Il prezzo dei farmaci oncologici va correlato al costo di sviluppo e produzione o al valore economico dell'efficacia clinica?
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Il prezzo dei farmaci oncologici L’introduzione di nuovi farmaci biologici è sicu-
ramente uno dei fattori che ha maggiormente contri-
va correlato al costo di sviluppo buito a questo incremento di spesa. Questa tendenza
e produzione o al valore alla crescita potrebbe subire un’ulteriore impennata
a seguito dell’uso in associazione di più farmaci tar-
economico dell’efficacia clinica? geted. Come esempi rilevanti si possono citare le as-
sociazioni trastuzumab e pertuzumab nel tumore alla
alberto russi1,2, marta serena1,3, mammella HER-2 positivo, dabrafenib e trametinib
angelo c. palozzo1,2 nel trattamento del melanoma avanzato e l’associa-
zione di ipilimumab e nivolumab sempre nell’immu-
1
UOC di Farmacia, Istituto Oncologico Veneto IRCCS, Padova; noterapia oncologica3,4.
2
SIFaCT - Società Italiana di Farmacia Clinica e Terapia, Milano; Dal 2009 negli USA, e in seguito anche in Europa,
3
Scuola di specializzazione in Farmacia Ospedaliera, Dipartimen- si sono generati problemi di solvibilità delle banche
to di Scienze del Farmaco, Università di Padova.
tanto da indurre la Comunità Europea a costringere
Pervenuto il 31 marzo 2016. Accettato dopo revisione il 4 aprile 2016. alcuni governi a prendere drastiche misure finanzia-
rie. Le misure di austerità applicate in Europa, pur
con una certa variabilità tra i diversi Paesi, hanno
Is the price of cancer drugs related to the cost of develo provocato pesanti ripercussioni sui sistemi socio-
pment and production or to the economic value of their sanitari pubblici. Spesso si è fatto ricorso al metodo
clincal efficacy? dei “tagli lineari” (ossia le riduzioni di spesa non mi-
rate ma indiscriminate), un sistema che può causare
Summary. In the past years, the expenditure for cancer conseguenze sanitarie pesantemente negative, come
drugs has quickly increased, especially for biologic agents. è accaduto in Grecia5.
Pharmaceutical companies and national health systems A evitare dunque l’adozione di interventi aspeci-
have different approaches in handling the issue of drug re- fici quanto socialmente deleteri è indispensabile as-
imbursement. Companies support a price based on research
sicurarsi che le misure di contenimento della spesa
and development (R&D) expenditures including those for
siano ragionate e capaci di rispettare l’equità sociale.
unsuccessful drug projects while national health systems
generally argue that pricing should be based on the incre- Nel campo del drug pricing, il dibattito a livello
mental benefit generated by the agent under examination internazionale contrappone l’industria farmaceuti-
(value-based pricing - VBP). Nevertheless, current oncologic ca, che propone un prezzo per i medicinali che tenga
drugs prices are too high and not really justified by their in- conto delle spese per la ricerca e lo sviluppo, ai siste-
cremental benefits or innovation, nor can they demonstrate mi sanitari pubblici (solo alcuni, quelli metodologica-
that higher thresholds in QALYs could bring wider societal mente più avanzati), che mirano a legare il prezzo dei
benefits. In this article we discuss these two points of view nuovi farmaci al loro beneficio clinico incrementale
in the light of the most recent national and international quantificato in termini di contro-valore economico.
literature. In Italy, drug reimbursement is currently managed Questo articolo si propone di esaminare in detta-
through a mixed approach between the recognition of R&D glio queste due diverse modalità di drug pricing alla
expenditures and VBP. Reimbursement is also integrated luce della letteratura più recente sia nazionale che
with post-marketing patient-based national registries, par- internazionale.
ticularly in the field of anti-cancer agents, that provide re-
bates based on financial risk sharing, cost-sharing, payment
by results and success fee methods. Dimensionamento del prezzo di un farmaco
rispetto al costo industriale di sviluppo
e di produzione
Introduzione Nel lungo e difficile processo di sviluppo di un nuovo
farmaco, meno di 1 molecola su 10 studiate in fase
La spesa globale nel settore oncologico ha subito negli pre-clinica riesce a entrare in commercio, e in cam-
ultimi anni un notevole incremento. Si prevede che nel po oncologico il tasso di successo è appena del 4,7%6.
