Indicazioni d'uso degli SSRI - A. Pasini Unità Operativa di Neuropsichiatria Infantile Università degli Studi di Roma "Tor Vergata"

Indicazioni d’uso degli SSRI

                 A. Pasini
Unità Operativa di Neuropsichiatria Infantile
Università degli Studi di Roma “Tor Vergata”

Inibitori selettivi della
ricaptazione della Serotonina

 Fluoxetina
 Sertralina
 Paroxetina
 Fluvoxamina
 Citalopram

Proprietà farmacologiche degli SSRI
                  Inducono un’inibizione potente e
                  selettiva della ricaptazione della
                  serotonina. Possiedono inoltre una
                  debole azione sulla ricaptazione della
                  noradrenalina o sui recettori alfa1, H1
                  o colinergici muscarinici. Non sono
                  capaci di bloccare i canali del sodio.
                  Somministrati acutamente, il blocco
                  della pompa per la ricaptazione
                  presinaptica, non si traduce in un
                  immediato aumento della serotonina
                  nella sinapsi.
                  Tale azione immediata può contribuire
                  a spiegare gli effetti indesiderati che
                  possono essere presenti all’inizio della
                  terapia (ad esempio la drive-mood
                  dissociation)

PROPRIETA’ FARMACOLOGICHE: Oltre all’inibizione della ricaptazione della
  serotonina (SRI), vi sono anche azioni di minore entità a livello di altri
  neurotrasmettitori ed enzimi. Es. inibizione della ricaptazione della
 Non  condividono
  noradrenalina (NRI), le  stesse caratteristiche
                       l’inibizione                    molecolari
                                    della ricaptazione della dopaminae(DRI),
                                                                        per tale
                                                                              azioni
  agoniste ogni
 motivo,    sui recettori
                 individuo,serotoninergici
                                 risponde 2C     (5-HT2C)
                                             in modo         e su agli
                                                        diverso   quelliSSRI
                                                                         colinergici
  muscarinici (m-ACh), azioni sigma e l’inibizione della NO-sintetasi (NOS) e del
  CYP450 2D6, 3A4 o 1A2.

Azione degli SSRI
Somministrazione SSRI:               La desensibilizzazione dei
                                     recettori serotoninergici
1.   Blocco della pompa di
                                     postsinaptici, medierebbe la
     ricaptazione della serotonina
                                     riduzione degli effetti collaterali
2.   Aumento della serotonina a      degli SSRI
     livello somatodendritico
3.   Desenzibilizzazione degli
     autorecettori serotoninergici
     A1
4.   Attivazione del flusso di
     impulsi neuronali
5.   Aumento del rilascio della
     serotonina dai terminali
     assonali
6.   Desensibilizzazione dei
     recettori serotoninergici
     postsinaptici

Utilizzo degli SSRI

Gli SSRI possono essere impiegati per curare dei
disturbi mentali definiti (sindromi) o per trattare
alcune dimensioni psicopatologiche che possono
interessare, trasversalmente, diverse sindromi

Disturbi mentali in cui possono
            essere impiegati gli SSRI

• Disturbi dell’umore
• Disturbi d’ansia
• Disturbi dell’area schizofrenica
• Disturbi di personalità
• Abuso di sostanze
• Disturbi dell’alimentazione
• Disturbi mentali in associazione a patologie internistiche

Dimensioni psicopatologiche che
     possono richiedere l’uso di SSRI
 Alterazioni nel controllo degli impulsi
 Aggressività
 Depressione
 Ansia
 Alterazioni del ritmo sonno-veglia

Queste dimensioni psicopatologiche possono
 essere presenti in molti disturbi mentali (inclusi i
 disturbi di personalità) ed in molte malattie
 internistiche

