L'HTA per la sanità pubblica: il caso dei vaccini - Piero Borgia - Sezione Lazio

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L'HTA per la sanità pubblica: il caso dei vaccini - Piero Borgia - Sezione Lazio
L’HTA per la sanità pubblica: il caso
             dei vaccini
              Piero Borgia
Gli elementi critici nella valutazione di un vaccino

1 Rilevanza del problema
2 Risposta al problema
3 Riferimenti per la valutazione
4 Livello di priorità
5 Rapporti con il decisore
1   Rilevanza del problema
Entità del problema di salute

• Quale outcome?
  Ø Definizione di caso
  Ø Misura/e diffusione nel proprio contesto (Incidenza /
     Prevalenza / Ospedalizzazione)
  Ø Gravità (Ospedalizzazione / Complicanze / Invalidità /
     Mortalità / Letalità / Anni di vita persi)
  Ø Quota prevenibile
Popolazione

• Popolazione generale
• Popolazione suscettibile per età
• Popolazione suscettibile per condizioni di salute
• Valori e preferenze
• Copertura attesa
• Raggiungibilità
Stime di incidenza della patologia

Da sistemi di sorveglianza

- SIMI – (Sistema Informativo delle Malattie Infettive)

      controllo con altri sistemi di sorveglianza
•     SIO
•     Sorveglianza speciale meningiti (ospedali)
•     Sistema informativo di laboratorio.
Episodi di meningite batterica per fonte, Lazio 2001 - 2003.

                                           simi osp totale (1) lab totale (2) sio totale (3)

Meningite da pneumococco                   117   55    119      66    129     131    146
Meningite meningococcica                   69    51     74      33     75      75     87
Meningite da stafilococco                  24     3     24       2     24      23     39
Meningite da streptococco                  18    14     18       7     22      36     38
Meningite tubercolare                      14     2     14             14      32     36
Meningite da haemophilus                   24    20     27      8      27      28     33
Meningite da listeria                      10     4     11      4      11      11     14
Meningite altri batteri specificati         6            6              6       4      8
Meningite da salmonella                     1            1              1       2      2
Meningite da altri batteri gram-negativi    2   2        2              2       1      2
Meningite altri batteri non specificati         1        1              1      53     54
Meningite purulenta eziologia scon.         69 20       73             73      50     74
Totale                                     354 172     370     120    385     446    533
Risultati
       Episodi di meningite 2001-2003, Lazio: 533

 SIMI = 354                                               LAB                  SIO = 446
                                                 6
 OSP = 172                                                      3              LAB = 120
                                             1        7
                          OSP
                                         5                      29         9

                                    5            60
                      5
                                         83

                                                 107
                                6
                                                                      148
                      ?????                                          SIO
                                    SIMI
                                    59
Non catturati = 120
Metodo cattura - ricattura

Serve a stimare una popolazione di dimensioni sconosciute

prima cattura: catturati = a
seconda cattura: catturati = b ; ricatturati = c

  c        a
------ = ------- (d = N totale)   d = ab/c
  b        d
Metodo cattura - ricattura

                               d = ab/c

Assunzioni:

Popolazione stabile
Uguali probabilità di cattura per tutti gli individui
Indipendenza delle catture (fonti)
Fonti dipendenti negativamente (sovrastima )
Fonti dipendenti positivamente (sottostima )
Modello cattura e ricattura – a classi latenti

La probabilità di osservazione:

•    decresce al crescere dell’età
•    è più alta per le meningiti soggette a sorveglianza
     (meningococco, pneumococco, Hib)
•    è più alta nei soggetti con HIV/AIDS
•    è più bassa nelle infezioni ospedaliere
Gravità alcuni warning
    Letalità dei casi di meningite batterica per eziologia e letalità
                         standardizzata per età.

Decessi per eziologia                       n    n decessi   CFR%   Std CFR      95% IC     Età media
Meningite da pneumococco                   142      21        15       96      59 - 146       44,70
Meningite tubercolare                       36      12        33      208     107 - 363       48,10
Meningite meningococcica                    85       9        11      122      56 - 232       32,70
Meningite da stafilococco                   39       5        13      126      41 - 295       55,90
Meningite da haemophilus                    33       5        15      131      43 - 306       21,70
Meningite da streptococco                   37       4        11       89      24 - 229       29,00
Meningite da listeria                       14       1         7       39      1   - 220      54,00
Meningite altri batteri specificati         8        2        25      152      18 - 549       44,30
Meningite da salmonella                     2        0         0        0      0   - 1096     43,90
Meningite altri batteri non specificati     53       4         8       68      19 - 174       34,10
Meningite purulenta eziologia scon.         71       3         4       36      7   - 104      32,60
Meningite da altri batteri gram-negativi    2        0         0        0      0   - 1847     23,20
Totale                                     522      66        13

fonti: SIMI / SIO
Popolazioni a rischio per età
     Tasso di incidenza annuale (casi/100.000) per classi di età