2020 possa raggiungere il valore di 158 miliardi di dollari, Secondo il Tufts Center for the Study of Drug Deve-
con una forte crescita rispetto ai 100 miliardi del 20141. lopment (centro indipendente che studia il percorso
In un periodo di crisi economica come quello at- di sviluppo dei farmaci), il costo medio sostenuto nel
tuale, uno dei pochi settori che, a dispetto delle diffi- 2015 dalle aziende farmaceutiche per lo sviluppo di
coltà economico-finanziarie, ha mantenuto un eleva- un nuovo farmaco è stato di circa 2,6 miliardi di dol-
to tasso di crescita è proprio quello farmaceutico, con lari; nel 2003 i costi erano stimati a circa 800 milioni
particolare riferimento all’ambito oncologico2. In par- di dollari7.
ticolare, l’oncologia ora rappresenta circa il 15% della A determinare queste stime così elevate concor-
spesa farmaceutica totale (rispetto al 13% del 2010) rono diversi fattori, tra cui l’alto costo delle sperimen-
e le terapie target partecipano per circa il 50% della tazioni cliniche necessarie per la registrazione, e il
spesa oncologica complessiva, in crescita rispetto al lungo tempo che intercorre tra la sintesi di un nuovo
15% di cinque anni fa. principio attivo e la sua immissione in commercio,2016, 12:27:01
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mediamente compreso tra i 10 e i 20 anni. Quella
dei trial clinici è probabilmente la fase più critica del Dimensionamento del prezzo di un farmaco
processo e sicuramente la più costosa, per la quale sulla base del beneficio incrementale
si calcola una media di 25mila dollari per paziente
reclutato8. Infine, il calcolo dei costi sostenuti per lo Il VBP ha lo scopo di correlare il prezzo che i sistemi
sviluppo di un nuovo farmaco tiene conto anche dei sanitari nazionali sono disposti a rimborsare per un
costi per le molecole che non riescono a raggiungere trattamento in relazione ai risultati clinici che il far-
la commercializzazione. maco stesso ha dimostrato di produrre12.
In questo quadro, è comprensibile che l’industria Nella determinazione del prezzo dei farmaci,
farmaceutica cerchi di imporre la sua prospettiva sul questa attribuzione di valore dimensionata in base al
come determinare il prezzo dei farmaci e attribuisca beneficio incrementale si è sviluppata piuttosto len-
alle spese sostenute per ricerca e sviluppo un ruolo tamente, e non si è ancora giunti a un consenso una-
centrale per giustificare gli elevati livelli di prezzo nime né per la definizione di valore, né tanto meno
che l’industria autodetermina laddove ciò sia con- per la sua misurazione13,14. La componente clinica del
sentito. VBP trae giovamento dalla straordinaria evoluzione
Il principale problema è che, mentre nel campo mostrata dalla evidence-based medicine (EBM) negli
del value-based pricing (VBP) esistono da tempo ultimi due decenni e dalla conseguente maturazione
criteri oggettivi di quantificazione del beneficio che della metodologia di analisi dei dati clinici. Per quan-
suggeriscono il prezzo in funzione delle caratteristi- to riguarda invece i dati di costo, il VBP si collega al
che del farmaco9, ciò non accade per il prezzo basato mondo dell’Health Technology Assessment (HTA),
sui costi di sviluppo e anzi siamo ancora lontanissimi anch’esso in crescita, e trae diretto spunto dallo svi-
da una qualsiasi definizione delle regole quantitative luppo metodologico dell’HTA, più recente rispetto
che potrebbero governare questo approccio. L’anali- al caso dell’EBM. In definitiva, gli strumenti del VBP
si di cost-effectiveness dimostra, infatti, che il costo si caratterizzano positivamente per la loro natura
dei nuovi farmaci oncologici è indipendente dal loro “clinico-sanitaria” e la vicinanza metodologica con il
grado di innovatività e dai risultati terapeutici dimo- mondo della ricerca clinica.