Uso degli SSRI nei disturbi dell’umore di tipo
                depressivo
 Depressione maggiore
 Distimia
In età evolutiva la diagnosi di disturbo dell’umore
  di tipo depressivo può essere più difficile da
  formulare e la risposta alla terapia con SSRI è
  meno favorevole che negli adulti (soprattutto per
  quello che riguarda la distimia)
In linea generale, la distimia risponde meno alla
  psicofarmacoterapia, mentre la depressione
  atipica è poco sensibile al trattamento con SSRI

Uso degli SSRI nei disturbi depressivi

Dobbiamo tener conto di alcuni elementi
  essenziali che caratterizzano l’uso degli
  SSRI nei disturbi depressivi:
 la scelta di una monoterapia o di una
  terapia d’associazione con altri farmaci
  psicoattivi;
 Il dosaggio

Uso degli SSRI nei disturbi depressivi

   Un disturbo depressivo può rispondere ad un
    trattamento con un solo SSRI, con due SSRI,
    all’associazione tra un SSRI ed un altro farmaco
    antidepressivo

   Inoltre, un disturbo depressivo può rispondere
    favorevolmente all’associazione tra un SSRI ed
    un trattamento non farmacologico, come, ad
    esempio, una psicoterapia

Uso degli SSRI nei disturbi depressivi

Il razionale dell’utilizzazione degli SSRI in associazione
   con altri farmaci antidepressivi, compresi gli SSRI in
   combinazione tra loro, trova il suo fondamento nel
   concorso di più sistemi neurotrasmettitoriali nella
   fisiopatologia dei disturbi depressivi e nella stretta
   cooperazione tra alcuni di essi (ad esempio quella
   esistente tra i sistemi serotoninergico e noradrenergico)

Norepinephrine                                                    Serotonin

                                   Anxiety
                                  Irritability
          Energy
                                                          Impulsivity
          Interest
                               Mood, emotion,
                              cognitive function      Sex
                 Motivation                         Appetite
                                                   Aggression

                                     Drive

                                 Dopamine

Uso degli SSRI nei disturbi depressivi

Diversamente da quanto accade in altre forme
  di psicopatologia (ad esempio ai neurolettici
  nella schizofrenia) nei disturbi depressivi
  una terapia di associazione con più farmaci
  antidepressivi, della stessa classe o
  appartenenti a classi diverse, può dare dei
  risultati migliori di una monoterapia

Uso degli SSRI nei disturbi depressivi

Dosaggio degli SSRI nei disturbi depressivi:
Possiamo ottenere una risposta terapeutica con dosaggi di 2 o
più volte superiori alla dose media e, viceversa, possiamo
avere una risposta clinica favorevole con dosaggi della metà o
un quarto rispetto alla dose media (es: fluoxetina prescritta a 10
mg. ogni due giorni in pazienti con depressione maggiore
resistenti al trattamento)

Uso degli SSRI nei disturbi depressivi

L’associazione tra più antidepressivi e la risposta
terapeutica a dosaggi diversi da quelli comunemente
indicati dalle aziende produttrici, non sono stati
sufficientemente considerati nelle analisi che, di recente,
sono state effettuate sui dati relativi all’efficacia degli
SSRI nella depressione

La non sufficiente considerazione di questi due elementi
allontana le analisi pubblicate su Plos e sul N. Engl. J.
Med, quest’anno, da quanto accade nella pratica clinica
reale e non aiuta a valutare l’efficacia clinica degli SSRI
nei disturbi depressivi

Uso degli SSRI nei disturbi dell’umore di tipo
                 bipolare
Gli SSRI, in linea generale, non dovrebbero essere
  impiegati nei disturbi bipolari, perché possono
  facilitare il passaggio da una fase depressiva ad
  una maniacale oppure indurre una più rapida
  alternanza tra le due fasi
Permane, per alcuni clinici, l’uso degli SSRI nelle
  fasi depressive di un disturbo bipolare o della
  ciclotimia, solo in presenza dell’associazione
  con uno stabilizzante del tono dell’umore che
  abbia già mostrato la sua efficacia

