IMMUNOPATOLOGIA: Lupus Eritematoso Sistemico (LES) - Unife

IMMUNOPATOLOGIA:

Lupus Eritematoso Sistemico (LES)

Malattia cronica autoimmune, caratterizzata da
attivazione incontrollata del sistema immunitario,
determinando un’infiammazione persistente dei tessuti
sani. Il LES può interessare numerosi organi e apparati,
provocando sintomi differenti da paziente a paziente.

La malattia colpisce prevalentemente le donne, che sono
infatti affette nove volte più frequentemente rispetto agli
uomini. La maggiore suscettibilità delle donne rispetto agli
uomini alle malattie autoimmuni è spiegata in parte dall’azione
immunostimolante degli estrogeni, mentre gli androgeni sono
immunosoppressori. Gli afro-americani e i latino-americani
sono affetti più spesso rispetto ai caucasici e presentano una
più alta morbidità della malattia.

Esordio:

                   20% prima dei 16 anni
                   65% tra 16 e 55 anni
                   15% dopo i 55 anni

Sesso maschile, ridotta prevalenza/incidenza ma più alta mortalità

Classificazione

1. Il Lupus Eritematoso Sistemico (LES) è la forma della malattia che può
   coinvolgere diversi organi o apparati, manifestandosi con sintomi (artrite,
   eritema, febbre, e dolore toracico) da lievi a gravi.

2. Il Lupus Discoide (LED) è invece una malattia esclusivamente della pelle, a
   livello della quale compare una lesione arrossata, rilevata, localizzata
   spesso al volto, indotta dall’esposizione ai raggi solari. Le aree rilevate
   possono esitare in cicatrici.

3. Il Lupus da Farmaci rappresenta una forma di lupus causato dall’assunzione
di uno specifico farmaco. I sintomi sono simili a quelli del lupus eritematoso
sistemico che tipicamente si risolvono alla sospensione del farmaco stesso.

Etiologia sconosciuta.

Fattori di rischio.

Oltre all’età e il genere, tra i fattori di rischio sono considerate alcune
infezioni come il virus di Epstein-Barr, il fumo di sigaretta, l’uso di
cosmetici, di additivi, di coloranti, l’esposizione ambientale a particolari
sostanze come anti-parassitari. Sempre tra i fattori ambientali sono da
annoverare gli agenti fisici come i raggi ultravioletti (UV).

I raggi UV stimolano i cheratinociti ad esprimere antigeni sulla loro
superficie e a secernere IL-1, IL-3, IL-6, GM-CSF e TNFα, stimolando così i
linfociti B alla produzione di autoanticorpi (probabilmente).

Manifestazioni

– eritemi malari: eritema che si presenta a livello degli zigomi
– eritema discoide: placche eritematose rilevate con scaglie cheratosiche
           aderenti o ostruzione follicolare
– fotosensibilità: eritemi cutanei a seguito dell'esposizione alla luce solare
– artrite
– ulcere orali
– sierositi: pleuriti con sfregamenti o versamenti pleurici
– nefropatia
– interessamento neurologico
– interessamento ematologico (citopenia)
– interessamento sistema immunitario: anticorpi anti-DNA, anticorpi
           antifosfolipidi, anticorpi anti-Sm, falsa positività ai test sierologici per
           la sifilide, anticorpi antinucleo (titolo anomalo degli ANA (anticorpi
           anti-antigeni nucleari), ANCA.

Patogenesi

Il Lupus Eritematoso Sistemico (LES) è una patologia autoimmune da
disregolazione della risposta immunitaria innata ed adattativa.

>> attivazione di cellule dendritiche plasmocitoidi
>> interferone (INF) di tipo 1 (IFNa e IFNb), IL-17
>>ANA), reperto comune alla maggior parte dei pazienti LES.

>> formazione di immunocomplessi (IC)

Eliminazione difettiva dei complessi Ag/Ab
Eliminazione difettiva di cellule apoptotiche
Eliminazione difettiva delle «trappole extracellulari leucocitarie»
Alterazione dei sensori di membrana degli acidi nucleici
Esposizione di autoepitopi criptici
Eccessivo rilascio Ag intracellulari via microvescicole

Difetti nell’ autofagia e nella regolazione di NLRP3

La «NETtosi»

PAD4: Peptidylarginine deaminase

Model of the pathogenesis of SLE. Impaired clearance of apoptotic cells
and NETs is the main contributing factor in the etiopathogenesis of SLE.
Inefficient clearance of apoptotic cells leads to the accumulation of
secondary necrotic cells (SNECs), along with the release of
proinflammatory cytokines by pathologically activated phagocytes.
Circulating SNECs are sensitized by autoantibodies. This results in tissues
deposition of immune complexes (IC). IC are then cleared by blood-
borne phagocytes, such as macrophages and dendritic cells, which
consequently release IFN-α and other inflammatory cytokines. The
unabated production of IFN-α precipitates cell death and organ damage.
Uncleared NETs serve as a source of autoantigen and initiate
antineutrophil cytoplasmic antibodies. Internalization of antineutrophil
cytoplasmic antibody (ANCA) immune complexes by pDCs causes an
enhanced release of IFN-α. Increased IFN-α levels prime neutrophils to
undergo NETosis. The presence of DNase-inhibitors, anti-dsDNA
autoantibodies, and low levels of opsonins in patients with SLE worsen
the clearance of NETs. A vicious cycle is initiated leading to the
formation and deposition of more IC, inflammation, cell death, and
organ damage. Abbreviations: ANCA, antineutrophil cytoplasmic
antibody; IC, immune complex(es); SLE, systemic lupus erythematosus;
SNEC, secondary necrotic cell-derived material; NETs, neutrophil
extracellular traps; Ag, antigen.

1) I DAMPs attivano i macrofagi
2) In presenza di una risposta autofagica normale, i mito danneggiato sono
           avviati a degradazione
3) Se l’autofagia non «funziona» bene, i mito danneggiati attivano NLRP3, e
           perciò l’ infiammazione