strati10. Tra i diversi approcci afferenti al VBP, il costo per
È indubbio che la fase di sviluppo per le aziende anno di vita guadagnato, aggiustato in base alla qua-
rappresenti un momento di grande rischio di impre- lità di vita (Quality-Adjusted Life Year saved - QALY)
sa, in quanto il successo del farmaco non è sempre è il metodo che da più parti è riconosciuto come il
assicurato. Tuttavia, nei casi in cui l’industria ha reso principale strumento di valutazione costo-efficacia,
disponibile la documentazione sul costo di sviluppo soprattutto in oncologia15. Questo approccio presup-
di farmaci critici per ragioni economiche (per es., pone l’identificazione di una soglia di sostenibilità
sofosbuvir), se da un lato ha enfatizzato il costo del (willingness to pay), che nei Paesi europei si attesta
capitale investito e gli alti tassi di sconto7,11, dall’altra attorno 60mila euro per QALY guadagnato e in In-
non ha esplicitato quali fossero le regole utilizzate ghilterra attorno alle 30mila sterline per QALY guada-
per la determinazione di un prezzo basato sul costo gnato. Ciò significa che si riconosce un controvalore
di sviluppo, evidenziando quindi importanti carenze economico del beneficio incrementale nella misura
metodologiche. di circa 5mila euro per ogni mese guadagnato grazie
Una tematica centrale sostenuta con forza alla nuova terapia; quindi, una terapia che determina
dall’industria è che, una volta conclusi positiva- un guadagno di sopravvivenza pari a 4 mesi può es-
mente i trial clinici, il ritorno di investimento eco- sere associata a un riconoscimento economico pari a
nomico non sia immediato, a causa di tempi lunghi 20mila euro.
di autorizzazione al commercio, sia per la verifica di Il rapporto tra prezzo reale e prezzo value-based
efficacia e sicurezza dei prodotti, sia per l’eventua- si avvicina a un ragionevole equilibrio nella maggior
le negoziazione di accesso alla rimborsabilità nei parte dei Paesi europei, nei quali, pur essendovi qua-
sistemi sanitari dei singoli stati. Questi ritardi sono si sempre una modesta eccedenza del prezzo reale
riferiti come causa di riduzione dei profitti attesi; vi rispetto a quello value-based, i sistemi sanitari sono
sono perciò forti pressioni industriali affinché, per spesso riusciti ad applicare la soglia della willingness
rendere i farmaci innovativi più rapidamente dispo- to pay. Non altrettanto è accaduto negli Stati Uni-
nibili per i pazienti, le agenzie regolatorie preposte ti, dove i prezzi reali sono di regola molto superiori
concedano percorsi di accesso accelerato (accelera- rispetto ai prezzi value-based. Diversi fattori hanno
ted access), crediti di impresa (per es., riguardanti i contribuito a questo risultato negativo, in primis la
farmaci orfani) e/o garantiscano prolungamenti del mancanza di un percorso decisionale pubblico per
periodo brevettuale. fissare i prezzi dei farmaci, i quali sono infatti liberi e
In conclusione, la posizione delle aziende farma- autodeterminati dall’industria. Inoltre, gli Stati Uniti
ceutiche è che il recupero finanziario di tutti i costi hanno sempre rifiutato ogni tentativo di stabilire una
sostenuti, e anche di quanto investito in tutta la ricer- soglia di sostenibilità, con lo sviluppo di ipotesi assai
ca pregressa, giustifichi la richiesta di elevati prezzi di eterogenee tra loro, che spaziavano da 50mila dolla-
rimborso, permettendo inoltre di intraprendere suc- ri per QALY guadagnato a oltre 200mila dollari per
cessive ricerche “from bench to bedside”. QALY guadagnato16,17.2016, 12:27:01
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A. Russi et al.: Il prezzo dei farmaci oncologici va correlato al costo di sviluppo e produzione o al valore economico dell’efficacia clinica? 183
Il value-based pricing è l’unico approccio per il drug pricing
che risponde alle esigenze di equità tra cittadini affetti da patologie diverse
e alla necessità di governare razionalmente la spesa farmaceutica.