Uso degli SSRI nei disturbi d’ansia

     Tutti i disturbi d’ansia si possono giovare
                 dell’assunzione di SSRI

   attacchi di panico : gli SSRI possono essere
    preferiti ai più indicati farmaci adrenergici, per i
    minori effetti indesiderati
   disturbo d’ansia generalizzato
   disturbo d’ansia sociale
   disturbo post-traumatico da stress
   disturbo ossessivo-compulsivo (DOC)

Uso degli SSRI nel DOC

Nel Doc possiamo trovare il massimo del dosaggio
 prescritto per gli SSRI (ad es. 60 mg di
 fluoxetina o 300 mg. di fluvoxamina), se lo
 confrontiamo con quello indicato per tutti gli altri
 disturbi mentali in cui vengono impiegati (con
 l’eccezione di alcuni casi di bulimia nervosa)

   migliorano la fisiopatologia di alcune strutture cerebrali,
    quali il nucleo caudato
   hanno un’efficacia dimostrata superiore al placebo nel
    curare il disturbo e nel prevenire le ricadute

Uso degli SSRI nei disturbi dell’area
                   schizofrenica

Gli SSRI vengono spesso impiegati nella
  farmacoterapia della schizofrenia e dei disturbi
  psicotici, per la cura della dimensione
  depressiva nelle psicosi e per contrastare gli
  effetti antiserotoninergici dei neurolettici atipici

Uso degli SSRI nei disturbi dell’area
                    schizofrenica
   L’uso degli SSRI nei disturbi mentali dell’area
    schizofrenica è frequente e produce dei risultati
    spesso soddisfacenti, quando è presente una
    dimensione depressiva clinicamente rilevante
   Gli effetti indesiderati sono, generalmente, ben
    tollerati e non particolarmente rilevanti
   Occorre tener presente che se invece che alla
    depressione, i sintomi del paziente sono dovuti
    all’inibizione psicotica, gli SSRI possono rivelarsi
    inefficaci

Uso degli SSRI nei disturbi di personalità

In tutti e tre i cluster dei disturbi di personalità
  possono essere prescritti SSRI
 Nel cluster A la prescrizione avviene, di solito, in
  associazione a neurolettici atipici (come nelle
  sindromi dell’area schizofrenica)
 Nel cluster B trovano un loro impiego soprattutto
  nel disturbo borderline di personalità ed in quello
  antisociale (per la cura dell’impulsività, della
  depressione, dell’ansia e dei sentimenti di vuoto
  e depersonalizzazione)
 Nel cluster C per la terapia dell’ansia e della
  depressione

Uso degli SSRI nei disturbi di personalità

L’efficacia della prescrizione degli SSRI nei
disturbi di personalità è, generalmente,
inferiore a quella che si riscontra nei disturbi
d’ansia ed in quelli depressivi

Nella valutazione dell’efficacia occorre tener presente
che essi vengono usati frequentemente in associazione
ad altri farmaci e che valgono molte delle considerazioni
precedentemente fatte a proposito dell’uso degli SSRI
nei disturbi depressivi

Uso degli SSRI nell’uso di sostanze

 Se l’abuso di sostanze psicoattive è sostenuto
  da una patologia depressiva o ansiosa, gli SSRI
  possono essere efficaci
 Non è frequente, però, che gli SSRI riescano ad
  eliminare una dipendenza consolidata in anni di
  uso di sostanze (in questo campo i risultati
  migliori si ottengono con la dipendenza da alcol)
In questi casi occorre intervenire su più fattori
  (comportamentali, relazionali ed emotivi), oltre
  che correggere la disfunzione biologica
  associata all’uso di sostanze

Uso degli SSRI nell’abuso di sostanze
La terapia della disfunzione del controllo degli
  impulsi si puo’ giovare della correzione di
  un’attività iposerotoninergica di base

