L'HTA per la sanità pubblica: il caso dei vaccini - Piero Borgia - Sezione Lazio
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Gli elementi critici nella valutazione di un vaccino 1 Rilevanza del problema 2 Risposta al problema 3 Riferimenti per la valutazione 4 Livello di priorità 5 Rapporti con il decisore
1 Rilevanza del problema
Entità del problema di salute • Quale outcome? Ø Definizione di caso Ø Misura/e diffusione nel proprio contesto (Incidenza / Prevalenza / Ospedalizzazione) Ø Gravità (Ospedalizzazione / Complicanze / Invalidità / Mortalità / Letalità / Anni di vita persi) Ø Quota prevenibile
Popolazione • Popolazione generale • Popolazione suscettibile per età • Popolazione suscettibile per condizioni di salute • Valori e preferenze • Copertura attesa • Raggiungibilità
Stime di incidenza della patologia Da sistemi di sorveglianza - SIMI – (Sistema Informativo delle Malattie Infettive) controllo con altri sistemi di sorveglianza • SIO • Sorveglianza speciale meningiti (ospedali) • Sistema informativo di laboratorio.
Episodi di meningite batterica per fonte, Lazio 2001 - 2003. simi osp totale (1) lab totale (2) sio totale (3) Meningite da pneumococco 117 55 119 66 129 131 146 Meningite meningococcica 69 51 74 33 75 75 87 Meningite da stafilococco 24 3 24 2 24 23 39 Meningite da streptococco 18 14 18 7 22 36 38 Meningite tubercolare 14 2 14 14 32 36 Meningite da haemophilus 24 20 27 8 27 28 33 Meningite da listeria 10 4 11 4 11 11 14 Meningite altri batteri specificati 6 6 6 4 8 Meningite da salmonella 1 1 1 2 2 Meningite da altri batteri gram-negativi 2 2 2 2 1 2 Meningite altri batteri non specificati 1 1 1 53 54 Meningite purulenta eziologia scon. 69 20 73 73 50 74 Totale 354 172 370 120 385 446 533
Risultati Episodi di meningite 2001-2003, Lazio: 533 SIMI = 354 LAB SIO = 446 6 OSP = 172 3 LAB = 120 1 7 OSP 5 29 9 5 60 5 83 107 6 148 ????? SIO SIMI 59 Non catturati = 120
Metodo cattura - ricattura Serve a stimare una popolazione di dimensioni sconosciute prima cattura: catturati = a seconda cattura: catturati = b ; ricatturati = c c a ------ = ------- (d = N totale) d = ab/c b d
Metodo cattura - ricattura d = ab/c Assunzioni: Popolazione stabile Uguali probabilità di cattura per tutti gli individui Indipendenza delle catture (fonti) Fonti dipendenti negativamente (sovrastima ) Fonti dipendenti positivamente (sottostima )
Modello cattura e ricattura – a classi latenti La probabilità di osservazione: • decresce al crescere dell’età • è più alta per le meningiti soggette a sorveglianza (meningococco, pneumococco, Hib) • è più alta nei soggetti con HIV/AIDS • è più bassa nelle infezioni ospedaliere
Gravità alcuni warning Letalità dei casi di meningite batterica per eziologia e letalità standardizzata per età. Decessi per eziologia n n decessi CFR% Std CFR 95% IC Età media Meningite da pneumococco 142 21 15 96 59 - 146 44,70 Meningite tubercolare 36 12 33 208 107 - 363 48,10 Meningite meningococcica 85 9 11 122 56 - 232 32,70 Meningite da stafilococco 39 5 13 126 41 - 295 55,90 Meningite da haemophilus 33 5 15 131 43 - 306 21,70 Meningite da streptococco 37 4 11 89 24 - 229 29,00 Meningite da listeria 14 1 7 39 1 - 220 54,00 Meningite altri batteri specificati 8 2 25 152 18 - 549 44,30 Meningite da salmonella 2 0 0 0 0 - 1096 43,90 Meningite altri batteri non specificati 53 4 8 68 19 - 174 34,10 Meningite purulenta eziologia scon. 71 3 4 36 7 - 104 32,60 Meningite da altri batteri gram-negativi 2 0 0 0 0 - 1847 23,20 Totale 522 66 13 fonti: SIMI / SIO