A oggi, riferendosi al costo di terapia e non al
rapporto costo/efficacia, il range di costo medio Discussione
per alcuni nuovi farmaci antitumorali può esse-
re, negli Stati Uniti, attorno a 10mila-30mila dol- Come appare evidente dalle considerazioni sopra espo-
lari per mese di terapia, e può raggiungere picchi ste, il VBP è l’unico approccio per il drug pricing che
di 100mila dollari mensili per le combinazioni dei risponde alle esigenze di equità tra cittadini affetti da
nuovi immuno-modulatori. Purtroppo, salvo rare patologie diverse e alla necessità di governare razional-
eccezioni, questi trattamenti non sono curativi, e mente la spesa farmaceutica, evitando quegli eccessi
dimostrano solo un modesto incremento soprat- che le società moderne non potrebbero comunque
tutto per gli esiti importanti quali la sopravvivenza permettersi. Al contrario, il prezzo basato sui costi di ri-
libera da progressione di malattia (progression free cerca e sviluppo riflette una comprensibile esigenza di
survival - PFS) e la sopravvivenza globale (overall minimizzazione del rischio finanziario da parte dell’in-
survival - OS)3. dustria, ma mette a rischio la stabilità dei sistemi sanitari
Nell’ultimo anno, viste le dimensioni macrosco- universalistici e, soprattutto, non tutela i diritti dei citta-
piche che la sovrastima dei prezzi dei farmaci onco- dini. Non ultimo, le modalità applicative del VBP sono
logici ha assunto negli Stati Uniti, si è cercato molto oramai sufficientemente ben definite (anche se non in
tardivamente di porre un qualche rimedio a questa misura auspicabile), mentre le modalità per applicare il
situazione, complessivamente assai negativa. Le prezzo basato sui costi di ricerca e sviluppo restano tut-
lobby farmaceutiche, assai potenti negli Stati Uniti, tora indefinite. Tutto ciò porta a concludere che il VBP è
hanno ostacolato con successo i tentativi bipartisan, la strada da perseguire in prospettiva futura.
nemmeno troppo convinti, che si proponevano di In questo quadro, la discussione dei due approcci
modificare l’attuale legislazione che consente la li- merita comunque ulteriori approfondimenti soprat-
bertà del prezzo dei farmaci e l’autodeterminazione tutto in merito a questioni molto specifiche, che han-
degli stessi da parte dell’industria. no tuttavia la loro importanza.
Più attive si sono rivelate le associazioni degli
oncologi, che tuttavia non hanno finora conseguito
risultati pratici in questo campo. L’American Society Prezzo basato sui costi di ricerca e sviluppo
of Clinical Oncology (ASCO) si è focalizzata prin-
cipalmente sugli aspetti clinici e ha definito, come Da diverso tempo, le aziende stanno cercando di ri-
minimo beneficio clinico nel trattamento dei tumo- durre i costi di sviluppo impiegando le Clinical Re-
ri solidi, un incremento della OS compreso tra 2,5 search Organization (CRO) ed esportando gli studi
e 6 mesi18. Opportunamente, alcune osservazioni clinici in Stati in cui le spese sono minori, come Rus-
dell’ASCO hanno evidenziato che gli attuali prezzi sia, Romania, India e Paesi africani. Le società hanno
americani contrastano anche con il valore soglia osservato, infatti, che operare in Stati come la Russia
per QALY raccomandato dalla World Health Or- o i Paesi dell’ex Europa dell’Est può ridurre la durata
ganization (WHO), pari a circa 2-3 volte il reddito dei trial di 3-6 mesi e tagliare i costi per paziente dai
annuale pro capite17. In generale, tuttavia, il fattore 30mila dollari degli USA ai 3mila della Romania21.