L’impulsività patologica è presente nei pazienti che
   soffrono per l’uso di sostanze psicoattive

La terapia farmacologica dell’impulsività va
  associata ad altri ausili terapeutici (es. una
  terapia cognitivo-comportamentale o il ricovero,
  temporaneo, in una struttura protetta)

Uso degli SSRI nei disturbi dell’alimentazione

Gli SSRI possono essere impiegati nella:
 Anoressia nervosa
 Bulimia nervosa
 Binge eating disorder

Per correggere le disfunzioni dell’umore o del
  controllo degli impulsi presenti in questi disturbi
  mentali

Uso degli SSRI nei disturbi dell’alimentazione

Gli SSRI possono essere prescritti anche ad un
  dosaggio molto elevato, soprattutto nei casi
  di bulimia nervosa grave resistenti al
  trattamento

La     loro   efficacia    sulle   due      dimensioni
  psicopatologiche      citate   (depressione       ed
  impulsività) è molto variabile e, per il trattamento
  dell’impulsività, valgono le considerazioni
  formulate descrivendo l’impiego degli SSRI
  nell’uso di sostanze

Uso degli SSRI nei disturbi dell’alimentazione

Oltre alla depressione ed all’ansia, bisogna
  considerare altri parametri clinici che vengono
  assunti come elementi per valutare l’esito del
  trattamento psicofarmacologico:
 Frequenza delle abbuffate
 Condotte eliminatorie
 Comportamenti restrittivi
 Sintomi ossessivo-compulsivo associati

Uso degli SSRI in altre categorie di disturbi
               mentali o internistici

   Nel gioco d’azzardo patologico
   Nel disturbo disforico premestruale
   In malattie internistiche (ad esempio: alcuni tipi
    di cefalee, nel dolore cronico, soprattutto non
    dovuto a cause oncologiche, in alcune
    disfunzioni sessuali)

Nella patogenesi di tutte queste situazioni è implicata una
          disfunzione del sistema serotoninergico

Dimensioni psicopatologiche che si possono
       giovare dell’impiego di SSRI

 Alterazioni nel controllo degli impulsi
 Aggressività
 Depressione
 Ansia
 Alterazioni del ritmo sonno-veglia

Gli SSRI nella terapia delle alterazioni del
           controllo degli impulsi
Studi sperimentali sui primati non umani e
sugli esseri umani hanno mostrato come il
discontrollo degli impulsi sia legato ad una
riduzione del tono serotoninergico e la
correzione di tale disfunzione conduce,
soprattutto nei primati non umani, ad una
riduzione o normalizzazione delle alterazioni
comportamentali

Gli SSRI nella terapia delle alterazioni del
             controllo degli impulsi
L’uso degli SSRI per la terapia dell’impulsività
  patologica deve tener conto di alcuni fattori
  che sono in grado di determinare la riuscita del
  trattamento:
 Il QI
 L’età del paziente
 La capacità di elaborazione mentale delle
  emozioni
Più bassi sono i valori che rappresentano questi
  fattori e minore sarà l’efficacia degli SSRI
  sull’impulsività patologica

Gli SSRI nella terapia delle alterazioni del
              controllo degli impulsi
   Potremmo considerare il tentativo di suicidio ed
    il suicidio come facenti parte della più vasta
    categoria psicopatologica del discontrollo degli
    impulsi. Sono alterazioni del comportamento che
    possono essere presenti in molti disturbi mentali
    o in soggetti senza disturbi mentali obiettivabili

   La loro patogenesi è complessa e l’azione degli
    SSRI in questi casi dipende dalla psicopatologia
    principale eventualmente identificata

Uso degli SSRI nel trattamento
        dell’aggressività patologica

 associata ad una ipofunzione del sistema
  serotoninergico
 può essere presente in molti disturbi
  mentali e, tra gli ausili terapeutici che
  possono essere impiegati ci sono gli SSRI