Popolazioni a rischio per età Tasso di incidenza annuale (casi/100.000) per classi di età 16 14 12 10 8 6 4 2 0 64 Meningite da pneumococco Meningite meningococcica Meningite da haemophilus Meningite da streptococco altre
Fonte: EMEA/FDA, Gardasil Data on file, 2006
Patologie concomitanti in episodi di meningite batterica, Lazio 2001- 2003 comunità ospedaliere AIDS n % n % n % polmonite / pleurite 19 3,9 2 5,9 2 14,3 broncopolmonite 5 1,0 1 2,9 otite media 17 3,5 1 2,9 altri tumori maligni 12 2,5 7 20,6 1 7,1 diabete 22 4,5 2 5,9 ipertensione 49 10,1 3 8,8 malattie del SN 70 14,4 17 50,0 3 21,4 malformazioni congenite 9 1,8 2 5,9 1 7,1 traumi 13 2,7 6 17,6 1 7,1 psicosi 13 2,7 3 8,8 1 7,1 precedente trapianto patologie da dipendenza 2 0,4 1 2,9 3 21,4 tumori benigni e maligni dell'encefalo 4 0,8 4 11,8 malattie del fegato e pancreas 2 0,4 2 5,9 malattie del sistema immunitario 18 3,7 2 5,9 2 14,3 malattie cardiocircolatorie 35 7,2 2 5,9 malattie del rene 1 0,2 almeno una patologia 217 44,6 27 79,4 10 71,4 totale episodi 487 100,0 34 100,0 14 100,0
2 Risposta al problema
L’intervento vaccinale è una risposta adeguata? • Efficacia teorica vaccino studi di immunogenesi • Effectiveness • Effetti avversi • Impatto complessivo sulla salute • Approcci alternativi
Efficacia del vaccino • Quali effetti ? Immunogenicità / Incidenza / Mortalità / Ospedalizzazione / Invalidità etc. • Quota prevenibile (sierotipi circolanti) • Durata della protezione • Replacement (quali effetti dei sierotipi emergenti? gravità dei quadri, ceppi resistenti) – Sorveglianza! • Herd immunity
Efficacy / Effectiveness EFFICACIA (%) DEL VACCINO HPV QUADRIVALENTE (analisi combinata su 4 studi N = >20.000) 100% 100% 99% 100 95% 93% 70% 54% 47% 50 42% 36% 0 PPE population MITT-3 population CIN/AIS CIN 1 CIN 2 CIN3/AIS EGL
Quota prevenibile: Distribuzione dei sierogruppi di S.pneumoniae anni 2001-2005 Regione Lazio bambini
Replacement dei sierotipi Byington Cl et al. Clin Infect Dis 2005 figura Inclusi nel vaccino PCV Non inclusi nel vaccino
Replacement dei sierotipi IPD Inclusi nel vaccino – 38% USA (Farrell DJ et al.2007) Non inclusi
Combinare efficacia con epidemiologia Effetto del tasso di mortalità sul totale dei decessi prevenuti Riduzione nella Decessi / anno da Totale decessi prevenuti mortalità condizione target con l’intervento con intervento 50 % 10 5 1% 100,000 1000
Effetti avversi • Estrema delicatezza della comunicazione – Percezione alterata dei rischi / benefici di interventi “esterni” • Informazione chiara su effetti avversi – non minimizzare • Responsabilità di chi invita i sani a un intervento • Analizzare qualità degli studi che evidenziano effetti avversi e relativi conflitti di interesse • Bilancio rischi / benefici collettivo e individuale
Vaccino HPV EVENTI AVVERSI Vaccino Placebo Differenza di rischio N (%) N (%) (95% CI) Eventi avversi gravi, tutte le partecipanti 6019 6031 Qualunque evento grave 45 (0.7) 54 (0.9) -0.1 (-0.5- 0.2) Evento grave al sito di iniezione 3 (
Impatto complessivo sulla salute • E’ una priorità per la sanità pubblica? • Effetti su altre patologie (es. antiflu e patologie cardiovascolari) • Interferenza con altre vaccinazioni • Infezione da HPV = MST. Si può trascurare prevenzione primaria • Si può danneggiare prevenzione secondaria: abbandono screening
Approcci alternativi Esiste un trattamento efficace per la patologia? E’ accessibile a tutti? La patologia è correttamente diagnosticata e trattata nel nostro contesto? Ha costi contenuti? Esiste un intervento alternativo per la prevenzione della patologia? (efficacia? costi?)