reddito individuale non ha finora trovato un’effet- Un altro punto di rilievo recente è che le aziende
tiva applicazione né in America né in Europa e di oggi tendono a limitare la spesa diretta interna di ri-
conseguenza lo stato di benessere nelle singole na- cerca e sviluppo delegando tale componente a picco-
zioni non è mai stato tenuto in considerazione nella le startup, sostenute a volte anche da fondi pubblici, e
valutazione delle soglie (stabilite, per es., attorno a acquistando poi i loro prodotti più promettenti. Inol-
20-30mila sterline per l’Inghilterra, 60mila euro per tre, anche il prezzo negoziato nei diversi Paesi vie-
i restanti Paesi europei, e 50-200mila dollari USA)19. ne spesso mantenuto segreto a difesa degli interessi
Come dimostrato da un recente sondaggio20, i commerciali dell’industria20.
prezzi ufficiali per uno stesso farmaco sono mol- Infine, gli studi registrativi vengono condotti con
to variabili tra i diversi Paesi europei, e tuttavia in sempre maggior frequenza su gruppi di pazienti selezio-
ciascuno di essi sono applicati sconti sui prezzi nati in base a determinate caratteristiche cliniche o isto-
ufficiali (definiti spesso da accordi definiti “confi- logiche, ottenendo spesso solo miglioramenti marginali
denziali”), che, pur tendendo a omogeneizzarne i in termini di outcome clinici17. Il mancato raggiungi-
valori fra le diverse nazioni, non seguono regole di mento di un vero e proprio progresso clinico da parte di
trasparenza. In ogni caso, l’attribuzione dei prezzi molti nuovi farmaci, in termini di guarigione della ma-
è ancora legata a modalità di negoziazione tradi- lattia, porta quindi verso una cronicizzazione patologica
zionale per le quali il prezzo è comunque proposto con conseguenti inevitabili prolungamenti dei tempi di
dall’industria. trattamento farmacologico e incrementi di spesa8.2016, 12:27:01
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Value-based pricing bevacizumab, anticorpo monoclonale ad azione
antiangiogenetica, è uno dei farmaci biologici ad
Le associazioni di farmaci molto costosi (per es., bio- alto costo per il quale diversi Paesi hanno ritenuto
logico più biologico) dovrebbero dar luogo a un corri- che il prezzo proposto fosse sfavorevole in termini
spondente elevato incremento di efficacia per essere di sostenibilità economica. Negli USA, i valori del
cost-effective. Una recente analisi ha dimostrato, per rapporto costo/efficacia incrementale (incremen-
es., che la terapia di associazione trastuzumab-per- tal cost-effectiveness ratio - ICER) si attestano tra
tuzumab «is unlikely to be cost effective», e un’ana- i 145mila e i 300mila dollari per anno di vita a se-
lisi probabilistica ha stabilito che non esiste nessuna conda delle diverse indicazioni e delle diverse alter-
possibilità che rientri neppure nella soglia di 100mila native terapeutiche28-32. Nei Paesi in cui il farmaco
dollari per QALY guadagnato4. In maniera simile, si è stato comunque approvato, e in particolare con
delinea una valutazione farmacoeconomica negativa l’allargamento delle indicazioni all’uso, ci si sarebbe
per l’associazione tra nivolumab e ipilimumab (già aspettati una ricontrattazione del prezzo in funzione
impiegati singolarmente a un costo molto elevato) dell’ampliamento del numero di pazienti che invece
nel melanoma metastatico avanzato. non vi è stata.
Tra i modelli adottati per contenere razionalmen- Quanto dunque il mercato influisca nella deter-
te l’aumento della spesa farmaceutica, i registri per i minazione dei prezzi è ribadito in una recente rese-
farmaci ad alto impatto economico hanno il duplice arch letter che analizza più ampiamente il prezzo dei
vantaggio di guidare la prescrizione per singolo far- farmaci antitumorali33. Gli autori suggeriscono che,
maco/paziente e di associare un sistema di sconti- almeno negli USA, il prezzo risulta indipendente dal
stica differenziato per indicazione clinica e basato loro grado di innovatività, e che i modelli di pricing
sull’efficacia dei trattamenti e sulla condivisione del attuali non sono razionali, ma semplicemente riflet-
rischio economico di fallimento terapeutico (generi- tono ciò che vuole il mercato.
camente definiti di risk sharing o payment-by-results).
