cutanei • Ciclo infettivo solo nell’epitelio squamoso •No causa viremia • Virus comune con >200 tipi identificati • 30-40 tipi infettano l’area genitale di donne e uomini • 2 gruppi (HR e LR) in base alle lesioni associate e alla funzionalità delle proteine oncogene
Papillomavirus
Tre regioni funzionali:
- LCR (long control region)
- Geni precoci (Early): E1-E7
(E6 ed E7: oncoproteine)
- Geni tardivi (Late): L1 ed L2
Classificazione degli HPV in alto e basso rischio 1. osservazione epidemiologica di associazione con lesioni benigne o maligne 2. dimostrazione di diversa capacità dei diversi virus di interferire con la proliferazione e la stabilità genomica della cellula infettata • tipi 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59 sono cancerogeni per la specie umana; • tipo 68 probabilmente cancerogeno, • tipi 26, 53, 66, 67, 70, 73, 82 possibilmente cancerogeni (Bouvard et al. Lancet Oncol 2009;10:321-2)
L’infezione genitale da HPV E’ la più comune delle infezioni a trasmissione sessuale Il 50-80% dei soggetti sessualmente attivi si infetta nel corso della vita con un virus HPV e oltre il 50% si infetta con un tipo oncogeno La storia naturale dell’infezione è fortemente condizionata dall’equilibrio che si instaura fra ospite e virus
L’infezione genitale da HPV L’infezione può regredire, persistere o progredire L’80-90% delle infezioni sono transitorie, asintomatiche e scompaiono spontaneamente In una minoranza di casi provoca delle lesioni a livello del collo dell’utero. La maggior parte delle lesioni guariscono spontaneamente; solo una piccola parte, se non curate, progrediscono (ci vogliono in genere molti anni) verso forme tumorali
Infezione
persistent
e
Il carcinoma della cervice è un
esito raro di un’infezione frequente
Infezione
transiente
Adattato da: Trends in Microbiology 2014;22:345-353Inizio dell’oncogenesi virale
Infezione virale Persistenza dell’infezione virale
Espressione di E6 ed E7 e trasformazione
L’escissione delle lesioni pre- Sviluppo di lesioni Progressione a
neoplastiche gravi CIN2-CIN3 pre-neoplastiche carcinoma invasivo
previene lo sviluppo del
carcinoma della cervice 20-30 anni
Adattato da: Nat Rev Cancer 2014;14:395-405STORIA NATURALE DELL’INFEZIONE GENITALE DA HPV • le infezioni genitali da HPV sono molto più frequenti intorno ai 20 anni • la grande maggioranza delle infezioni si risolve (= test HPV negativo) entro uno-due anni • solo in una piccola percentuale di donne l’infezione persiste e si associa a lesioni, e anche queste possono regredire spontaneamente concetto di persistenza (stesso tipo) • la storia naturale è legata soprattutto al tipo di HPV e allo stato immunitario
Infezione da HPV e carcinoma della
cervice uterina
L’infezione persistente con HPV
oncogeni è la condizione necessaria
per l’evoluzione a carcinoma
Il DNA dell’HPV è presente nel
99.7% dei carcinomi cervicali
Fumo di sigaretta, uso prolungato di
contraccettivi orali, coinfezione da
HIV ed elevata parità sono cofattori
certi nella carcinogenesi cervicalePrevalenza per età da:
studio Pregio (18-26) e NTCC (25-60)
F.Carozzi 2014Quanto dura l’infezione? Persistenza delle infezioni da HPV
NTCC: HPV type distrubution by age
40,0
35,0 25-29
30,0 30-34
25,0 35-39
20,0 40-44
15,0 45-49
10,0 50-54
5,0 55-60
0,0
16 18 31 33 35 39 45 51 52 56 58 59 68
No difference by age , the distribution of Hr-HPV types by age shows
no significant heterogeneity (p=0,1542)
J Clin Virol. 2014 Jul;60(3):257-63.HPV Types between NTCC enrolling City
45,0
40,0
35,0
* Mettere i dati di
bologna
firenze
NTCC
30,0 imola
25,0 padova
P< 0.0001
20,0 ravenna
15,0 * * trento
10,0 torino
5,0 viterbo
0,0
16 18 31 33 35 39 45 51 52 56 58 59 68
The distribution of types is significantly heterogeneous among centers,
but not between laboratories performing HPV typing
J Clin Virol. 2014 Jul;60(3):257-63.Retrospective cross-sectional study on distribution of HPV genotypes in ICC
10575 cases (from 38 countries) diagnosed during 1949-2009 (age 16-97 yrs)
