Il valore aggiunto delle piante 'bioattive' nella farmaceutica e nella nutraceutica
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Il valore aggiunto delle piante
‘bioattive’ nella farmaceutica e
nella nutraceutica
ENEA ha acquisito nel tempo competenze di punta nella produzione di biofarmaci in sistemi di produzione
vegetali. Nella serra a contenimento e nelle camere di crescita, mediante tecnologie di coltivazione
‘indoor’ di ultima generazione, la Divisione Biotecnologie e Agroindustria affronta la sperimentazione di
biofarmaci e molecole bioattive derivate da pianta
DOI 10.12910/EAI2020-017
di Olivia Costantina Demurtas, Silvia Massa, Eugenio Benvenuto, Laboratorio Biotecnologie, ENEA
L
e piante sono da sempre una ne ‘Plant Molecular Pharming’ (PMP). peutiche, enzimi, antigeni vaccinali)
sorgente di molecole utili A far data dai primi anni ‘90, Il trasfe- attrae ricercatori e tecnologi con di-
per l’uomo, prodotte sempli- rimento di geni nelle cellule vegetali verse competenze per le peculiari ca-
cemente da acqua e nutrienti ha aperto la strada allo sfruttamento ratteristiche vantaggiose delle ‘green
di base attraverso le complesse e nu- del potenziale delle piante come bio- biofactories’ rispetto alle ‘conventio-
merose vie biosintetiche che la cellula fabbriche per il ‘design’ di molecole nal cell factories’, ossia i fermentatori
vegetale possiede. Nella storia della ad elevato valore aggiunto. Queste industriali basati su cellule batteriche,
farmacologia, le piante cosiddette molecole possono essere chimicamen- di lievito, di insetto o di mammifero,
“medicinali” hanno messo in luce il te riferite alla classe delle grandi mole- attualmente utilizzati per produrre
loro fondamentale ruolo come fonte cole o biofarmaci (Peso Molecolare al molti farmaci tra cui, ad esempio,
di molecole terapeutiche e oggigior- di sopra di 5000 Dalton) e alla classe l’attuale insulina somministrata ai
no, rappresentano ancora una fonte delle piccole molecole, quando si tratta diabetici.
importante e, in alcuni casi insostitu- di dimensioni inferiori.
ibile, nella progettazione di farmaci, L’ingegnerizzazione della cellula ve- Produzione di grandi molecole
per l’identificazione di nuovi composti getale per la produzione di molecole
guida (‘lead-compounds’) farmaceuti- di interesse farmacologico, siano esse Impiegando le opportune metodolo-
ci. In questa vasta area di ricerca, per già naturalmente presenti nella pianta gie, le cellule vegetali sono in grado di
definire l’uso delle piante con applica- (endogene), oppure di diversa origi- sintetizzare ed assemblare molecole
zioni specificamente farmacologiche o ne (eterologhe o ricombinanti come, proteiche molto complesse (aprendo
nutraceutiche, è stato coniato il termi- ad esempio, anticorpi, proteine tera- alla possibilità di produrre farmaci
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Coltivazione idroponica di speciali varietà di pomodoro ‘biofortificato’ nei laboratori della Divisione Biotecnologie e Agroindustria
biosimilari e/o molecole più perfor- tano la principale classe di molecole sabile del carcinoma cervicale e di
manti definite ‘biobetters’), caratteriz- da utilizzare sia come terapeutici sia altri tumori a carico di altri distretti
zate da bassi costi, possibilità di facile come reagenti diagnostici. Utilizzando mucosali) in stretta collaborazione
scalabilità, sicurezza intrinseca (assen- diverse metodologie e formati di col- con il Laboratorio Tecnologie Biome-
za di patogeni pericolosi per l’uomo) ture vegetali, sono state messe a punto, diche e l’Istituto Nazionale Tumori
e che hanno ottenuto l’approvazione ad esempio, metodologie per esprime- “Regina Elena” è stato così prodotto
all’uso clinico (ad es. ‘Elelyso’ della re un anticorpo monoclonale diretto un vaccino terapeutico sperimentale
Protalix/Pfizer, enzima per il tratta- verso un marcatore implicato nella va- con una versione attenuata dell’onco-
mento della malattia di Gaucher e il scolarizzazione dei tumori, anticorpi proteina E7 di HPV che, dopo espres-
vaccino anti-influenzale di Medicago coniugati a citochine per l’immunote- sione in pianta, è capace di indurre
Inc.). Le piante dimostrano, quindi, rapia di alcuni tipi di tumore, anticor- risposte immunitarie citotossiche ef-
di essere competitive per costi e qua- pi-antimicrobici (contro le patologie ficaci nell’inibire la crescita di tumori
lità del prodotto nei confronti dei si- fungine), anticorpi diagnostici per le sperimentali in modelli animali.