16

14

12

10

 8

 6

 4

 2

 0
        64

 Meningite da pneumococco    Meningite meningococcica      Meningite da haemophilus
 Meningite da streptococco   altre
Fonte: EMEA/FDA, Gardasil Data on file, 2006
Patologie concomitanti in episodi di meningite batterica,
                  Lazio 2001- 2003
                                            comunità      ospedaliere        AIDS
                                            n     %         n     %     n        %
   polmonite / pleurite                     19   3,9        2     5,9   2       14,3
   broncopolmonite                          5    1,0        1     2,9
   otite media                              17   3,5        1     2,9
   altri tumori maligni                     12   2,5        7    20,6   1        7,1
   diabete                                  22   4,5        2     5,9
   ipertensione                             49   10,1       3     8,8
   malattie del SN                          70   14,4      17    50,0   3       21,4
   malformazioni congenite                  9    1,8        2     5,9   1       7,1
   traumi                                   13   2,7        6    17,6   1       7,1
   psicosi                                  13   2,7        3     8,8   1       7,1
   precedente trapianto
   patologie da dipendenza                   2     0,4     1     2,9    3       21,4
   tumori benigni e maligni dell'encefalo    4     0,8     4     11,8
   malattie del fegato e pancreas            2     0,4     2     5,9
   malattie del sistema immunitario          18    3,7     2     5,9    2       14,3
   malattie cardiocircolatorie               35    7,2     2     5,9
   malattie del rene                         1     0,2
   almeno una patologia                     217    44,6    27    79,4   10       71,4
   totale episodi                           487   100,0    34   100,0   14      100,0
2   Risposta al problema
L’intervento vaccinale è una risposta adeguata?

•    Efficacia teorica vaccino studi di immunogenesi
•    Effectiveness
•    Effetti avversi
•    Impatto complessivo sulla salute
•    Approcci alternativi
Efficacia del vaccino

• Quali effetti ? Immunogenicità / Incidenza / Mortalità /
Ospedalizzazione / Invalidità etc.
• Quota prevenibile (sierotipi circolanti)
• Durata della protezione
• Replacement (quali effetti dei sierotipi emergenti? gravità dei
quadri, ceppi resistenti) – Sorveglianza!
• Herd immunity
Efficacy / Effectiveness
      EFFICACIA (%) DEL VACCINO HPV QUADRIVALENTE
           (analisi combinata su 4 studi N = >20.000)

                   100% 100% 99%
100    95%   93%

                                                                         70%

                                                      54%
                                               47%
 50                                                          42%
                                                                   36%

  0
               PPE population                          MITT-3 population

         CIN/AIS      CIN 1        CIN 2   CIN3/AIS         EGL
Quota prevenibile: Distribuzione dei sierogruppi di
  S.pneumoniae anni 2001-2005 Regione Lazio
                 bambini
Replacement dei sierotipi
 Byington Cl et al. Clin Infect Dis 2005

                      figura

Inclusi nel vaccino PCV
Non inclusi nel vaccino
Replacement dei sierotipi

IPD
Inclusi nel vaccino – 38% USA (Farrell DJ et al.2007)

Non inclusi
Combinare efficacia con epidemiologia
 Effetto del tasso di mortalità sul totale dei decessi prevenuti

Riduzione nella      Decessi / anno da    Totale decessi prevenuti
   mortalità         condizione target        con l’intervento
con intervento

    50 %                       10                        5

      1%                  100,000                    1000
Effetti avversi

• Estrema delicatezza della comunicazione – Percezione alterata
dei rischi / benefici di interventi “esterni”
• Informazione chiara su effetti avversi – non minimizzare
• Responsabilità di chi invita i sani a un intervento
• Analizzare qualità degli studi che evidenziano effetti avversi e
relativi conflitti di interesse
• Bilancio rischi / benefici collettivo e individuale
Vaccino HPV EVENTI AVVERSI
                                    Vaccino     Placebo   Differenza di rischio
                                     N (%)       N (%)          (95% CI)