Approcci alternativi HPV Se lo screening funziona, perché pensare al vaccino? • 35%-20% delle donne non è coperta 50% dei cancri invasivi; • non tutte le donne completano gli accertamenti 25% dei cancri invasivi • Il vaccino è efficace anche nella prevenzione degli adenocarcinomi, ed altre rare forme di cancro (testa e collo, ano, vulva). Se il vaccino funziona, perché continuare a screenare? • Per le donne >45 aa l’unica prevenzione possibile è lo screening. • Vaccino copre due ceppi, responsabili del 74% dei cancri invasivi. Screening 3 protezione circa 80%. Passare al solo vaccino = aumento del rischio di cancro invasivo del 25%. • Anche le donne vaccinate dovranno essere screenate, con diverse schedule.
Total Lifetime Reduction in Deaths due discounted Total lifetime cervical risk compared cervical Degree of ID Preventive strategy life average cost cancer risk to natural cancer (per dominance expectancy (€) (%) history (%) 100,000) (years) 1 No screening, no vaccine 1·38 - 122 29·41227 51 0 2 Pap test 3 0·65 52·9 62 29·42822 160 0·192 3 Pap test 5 0·77 43·9 69 29·42631 120 0·043 4 HPV DNA test 3 0·61 56·0 53 29·43042 228 0·226 5 HPV DNA test 5 0·64 53·7 55 29·42958 176 0·151 6 Pap test - HPV DNA triage 3 0·70 49·5 62 29·42803 149 0·155 7 Pap test - HPV DNA triage 5 0·79 43·1 70 29·42594 113 0 8 HPV DNA test - Pap test triage 3 0·61 56·0 53 29·43048 175 0·084 9 HPV DNA test - Pap test triage 5 0·62 55·0 54 29·42991 136 0 10 Vaccine at age 11 years 0·63 54·0 55 29·43035 238 0·251 11 + Pap test 3 0·33 76·0 29 29·43660 352 0·171 12 +Pap test 5 0·38 72·8 33 29·43587 312 0·108 13 + HPV DNA test 3 0·28 79·7 24 29·43793 396 0 14 + HPV DNA test 5 0·30 78·4 26 29·43725 346 0·113 15 + Pap test - HPV DNA triage 3 0·33 76·2 29 29·43689 338 0·115 16 + Pap test - HPV DNA triage 5 0·37 73·4 32 29·43587 302 0·081 17 + HPV DNA test - Pap test triage 3 0·28 79·4 24 29·43777 355 0 18 + HPV DNA test - Pap test triage 5 0·30 78·6 25 29·43743 316 0
3 Riferimenti per la valutazione
Svantaggi nel campo dei vaccini • Assenza di evidenze di efficacia (studi ex post troppo lunghi) • Studi di immunogenicità • Valutazioni basate su modelli • Revisioni di letteratura • Qualità degli studi • Molte valutazioni vengono prima di quella sui costi
Modelli - Limiti Assunti: Stime di incidenza Distribuzione sierotipi circolanti Coperture basate sullo storico di altre vaccinazioni Durata protezione Costi indiretti: Selezione (costi organizzativi? costi informazione? patologie concomitanti?) Traslabilità Herd immunity Replacement
Revisioni - Limiti Variabilità dei risultati degli studi originali Uso di fonti diverse per il calcolo delle incidenze Diversa circolazione sierotipi Dati aggiustati per sierotipi circolanti nel paese (si / no) Diverse coperture vaccinali nella popolazione Diverse resistenze batteriche Stime molto variabili Es. Costo incrementale per QALY anti Pneumococco 7v: 33.000 – 226.000 (Atienza Merino 2010)
Qualità degli studi Disegno dello studio Quanto grandi (malattie frequenti - malattie rare) Outcomes considerati Rischio bias (soprattutto sample size e persi al f.u.) Generalizzabilità incidenza popolazione (età, valori, compliance) contesto sanitario e sociale qualità Inconsistenza degli studi