stemi tradizionali permettendo una filiere agroalimentari (micotossine).
maggiore accessibilità alle cure in Utilizzando la pianta come biofabbri- Produzione di ‘piccole’ molecole
contesti generali o particolarmente ca, sono stati anche sviluppati vaccini
svantaggiati. veterinari sperimentali e metodologie La Divisione Biotecnologie e Agroin-
ENEA ha acquisito nel tempo com- per il potenziamento e la sommini- dustria sviluppa e potenzia attività
petenze di punta nella produzione di strazione di vaccini basate sull’uso di ricerca anche nel settore dei “nutra-
biofarmaci in sistemi di produzione proteine vegetali o di capsidi di virus ceutici”, termine coniato per indicare
vegetali. Nella serra a contenimento privi del loro genoma (‘Virus-Like principi nutritivi con funzioni bene-
e nelle camere di crescita, mediante Particles’) in grado di funzionare da fiche per la salute dell’uomo che han-
tecnologie di coltivazione ‘indoor’ vaccino intrinsecamente sicuro, o per no una dimensione molecolare più
di ultima generazione, la Divisione trasportare molecole farmacologica- ridotta e che rappresentano molecole
Biotecnologie e Agroindustria af- mente attive in siti bersaglio. naturali prodotte dal cosiddetto me-
fronta la sperimentazione di biofar- In un approccio di immunoterapia per tabolismo secondario. Studiando le
maci derivati da pianta. i tumori associati ad infezione da Pa- vie biosintetiche del metabolismo di
Gli anticorpi monoclonali rappresen- pillomavirus Umano (HPV, respon- queste molecole si cerca di esaltare la
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produzione delle molecole di interes- grandi quantità in carote, pomodori,
se mediante tecnologie di ingegneria stigmi di zafferano, solo per citarne
metabolica. Tali tecnologie prevedono alcuni. Oltre alle note proprietà an-
generalmente l’introduzione in sistemi tiossidanti di questa classe di molecole,
vegetali e/o microbici di geni che codi- alcune di esse sono precursori della vi-
ficano o controllano enzimi responsa- tamina A, essenziale per la vista ed altre
bili della produzione delle molecole di hanno funzioni più specifiche che le
interesse. Grazie a questo tipo di inter- rendono particolarmente attraenti per
vento, le rese di molecole bioattive di- lo sviluppo di nuovi nutraceutici. Ad
ventano significative con implicazioni esempio, le crocine, apocarotenoidi re-
non trascurabili, sulla sostenibilità del sponsabili del colore rosso degli stigmi
prodotto a tutto tondo, soprattutto in di zafferano (Crocus sativus), svolgono
termini economici e ambientali. funzioni di protezione contro danni
Una classe di biomolecole di interes- ossidativi alla retina, proteggendola da
se nutraceutico ampiamente studia- malattie degenerative invalidanti.
ta, in cui la Divisione Biotecnologie Mediante approcci di ingegneria meta-
e Agroindustria ha competenze di bolica, sono stati isolati e trasferiti geni lievito (Saccharomyces cerevisiae) inge-
primo livello, è rappresentata dai di zafferano coinvolti nella via biosinte- gnerizzati, ottenendo in questo modo
carotenoidi e molecole derivate, de- tica delle crocine in organismi ‘ospite’ la produzione di molecole ad altissimo
nominate apocarotenoidi, impor- che contengono i carotenoidi precur- valore aggiunto come le crocine al di
tanti pigmenti che variano dal giallo, sori delle crocine, come piante di tabac- fuori delle cellule che compongono i
all’arancio, al rosso, che si trovano in co (Nicotiana benthamiana) e ceppi di tessuti dello stigma di zafferano.
Una ‘rivoluzione verde’ per l’agricoltura in un mercato origine vegetale, con applicazioni che vanno dal set-
che vale 100 miliardi di dollari tore farmaceutico all’agroindustria. La ricca miniera
di molecole che è possibile ottenere dalle piante è
Nei prossimi due anni il settore delle molecole bioatti- ancora largamente inesplorata mentre la richiesta di
ve dovrebbe superare i 100 miliardi di dollari. Le nuo- molecole complesse sintetizzate dalla cellula vegetale
ve tecnologie possono infatti fornire versioni nuove o troverà nelle biotecnologie avanzate una risposta ef-
migliorate dei farmaci esistenti, accelerando il tempo ficace, sostenibile e possibilmente in tempi molto ra-
di arrivo sul mercato aprendo il settore a nuove so- pidi. D’altra parte, le esigenze derivate dai numeri di
luzioni, finora mai immaginate. La “rivoluzione verde” aumento demografico previsti nella metà del secolo,
sta emergendo anche in questo settore e le piante e unite alle emergenze di un pianeta in sofferenza per
le cellule vegetali stanno decollando in applicazioni crisi ambientali, alimentari e sanitarie di ogni tipo, im-
dove i vantaggi rispetto ai sistemi di espressione euca- pongono alla ricerca un passo veloce e proporzionato
riotici convenzionali rendono le biofabbriche vegetali alle richieste che le diverse situazioni impongono.