I registri sono in vigore in Italia dal 2005 e sono con-
siderati strumenti utili nel garantire l’appropriatezza Conclusioni
d’uso e la sicurezza dei medicinali innovativi di re-
cente introduzione nel mercato, in particolare per i Le analisi di costo-efficacia e gli approcci di HTA ri-
farmaci oncologici, con la gestione di accordi per un vestono un ruolo sempre più importante nella ge-
accesso condizionato nel mercato22-24. In sede di trat- stione clinica ed economica dei medicinali e trova-
tativa per i rimborsi, l’Agenzia Italiana del Farmaco no, in Italia come all’estero, un impiego sempre più
(AIFA) e le aziende farmaceutiche possono negoziare diffuso. Riferire il prezzo dei farmaci al controvalore
accordi puramente finanziari (cost sharing e/o cap- economico del beneficio clinico è tuttora un approc-
ping) oppure basarsi su elementi di efficacia clinica cio innovativo che contribuisce a razionalizzare la
(payment by results, risk sharing e success fee). spesa farmaceutica pubblica. Una valutazione della
L’utilità teorica dei registri per promuovere l’ap- rimborsabilità che impiega il metodo del VBP, inol-
propriatezza e contenere la spesa è riconosciuta an- tre, può indirizzare la ricerca clinica dell’industria
che a livello internazionale25,26. Nel 2015 si stima che principalmente verso lo studio di prodotti innovati-
in Italia siano stati recuperati 200 milioni di euro per vi e di elevata efficacia e può ridurre gli investimenti
payback dei casi di inefficacia, pari a circa l’1% del- nella commercializzazione di farmaci che ottengono
la spesa farmaceutica. Anche se è indiscusso il loro risultati marginali o che rientrano nella classe dei “me
ruolo come strumento che lega il prezzo dei farmaci too”. Va inoltre evidenziato che le tempistiche richie-
al loro reale valore clinico, bisogna considerare che i ste dal processo di approvazione e autorizzazione al
costi annui di gestione si aggirano intorno al milio- commercio dei medicinali oncologici si sono netta-
ne di euro (a cui vanno aggiunti i costi legati al tem- mente ridotte34 (condizione che non necessariamen-
po impiegato da medici e farmacisti per compilare i te genera un vantaggio per gli utenti), facendo venire
moduli) e i ritorni economici a volte sono dilazionati meno una delle argomentazioni proposte a supporto
nel tempo (o non vengono riscossi), anche a causa di dell’industria farmaceutica. In conclusione, per la
contestazioni con le aziende farmaceutiche, o di ri- determinazione del prezzo di nuovi farmaci sarebbe
chieste tardive da parte degli ospedali27. auspicabile l’impiego del metodo del VBP e non quel-
Nel VBP, i dati registrativi dovrebbero essere inte- lo basato sul costo di sviluppo proposto dalle azien-
grati con analisi post-marketing condotte analizzan- de farmaceutiche, che, in un mercato a forte valenza
do non solo efficacia e tossicità nel lungo periodo, etica, risponde spesso solo a logiche di profitto, con
ma anche le implicazioni economiche reali. Tra que- una scarsa correlazione all’innovatività ed efficacia
ste ultime, va ricompresa la variabile rappresentata dei prodotti.
dal volume di vendita laddove va riconosciuta una
proporzionalità inversa tra prezzo negoziato e di- Conflitto di interessi: gli autori dichiarano l’assenza di conflitto di
interessi.
mensione della popolazione di pazienti ammessi al
trattamento (price-volume agreements). Attualmente
Ringraziamenti: gli autori ringraziano il dott. Andrea Messori (Pre-
i criteri di price-volume vengono spesso disattesi nei sidente SIFACT) per gli spunti suggeriti nella scrittura di questo ar-
processi di approvazione dei prezzi. Per esempio, il ticolo.2016, 12:27:01
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A. Russi et al.: Il prezzo dei farmaci oncologici va correlato al costo di sviluppo e produzione o al valore economico dell’efficacia clinica? 185
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Indirizzo per la corrispondenza:
Dott. Angelo C. Palozzo
UOC di Farmacia
Istituto Oncologico Veneto IRCCS
Via Gattamelata 64
35128 Padova
E-mail: angelo.palozzo@ioveneto.itPuoi anche leggere