Impatto del vaccino eptavalente negli USA Grijalva CG et al. Lancet 2007 Time-series analysis su bambini < 2 anni Periodo dello studio: 1997-2004 Decremento del 39% sui ricoveri per tutte le polmoniti nei bambini < 2 anni. Limiti dello studio: Periodo dello studio limitato No correzione per ILI
Epidemiologia dell’IPD incidenza di IPD
4 Livello di priorità
Priorità • E’ un intervento sostenibile e prioritario? Ø Crescente gettito di vaccini sul mercato Ø Difficile pensare a un aumento del fondo sanitario Ø Ogni nuovo intervento toglie risorse a altri interventi Ø Intervento cost saving? Ø Tempi di investimento e tempi degli effetti Ø Accurata previsione dell’impatto sulla popolazione
Influenza H1N1 • Costo € 7 x 24mln = € 168 mln • Dosi somministrate circa il 10% • Vite salvate ? Casi evitati ? verosimilmente pochi
Impatto organizzativo • Abbiamo le risorse umane, tecnologiche e finanziarie ? (Es. H1N1) Ø Cambi organizzativi – investimenti Ø Calcolare le necessità di copertura Ø Calcolare le esigenze di tracciabilità • Gli effetti della vaccinazione cambiano le necessità organizzative? Ø Meno ricoveri, più impegno in prevenzione Ø Un sistema deve essere flessibile per introdurre i vantaggi portati dalla tecnologia senza perdere in efficacia ed efficienza
Guide to Community preventive services. Vaccinations for Preventable Diseases: Universally Recommended Vaccines. Task Force Recommendations & Findings Azioni che aumentano la richiesta di vaccinazioni da parte della popolazione e l’accesso ai servizi vaccinali a) chiamata attiva alla vaccinazione (via telefono, lettera o cartolina) b) il sollecito a chi non si presenta all’appuntamento c) programmi di educazione della popolazione target d) ampliamento dell’accesso alle strutture sanitarie se associato ad altri interventi e) visite a domicilio (azione da indirizzare soprattutto alle popolazioni difficili da raggiungere)
Impatto organizzativo: esigenze di copertura Alcune vaccinazioni per rappresentare un vantaggio per la sanità pubblica necessitano di garanzie di elevata copertura ES. Vaccinazione anti HPV Il vaccino è particolarmente utile per le donne che avranno comportamenti incostanti nel fare il Pap-test Copertura vaccinale bassa: solo le più attente alla prevenzione (rischio cancro prossimo allo zero) Copertura vaccinale alta: anche donne che non faranno Pap test da adulte (rischio cancro alto)
Impatto etico e sociale • Equità, accessibilità • Contrasti fra interessi, opinioni o credenze individuali e vantaggi per la popolazione • Quali cut-off etici dobbiamo porre per vaccini che non possiamo distribuire a tutti? • E’ etico introdurre un vaccino anti HPV senza adeguata informazione? E senza adeguata tracciabilità? • Disorientamento a causa di messaggi contraddittori dei diversi interessi coinvolti
5 Rapporti con il decisore
Una fase delicata dell’HTA La trasmissione delle valutazioni ai decisori Grande responsabilità per chi valuta nel campo dei vaccini Chiarire benefici e rischi Illustrare le condizioni sotto cui l’intervento è vantaggioso Azioni di coinvolgimento di popolazioni difficili da raggiungere Interventi sull’organizzazione dei servizi Interventi di informazione della popolazione Ripensare livelli della valutazione
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