la scelta preferita. L’idea di produrre proteine eterolo- In questo scenario, utilizzare l’enorme diversità ge-
ghe (esogene, non vegetali) nelle piante per ottenere netica delle specie vegetali è fondamentale non solo
prodotti farmaceutici derivati da piante nasce circa per l’identificazione di nuove molecole bioattive di in-
30 anni fa ed è rapidamente avanzata con una vasta teresse per l’uomo, ma soprattutto per sviluppare un
letteratura che ha messo in luce che la produzione sistema agronomico sostenibile in grado di far fronte
nelle piante di proteine per applicazioni biomediche ai mutamenti climatici e all’attacco di nuovi patogeni.
è un approccio efficace nell’area della produzione di La Divisione Biotecnologie e Agroindustria sviluppa e
biofarmaci. Parallelamente, grazie alla decifrazione coordina importanti progetti di ricerca nel settore del-
di molti genomi vegetali insieme alla più grande sco- la biodiversità in ambito agronomico. Questo al fine di
perta biotecnologica del secolo, la tecnologia CRISPR identificare caratteri fondamentali da utilizzare in pro-
per il ‘genome editing’, si aprono nuove prospetti- grammi di miglioramento genetico mirato alle nuove
ve per la generazione di nuove molecole bioattive di esigenze della agricoltura sostenibile.
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Uno sguardo al futuro: “agricoltura
cellulare”
In futuro l’agricoltura e la produzione
alimentare dovranno subire cambia-
menti sostanziali per affrontare il pro-
blema di produrre cibo sufficiente per
una popolazione mondiale in conti-
nua crescita e per ridurre la pressione
negativa sull’ambiente dell’agricoltura
convenzionale. Per questi motivi ini-
zia anche ad emergere il concetto di
“agricoltura cellulare”, per la pro-
duzione biotecnologica di prodotti
cellulari vegetali a fini alimentari.
Le cellule vegetali in coltura con la
loro diversità biochimica, da sempre
sfruttata dall’uomo per promuovere
la salute attraverso l’alimentazione
e la farmacologia e che iniziano ad
emergere come ingredienti per la Fig. 1 Coltivazione di zafferano “fuori suolo”, con illuminazione artificiale a LED, in ambiente
produzione di cosmetici ed integrato- confinato che permette una qualità ‘pharma-grade’
ri, potrebbero ora rappresentare una
vera e propria componente alimenta- ro, modellato ad hoc, per esempio, mirtilli, che hanno spiccate proprietà
re ricca di sostanze bioattive in grado una classe di molecole ad alto valore antiossidanti, in grado quindi di con-
di sostenere esigenze salutistiche. nutraceutico come le antocianine, trastare l’invecchiamento cellulare e
Non sembra lontana quindi l’idea molecole responsabili della colora- rappresentare un antidoto agli stress
di concentrare in un cibo del futu- zione rossa-viola-blu di fragole, uva e cui siamo perennemente sottoposti.
BIBLIOGRAFIA
1. Massa S, Presenti O, Benvenuto E., Engineering Plants for the Future: Farming with Value-Added Harvest. In: Progress in Botany,
Springer, Berlin, Heidelberg, 2018; pp. 1-44
2. Demurtas OC, Frusciante S, Ferrante P, Diretto G, Azad NH, Pietrella M, Aprea G, Taddei AR, Romano E, Mi J, Al-Babili S, Frigerio L,
Giuliano G., Candidate enzymes for saffron crocin biosynthesis are localized in multiple cellular compartments. Plant Physiology,
2018, 177:990–1006
PROGETTI
Developing Multipurpose Nicotiana Crops for Molecular Farming using New Plant Breeding Techniques
Il progetto NEWCOTIANA
PROduzione di Composti BIOattivi di ZAFFerano in Lievito - Il progetto PROBIOZAFF
Produrre zafferano con purezza di grado farmaceutico - Il progetto IDROZAFF
Dalle piante vaccini più efficaci per le malattie virali aviarie - Il progetto AVIAMED
Approccio BIOtecnologico integrato per la messa a punto di farine ad elevate proprietà tecnologiche con proteine del GLUtine
celiachia-SAFE - Il progetto BIOGLUSAFE
Molecular Farming, piante come “biofabbrica” di farmaci antitumorali immunoterapici
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