de Sanjosè et al. Lancet Oncol 2010;11:1048-56Test per la ricerca di HPV DNA • mettono in evidenza un’infezione in atto nell’area sede del campionamento • identificano tipi diversi, con sensibilità diversa • alcuni test identificano il tipo, altri no • il risultato negativo non esclude una precedente infezione o una infezione latente • l’uso del test HPV è regolato da raccomandazioni del Ministero e linee-guida • in ambito oncologico serve rilevare solo i tipi ad alto rischio
Il percorso verso il programma di screening
cervicale con HPV in Italia
• 2002-4 arruolamento dello studio NTCC RCT
• 2006-8 pubblicazione dei dati di NTCC sull’arruolamento
• 2010 pubblicazione dei dati NTCC data sui primi due round di screening
• 2010 implementazione di alcuni programmi pilota che hanno utilizzato il test HPV come
test di screening primario
o sono state invitate allo screening con il test HPV più di 150,000 donne e circa 50,000 hanno accettato
• 2012 report HTA. HPV è più efficace e meno costoso se vengono applicati
protocolli adeguati
– Test HPV da solo come test di screening primario
– Triage con cytologia reflex e ripetizione ad un anno del test HPV sulle citologie negative
– Intervalli di 5 anni
– Età di Inizio dello screening con test HPV: 30 anni
• 2013:
– Ministero della Salute raccomanda lo screening con HPV alle Regioni con il protocollo
sopracitato
– Decisione ufficiale di iniziare lo screening con HPV come routine in 5 Regioni: Toscana
(2012), Basilicata (2013) and Piemonte (2013) , Liguria (2013) Umbria (2013)
• 2015:
– PNP 2015: all programs to HPV within 2018 (women 30+)
– LLGGEE settembre 2015 F.Carozzi 2017La ricerca nella rete dello screening
oncologico:
studi che si basano sulla popolazione
invitata o aderente ai programmi di
screeningStudio NTCC –
Trial randomizzato multicentrico
Centri Screening partecipanti
Randomizzate ~ 100.000 donne Trento
Padova
Verona
Torino
Bologna
Imola
Firenze Ravenna
Elegibili donne fra 25-60
anni invitate dal
programma di screening
Viterbo
Braccio convenzionale
Pap-test convenzionale
Braccio sperimentale
1a fase: test HPV HR+ citologia in fase liquida
2a fase: solo test HPV HR
Recall di tutte le donne ai round successivi• Lo screening con HPV anticipa la diagnosi di lesioni precancerose rispetto al pap test • C’è quindi una maggiore probabilità di trattare lesioni precancerose prima che diventino invasive, quindi ci si attende una maggiore efficacia • L’entità della riduzione è simile in tutti i trial, nonostante protocolli differenti
Risultati dai trial Europei
1° Round 2° Round screening di
Screening di prevalenza incidenza Totale rounds
N° N° N° N° DR
TRIAL TEST arruolati CIN3+ DR relativa CIN3+ DR relativa CIN3+ relativa
Naucler 2007 HPV 6257 72 1,3 (0,9-1,9) 16 0,5 (0,3-1,0) 88 1,04
citologia 6270 55 30 85
Bulkmans 2007 HPV 8575 68 1,7 (1,1-2,5) 24 0,5 (0,3-0,7) 92 1,02
citologia 8580 40 54 94
Ronco 2010 HPV 34430 105 1.9 (1.4-2.8) 8 0.2 (0.1-0.5) 113 1,23
citologia 34405 56 36 92
Il test HPV anticipa la diagnosi di CIN3+ e non
aumenta sovradiagnosi CIN3 in donne > 35 yTRIAL NTCC
Donne di età 25 - 34
Diagnosi di CIN 2
Round 1 Round 2 Totale
Donne arruolate
HPV 12.939 126 8 134
PAP 12.596 27 15 42
RR 4.54 0.55 3.11
Al round 2 nel braccio sperimentale 45% riduzione delle CIN2
Forte aumento (3 volte) delle CIN2 totali trovati nel corso dei due round nel braccio
sperimentale (plausibile sovradiagnosi di lesioni regressive)
Ronco G 2009Lancet. 2014 Feb 8;383(9916):524-32
Il test HPV anticipa la diagnosi di CIN3 e ha
una maggiore efficacia nel prevenire i Ca
invasiviIdentificazione cumulativa di carcinoma
cervicale invasivo
Overall pooled rate ratio 0.60 (0.40-0.89)
Pooled
HPV basedrate ratio >
screening 2-5 years
provides fromgreater
60-70% enrolment
protection against
invasive cervical cancer compared with cytology
0.45 (0.25-0.81)
L’incidenza cumulativa di Ca invasivo dopo un HPV negativo a 5 anni è minore di quella 3
anni dopo un Pap negativo
Ronco et al, 2014Executive summary del report HTA italiano
ELEMENTI ESSENZIALI DI UN PROTOCOLLO
APPROPRIATO
• Lo screening basato sul test HPV non deve iniziare prima dei 30-35 anni.