Uso degli SSRI nel trattamento
      dell’aggressività patologica

Come abbiamo riferito parlando del
trattamento dell’impulsività, anche per
l’aggressività patologica l’intervento sul
sistema serotoninergico fornisce risultati
meno favorevoli di quanto si verifica nei
modelli sperimentali di aggressività
patologica

Uso degli SSRI nel trattamento
           dell’aggressività patologica

   L’efficacia degli SSRI non è particolarmente elevata se
    questi farmaci vengono usati da soli. In alcuni casi, anzi,
    gli SSRI possono peggiorare i comportamenti aggressivi
    (soprattutto in soggetti con ritardo mentale e con scarsa
    capacità di elaborazione cognitiva delle emozioni)

   si ottengono migliori risultati con una polifarmacoterapia
    che prevede l’associazione con neurolettici e
    stabilizzanti del tono dell’umore

Uso degli SSRI nel trattamento
         dell’aggressività patologica

Come per il trattamento dell’impulsività, per
 l’aggressività patologica l’approccio terapeutico
 più favorevole è basato sull’associazione tra la
 terapia farmacologica ed una psicoterapia. Nei
 casi gravi è necessario considerare l’opportunità
 del ricovero in un ambiente protetto

L’uso degli SSRI nella terapia delle
  dimensioni depressione ed ansia
Queste dimensioni del funzionamento mentale, quando
assumono una rilevanza psicopatologica, possono
essere presenti in molti disturbi mentali o patologie
internistiche. In questi casi:
Gli SSRI vengono spesso impiegati in associazione con
altri farmaci e la loro efficacia è generalmente inferiore a
quella riscontrabile nel trattamento dei disturbi d’ansia ed
in quello dei disturbi depressivi

L’uso degli SSRI nella terapia delle
     dimensioni depressione ed ansia
   La scelta dell’SSRI può orientarsi sul profilo
    d’azione recettoriale dei diversi farmaci,
    considerando il coinvolgimento dei vari recettori
    serotoninergici nella fisiopatologia dell’ansia
   Occorre sempre tener presente, inoltre, che gli
    SSRI interagiscono con neuromodulatori che
    intervengono sia sulla patogenesi dell’ansia che
    della depressione (a questo proposito, possono
    essere citati i numerosi studi da noi effettuati sui
    rapporti tra SSRI, disturbi depressivi, disturbi
    d’ansia ed azione dei neurosteroidi)

Uso degli SSRI nelle alterazioni del ritmo
                 sonno-veglia
Possono essere sostenute da una psicopatologia
  e, come una dimensione psicopatologica,
  possono essere presenti nei disturbi mentali e
  nelle patologie internistiche
Se dovute alla depressione o all’ansia, le
  alterazioni del ritmo sonno-veglia possono
  essere corrette intervenendo sulla disfunzione
  neurobiologica che le provoca
Per questo motivo gli SSRI sono i farmaci più
  efficaci nella cura dei disturbi del sonno

Uso degli SSRI nelle alterazioni del ritmo
                   sonno-veglia
   Gli SSRI sono più efficaci delle
    benzodiazepine nel trattamento dei
    disturbi del sonno, non danno tolleranza e
    producono minori fenomeni di dipendenza

   La scelta dell’SSRI va effettuata tenendo
    conto del profilo d’azione recettoriale e dei
    principali effetti clinici di ogni farmaco

Utilizzo degli SSRI in età evolutiva

•Depressione
•Disturbo ossessivo compulsivo (DOC)
•Dimensione depressiva nel trattamento delle psicosi
 in età evolutiva
•Abuso di sostanze
•Disturbi dell’alimentazione