Eventi avversi gravi, tutte le
partecipanti                         6019       6031

Qualunque evento grave              45 (0.7)   54 (0.9)     -0.1 (-0.5- 0.2)
Evento grave al sito di iniezione   3 (
Impatto complessivo sulla salute

• E’ una priorità per la sanità pubblica?
• Effetti su altre patologie (es. antiflu e patologie cardiovascolari)
• Interferenza con altre vaccinazioni
• Infezione da HPV = MST. Si può trascurare prevenzione primaria
• Si può danneggiare prevenzione secondaria: abbandono screening
Approcci alternativi

Esiste un trattamento efficace per la patologia?
E’ accessibile a tutti?
La patologia è correttamente diagnosticata e trattata nel nostro
contesto? Ha costi contenuti?
Esiste un intervento alternativo per la prevenzione della patologia?
(efficacia? costi?)
Approcci alternativi HPV
Se lo screening funziona, perché pensare al vaccino?
•     35%-20% delle donne non è coperta            50% dei cancri invasivi;
•     non tutte le donne completano gli accertamenti        25% dei cancri invasivi
•     Il vaccino è efficace anche nella prevenzione degli adenocarcinomi, ed altre
      rare forme di cancro (testa e collo, ano, vulva).

Se il vaccino funziona, perché continuare a screenare?
•    Per le donne >45 aa l’unica prevenzione possibile è lo screening.
•    Vaccino copre due ceppi, responsabili del 74% dei cancri invasivi.
     Screening 3 protezione circa 80%. Passare al solo vaccino = aumento del
     rischio di cancro invasivo del 25%.
•    Anche le donne vaccinate dovranno essere screenate, con diverse
     schedule.
Total
                                         Lifetime      Reduction in   Deaths due
                                                                                    discounted   Total lifetime
                                          cervical    risk compared     cervical                                 Degree of
ID                Preventive strategy                                                   life     average cost
                                        cancer risk      to natural   cancer (per                               dominance
                                                                                    expectancy        (€)
                                            (%)         history (%)    100,000)
                                                                                      (years)
1    No screening, no vaccine              1·38             -            122         29·41227         51            0
2    Pap test 3                            0·65           52·9            62         29·42822        160          0·192
3    Pap test 5                            0·77           43·9            69         29·42631        120          0·043
4    HPV DNA test 3                        0·61           56·0            53         29·43042        228          0·226
5    HPV DNA test 5                        0·64           53·7            55         29·42958        176          0·151
6    Pap test - HPV DNA triage 3           0·70           49·5            62         29·42803        149          0·155
7    Pap test - HPV DNA triage 5           0·79           43·1            70         29·42594        113            0
8    HPV DNA test - Pap test triage 3      0·61           56·0            53         29·43048        175          0·084
9    HPV DNA test - Pap test triage 5      0·62           55·0            54         29·42991        136            0
10 Vaccine at age 11 years                 0·63           54·0            55         29·43035        238          0·251
11 + Pap test 3                            0·33           76·0            29         29·43660        352          0·171
12 +Pap test 5                             0·38           72·8            33         29·43587        312          0·108
13 + HPV DNA test 3                        0·28           79·7            24         29·43793        396            0
14 + HPV DNA test 5                        0·30           78·4            26         29·43725        346          0·113
15 + Pap test - HPV DNA triage 3           0·33           76·2            29         29·43689        338          0·115
16 + Pap test - HPV DNA triage 5           0·37           73·4            32         29·43587        302          0·081
17 + HPV DNA test - Pap test triage 3      0·28           79·4            24         29·43777        355            0
18 + HPV DNA test - Pap test triage 5      0·30           78·6            25         29·43743        316            0
3   Riferimenti per la valutazione
Svantaggi nel campo dei vaccini

• Assenza di evidenze di efficacia (studi ex post troppo lunghi)
• Studi di immunogenicità
• Valutazioni basate su modelli
• Revisioni di letteratura
• Qualità degli studi
• Molte valutazioni vengono prima di quella sui costi
Modelli - Limiti

Assunti: Stime di incidenza
       Distribuzione sierotipi circolanti
       Coperture basate sullo storico di altre vaccinazioni
       Durata protezione
       Costi indiretti: Selezione (costi organizzativi? costi
                       informazione? patologie concomitanti?)
                       Traslabilità
       Herd immunity
       Replacement
Revisioni - Limiti