• L’intervallo di screening nell’ambito di programmi organizzati di popolazione dopo un
test HPV primario negativo deve essere di almeno 5 anni.
• Le donne positive ad HPV non devono essere inviate direttamente a colposcopia, ma
è necessario utilizzare sistemi di triage. Il metodo attualmente raccomandabile è basato
sull’esecuzione della citologia (Pap test) nelle donne HPV positive.
• I test per il DNA di HPV oncogeni utilizzati devono essere validati quanto a sensibilità
e specificità per lesioni di alto grado, secondo ciò che è riportato nelle Linee guida
europee.
• il doppio test con citologia e HPV non è più protettivo del solo test HPV come test
primario
• Sia la lettura dei test citologici che l’esecuzione del test HPV richiedono, per motivi di
qualità e di costo, la centralizzazione …si raccomanda pertanto l’esecuzione del test
HPV in un numero limitato di laboratori di riferimento di grandi dimensioniUn gruppo di 12 tipi di HPV causa virtualmente tutti i casi di carcinoma cervicale HPV 16,18,31,33,35,39,45,51,56,58,59 il termine ‘test HPV’ nel protocollo di screening indica un test validato secondo le linee guida europee che ricerca solo gli HPV oncogeni 12 genotipi (IARC Lancet 2009)
Lo Screening per il cervico-carcinoma oggi in Italia
Età Screening Intervallo
adesione
Da 25 a 30- Pap-test con 3 anni
35 anni HPV di triage
per ASC-US
> 30-35y a HPV con Pap 5 anni
64 anni di TriageIl nuovo protocollo dello Screening Cervicale
nella fascia target 25-64 anni
Programma di screening: 25-64 anni Pap-Test ogni 3 anni
PAP Test ogni 3 anni
14 rounds
25-64 anni
Nuovo protocollo : 25-33y Pap Test ogni 3 anni
34-64 y HPV screening ogni 5 anni
10 rounds
25-64 anni
9 rounds
25-64 anniLo Screening cervicale: 2 percorsi differenziati per età
Coesistenza di due percorsi differenziati per età
Gestione inviti e prelievi HPV o Pap
Screening con test HPV >30/35 - 64 anni Screening con Pap test 25 - 30/34 anni
Test HPV positivo
Citologia NEG Citologia ASC-US+ Citologia >LSIL+
Test HPV negativo
PAP TEST di TRIAGE
Test HPV di TRIAGE
Citologia ASC-US+
Citologia negativa Test HPV negativo Test HPV positivo
o insoddisfacente
Richiamo ad 1 anno per ripetere test HPV
Test HPV Test HPV
negativo ancora positivo
Invio in Invio in
Nuovo round di screening colposcopia Nuovo round di screening colposcopia
dopo 5 anni dopo 3 anniProblematiche comunicative in uno screening con test HPV Tratto da HTA REPORT - RICERCA DEL DNA DI PAPILLOMAVIRUS UMANO (HPV)Epidemiol Prev 2012; 36 (3-4) suppl 1: e1-72
Implementazione HPV primario:
• L’impatto sull’organizzazione
• Verificare operativativamente le modalità di adeguamento dei sistemi informativi
locali e centrali (fase pilota entro dicembre 2015)
• Regolamentare gli aspetti giuridico-amministrativi necessari alla omogenea e
adeguata messa a regime del processo
• Gli aspetti logistici legati alla centralizzazione:
- Fattibilità locale e impatti organizzativi
- la centralizzazione del test HPV e della citologia di triage vs citologia di screening residua
– L’impatto formativo legato alla lettura del pap test come test di triage
• I costi (differenziali o complessivi) stimati vs reali
• L’integrazione con lo spontaneo
• Garantire Appropriatezza
• Le necessità/opportunità di valutazione e di ricerca&sviluppo che si vogliono
implementareAnalisi costo-efficacia delle strategie
di prevenzione del carcinoma cervicale