             Efficacia, in media, pari al 32%

L’uso della fluoxetina in età pediatrica

L’agenzia europea di valutazione dei medicinali (EMEA) nel
   Giugno del 2006, ha approvato l’uso della fluoxetina nei:
 Bambini di età superiore agli 8 anni
 Con un episodio depressivo maggiore da moderato a
   severo SOLO dopo 4-6 sessioni inefficaci di psicoterapia
   che non deve essere interrotta durante il trattamento
   farmacologico
 Se non si osserveranno miglioramenti entro le prime 9
   settimane il farmaco dovrà essere sospeso

Disturbi depressivi in età evolutiva

   Rappresentano una realtà scientificamente validata
    nell’ambito della psicopatologia dell’età evolutiva

   Eziopatogenesi: interazione di una vulnerabilità
    biologicamente determinata e di fattori psico-relazionali
    legati alle esperienze di vita

   Il quadro semeiologico può differenziarsi da quello
    dell’adulto e le ridotte capacità di mentalizzazione dei
    vissuti affettivi legate all’immaturità del bambino fanno sì
    che l’umore depresso si manifesti con sintomi cosiddetti
    “esternalizzanti”, quali l’opposizione, l’irritabilità e
    l’aggressività che sostituiscono la verbalizzazione dei
    sentimenti

Disturbi depressivi in età evolutiva
   Sono associati ad una compromissione, talora molto
    significativa, del normale sviluppo affettivo, cognitivo,
    familiare e sociale del soggetto affetto

   Si associano ad un aumentato rischio di suicidio e/o di
    sviluppo di altre psicopatologie (es. disturbo della
    condotta e abuso di sostanze) comprese le psicosi

   Se non trattati in modo adeguato, possono avere un
    decorso cronico, con molteplici episodi ricorrenti la cui
    severità e frequenza aumentano nel corso del tempo

Disturbi depressivi in età evolutiva
   Un atteggiamento “attendista” nei confronti di
    episodi depressivi clinicamente significativi è
    indice di una scarsa conoscenza delle basi della
    psicopatologia nonché di ridotte competenze
    cliniche

   Il trattamento multimodale prevede l’utilizzo
    combinato di sostanze psicoattive e di una
    psicoterapia. Nei casi lievi si può utilizzare un
    approccio     esclusivamente     psicoterapeutico
    (es.terapia cognitivo-comportamentale)

Disturbi depressivi in età evolutiva

Spesso il trattamento farmacologico si rivela un necessario
                complemento alla psicoterapia

Alcune forme di depressione (es: la depressione che è
  parte di un disturbo bipolare, la depressione con
  caratteristiche  psicotiche,    la   depressione     con
  caratteristiche melanconiche) non sembrano essere
  responsive al solo trattamento psicoterapeutico ma si
  giovano dell’associazione con la psicofarmacoterapia

Conclusioni
   Gli SSRI non vengono impiegati solo nella
    terapia della depressione

   Idee poco chiare sulle indicazioni d’uso degli
    SSRI, hanno determinato una certa confusione
    nell’interpretare le notizie comparse sulla
    stampa circa la loro efficacia

   La valutazione dell’efficacia degli SSRI
    andrebbe estesa a tutti gli ambiti clinici in cui
    vengono impiegati e non limitata ai soli disturbi
    depressivi

Conclusioni

Per quanto riguarda i disturbi dell’umore di tipo
  depressivo, nei giudizi sull’efficacia degli SSRI
  occorre tener conto di diversi elementi, tra cui:

   la congruità del dosaggio con il caso clinico,
   il trattamento dell’eventuale farmaco-resistenza
   l’associazione tra antidepressivi

Conclusioni
Per tutti i disturbi mentali, l’uso degli SSRI è
  regolato dall’età del paziente, soprattutto se si
  tratta di soggetti in età evolutiva. In questo caso
  vanno considerati:
 i limiti di prescrivibilità per gli SSRI esistenti in
  Italia
 le specifiche necessità di approfondimento
  diagnostico
 le diverse percentuali di risposta favorevole al
  trattamento
 i profili di ciascun farmaco per gli effetti
  indesiderati