  Variabilità dei risultati degli studi originali
  Uso di fonti diverse per il calcolo delle incidenze
  Diversa circolazione sierotipi
  Dati aggiustati per sierotipi circolanti nel paese (si / no)
  Diverse coperture vaccinali nella popolazione
  Diverse resistenze batteriche

Stime molto variabili Es. Costo incrementale per QALY anti
Pneumococco 7v: 33.000 – 226.000 (Atienza Merino 2010)
Qualità degli studi

Disegno dello studio
Quanto grandi (malattie frequenti - malattie rare)
Outcomes considerati
Rischio bias (soprattutto sample size e persi al f.u.)
Generalizzabilità            incidenza
                             popolazione (età, valori, compliance)
                             contesto sanitario e sociale
                             qualità
Inconsistenza degli studi
Impatto del vaccino eptavalente negli USA
               Grijalva CG et al. Lancet 2007

Time-series analysis su bambini < 2 anni
Periodo dello studio: 1997-2004
Decremento del 39% sui ricoveri per tutte le polmoniti
nei bambini < 2 anni.
Limiti dello studio:
   Periodo dello studio limitato
   No correzione per ILI
Epidemiologia dell’IPD
incidenza di IPD
4   Livello di priorità
Priorità

• E’ un intervento sostenibile e prioritario?

   Ø   Crescente gettito di vaccini sul mercato
   Ø   Difficile pensare a un aumento del fondo sanitario
   Ø   Ogni nuovo intervento toglie risorse a altri interventi
   Ø   Intervento cost saving?
   Ø   Tempi di investimento e tempi degli effetti
   Ø   Accurata previsione dell’impatto sulla popolazione
Influenza H1N1

• Costo € 7    x 24mln =      € 168 mln

• Dosi somministrate circa il 10%

• Vite salvate ? Casi evitati ? verosimilmente pochi
Impatto organizzativo
•   Abbiamo le risorse umane, tecnologiche e
    finanziarie ? (Es. H1N1)
    Ø   Cambi organizzativi – investimenti
    Ø   Calcolare le necessità di copertura
    Ø   Calcolare le esigenze di tracciabilità

•   Gli effetti della vaccinazione cambiano le necessità
    organizzative?
    Ø   Meno ricoveri, più impegno in prevenzione
    Ø   Un sistema deve essere flessibile per introdurre i vantaggi
         portati dalla tecnologia senza perdere in efficacia ed
         efficienza
Guide to Community preventive services. Vaccinations for
Preventable Diseases: Universally Recommended Vaccines.
         Task Force Recommendations & Findings

  Azioni che aumentano la richiesta di vaccinazioni da parte della
  popolazione e l’accesso ai servizi vaccinali

  a) chiamata attiva alla vaccinazione (via telefono, lettera o
  cartolina)
  b) il sollecito a chi non si presenta all’appuntamento
  c) programmi di educazione della popolazione target
  d) ampliamento dell’accesso alle strutture sanitarie se associato
  ad altri interventi
  e) visite a domicilio (azione da indirizzare soprattutto alle
  popolazioni difficili da raggiungere)
Impatto organizzativo: esigenze di copertura
Alcune vaccinazioni per rappresentare un vantaggio per la
sanità pubblica necessitano di garanzie di elevata copertura
ES. Vaccinazione anti HPV

Il vaccino è particolarmente utile per le donne che avranno comportamenti
incostanti nel fare il Pap-test
Copertura vaccinale bassa: solo le più attente alla prevenzione (rischio
cancro prossimo allo zero)
Copertura vaccinale alta: anche donne che non faranno Pap test da adulte
(rischio cancro alto)
Impatto etico e sociale

•    Equità, accessibilità
•    Contrasti fra interessi, opinioni o credenze individuali e vantaggi per
     la popolazione
•    Quali cut-off etici dobbiamo porre per vaccini che non possiamo
     distribuire a tutti?
•    E’ etico introdurre un vaccino anti HPV senza adeguata
     informazione? E senza adeguata tracciabilità?
•    Disorientamento a causa di messaggi contraddittori dei diversi
     interessi coinvolti
5   Rapporti con il decisore
Una fase delicata dell’HTA
         La trasmissione delle valutazioni ai decisori

Grande responsabilità per chi valuta nel campo dei vaccini
Chiarire benefici e rischi
Illustrare le condizioni sotto cui l’intervento è vantaggioso
        Azioni di coinvolgimento di popolazioni difficili da raggiungere
        Interventi sull’organizzazione dei servizi
        Interventi di informazione della popolazione
Ripensare livelli della valutazione
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