Migliore strategia senza vaccino
Accetta et al JMS 2010Estratto da supplemento LLGG Europee Screening cervicale 15 settembre 2015
La raccomandazione delle LLGG italiane è la più conservativa 5 anni
F.Carozzi 2016Recommendation 1.18-1.19:Referral of cytology positive
1.18 Women with ASC-H, HSIL, AIS or a more severe finding at cytology triage should be referred to colposcopy without further
observation or testing (III-A)
1.19 Women with ASC-US, AGC, or LSIL at triage after an initial HPV primary test in a screening episode may be followed up by
retesting, preferably after 6 - 12 months, or referred directly to colposcopy (VI-C).
La raccomandazione delle LLGG italiane è la più aggressiva :
Colpo per tutte le citologie anormali
Recommendation 1.20-1.21:Referral of cytology negative
1.20 Women who have negative cytology (negative for epithelial abnormality) at triage after a positive initial HPV primary
test in a screening episode should be followed up by re-testing after an interval shorter than the regular screening interval,
but after at least 6 - 12 months (VI-A).
1.21 Direct referral to colposcopy of women with negative cytology at triage is not recommended (I-D).
Protocollo Italiano: ripetizione ad 1 anno
Recommendation 1.23-1.24: Type and interval of repeat testing
Cito a 6-12 mesi
HPV con cito di triage a non meno di 12 mesi
HPV a non meno di 12 mesi
Recommendation 1.30-1.31: Protocols using HPV testing alone in repeat testing
1.30 Women who have a negative repeat HPV test should return to routine screening (II-A)
F.Carozzi 2016
1.31 Women who have a positive repeat HPV test should be referred to colposcopy
(II-C).
Questa è la raccomandazione delle LLGG italianeHighlights dai primi dati della
Se c’è effetto su adesione
è di incremento Survey HPV
Invitation for screening
yes Participation no
Sampling allowing both
Variabilità rilevante molecular and
Opportunistic No screening
screening
morphological tests
negative positive
HPV test
Sensibilità pap triage >>
negative pap pimario
cytology Ampie variazioni di
positive positività al triage
Clearance
minore influiscono poco invio in
HPV Positivtà molto dell’attes Colposcopy colpo totale e su DR totale
bassa a 3 aa o
HPV 1y Adesione a richiamo a 1
anno molto variabile.
Problematica in molti
Detection programmi Detection rate al
Almeno 5 aa!
rate bassa baseline molto maggiore
Intervallo dell’atteso
troppo
Detection rate molto
breve?
bassa a 3 aaLa gestione dell’intervallo tra
screening
• Nello screening con HPV primario si passa
da una periodicità di tre anni (pap test) a
una di 5 anni (per ora)
• La possibilità di variazioni del percorso per
interventi esterni è piuttosto elevata. La
frequenza lunga cosi lunga dell’intervallo è
ancora insolita per il mondo degli
screening oncologici e ancora di più per il
mondo clinico.Long term duration of protective effect for HPV negative women: follow-up of primary HPV
screening randomised controlled trial
Joakim Dillner et al BMJ 2014
‘ Cumulative incidence of cervical intraepithelial neoplasia grade 2 or worse (CIN2+) over 13 years
of follow-up by study arm and baseline test resultInterpretazione e implicazioni per i protocolli
Il richiamo ad 1 anno nelle donne HPV pos/Pap neg E’
una strategia efficace?
Sì, ma solo con un’adesione al richiamo al di sopra dell’80-90%Dati adesione ripetizione ad 1 anno
Grazie per l’attenzione !! f.carozzi@ispo.toscana.it
Puoi anche leggere
