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29/11/2016
Farmaci Antidepressivi
Depressione
prevalenza di depressione maggiore e
distimia pari all’11% (14.2% nelle donne e
7,2% negli uomini)
Nel periodo 2010-2013 il 6,5% degli adulti
tra i 18 e i 60 anni ha riferito sintomi di
depressione
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29/11/2016
Biologia della depressione
Disregolazione di diversi sistemi di trasmissione del
SNC, coinvolgenti in particolari i seguenti
neurotrasmettitori: noradrenalina (NA) e serotonina
(5HT) ma anche acetilcolina (ACH), acido gamma-
amino-butirrico (GABA) e dopamina (DA).
Il sistema serotoninergico centrale ha un ruolo
importante nella regolazione del sonno, dell’appetito,
delle attività sessuali, del dolore e dei ritmi circadiani,
funzioni profondamente alterate nella depressione.
Alterazione delle funzioni ipotalamiche, con
disfunzioni neuroendocrine (a carico di ormoni
tiroidei, corticosteroidi, prolattina, ormone
somatotropo)
Alterazioni del sonno: ridotta latenza REM, aumentata
densità REM, anomala distribuzione circadiana del
sonno REM, riduzione del sonno ad onde lente
Farmaci e depressione
La terapia farmacologica è l’approccio di prima scelta
(ma non deve essere l’unico) nella depressione
Esistono diversi farmaci antidepressivi efficaci ma la
terapia farmacologica ha diversi limiti:
Latenza nella risposta;
Un terzo dei pazienti trattati risponde in maniera
insufficiente;
Solo 30-40% pazienti ha una remissione completa
dei sintomi;
Reazioni avverse sia a breve che lungo termine;
Molte interazioni farmacologiche
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29/11/2016
Farmaci Antidepressivi (AD)
Il meccanismo farmacodinamico generale
degli antidepressivi è quello di aumentare la
disponibilità a livello sinaptico delle amine
neurotrasmettitrici (serotonina, noradrenalina
e, in misura minore, dopamina)
Tale meccanismo è immediatamente efficace
nel controllo del dolore e attiva una cascata
di meccanismi (post-sinaptici, epigenetici etc)
che solo dopo alcune settimane determinano
una adeguata risposta antidepressiva e/o
ansiolitica
IPOTESI MONOAMINERGICA DELLA DEPRESSIONE
Enzimi MAO Neurotrasmettitori monoamine (dopamina,
distruggono i noradrenalina, serotonina)
neurotrasmettitori
STATO NORMALE -- no DEPRESSIONE – da carenza
depressione di neurotrasmettitori
Stahl S M, Essential
Psychopharmacology (2000)
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29/11/2016
L’aumento dei livelli di neurotrasmettitori nelle sinapsi
riporta allo stato normale
Inibitori delle MAO bloccano la
distruzione delle moamine
Altri antidepressivi bloccano la
ricaptazione delle monoamine
Stahl S M, Essential Psychopharmacology (2000)
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29/11/2016
Farmaci Antidepressivi
(prima generazione)
Classe farmacologica Principali principi attivi
Inibitori monoaminossidasi tranilcipromina (+ trifluoperazina,
(IMAO) Parmodalin®); moclobemide (Aurorix®);
fenelzina (Margyl®)
Antidepressivi triciclici Amine terziarie: amitriptilina
(TCA) (Laroxyl®, etc.); clomipramina
(Anafranil®); imipramina (Tofranil®)
Amine secondarie: desipramina
(Nortimil®); nortriptilina (Noritren®)
Farmaci Antidepressivi
(seconda generazione)
Classe farmacologica Principali principi attivi
Inibitori selettivi ricaptazione citalopram (Seropram®,etc.); escitalopram
serotonina (SSRI) (Cipralex®, etc.); fluoxetina (Prozac®, etc.);
fluvoxamina (Maveral®, etc.); paroxetina
(Seroxat®, etc.); sertralina (Zoloft®, etc.)
Inibitori selettivi ricaptazione reboxetina (Edronax®)
noradrenalina (NARI)
Inibitori ricaptazione venlafaxina ( Zarelis®, etc.); duloxetina
serotonina e noradrenalina (Yentreve®, etc.)
(SNRI)
Inibitori ricaptazione bupropione (Zyban®, etc.)
noradrenalina e dopamina
(NDRI)
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29/11/2016
Farmaci Antidepressivi
(seconda generazione)
Classe farmacologica Principali principi attivi
Antidepressivi noradrenergici mianserina (Lantanon®); mirtazapina
e serotoninergici specifici (Remeron®, etc.)
(NaSSA)
Antidepressivi ad azione trazodone (Trittico®); nefazodone (Reseril®)
serotoninergica mista (SARI)
Agonisti melatoninergici agomelatina ( Valdoxan®, etc.)
Inibitori della monoaminossidasi (IMAO)
I primi AD commercializzati. Inibitori
irreversibili e non selettivi delle due isoforme
degli enzimi: MAO-A (catabolizzano in
prevalenza serotonina e noradrenalina) e
MAO-B (catabolizzano in prevalenza
dopamina)
Epatotossici, provocano crisi ipertensive gravi
quando somministrati insieme a cibi contenenti
tiramina (es. formaggi). Oggi trovano scarso
impiego nella pratica clinica
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29/11/2016
Antidepressivi triciclici (TCA)
Devono il loro nome alla presenza nella struttura
chimica di tre anelli. Inibiscono non selettivamente
la ricaptazione di serotonina (più attive le amine
terziarie) e noradrenalina (più attive le amine
secondarie). Bloccano anche i recettori H1
dell’istamina, i recettori colinergici e i recettori α-1
adrenergici. Sono inoltre stabilizzatori delle
membrane (azione chinidino-simile)
Largamente impiegati in passato sono oggi
considerati di seconda scelta, soprattutto negli
anziani e nei pazienti con polipatolgie, a causa dei
loro molteplici effetti avversi derivanti dalle
molteplici azioni farmacologiche
Effetti avversi degli AD triciclici
AZIONE EFFETTI
Anticolinergica Secchezza delle fauci, stipsi, ritenzione urinaria, stati
confusionali, visione offuscata, deliri
Antiadrenergica Ipotensione ortostatica, tachicardia, vertigini,
disturbi della sfera sessuale
Antistaminergica Sonnolenza, aumento ponderale, riduzione della
performance cognitiva anche a basse dosi
Chinidinosimile Alterazioni ECG, rischio di aritmie soprattutto con dosi
elevate
La possibilità di insorgenza di aritmie ventricolari rende ad alto rischio
l’impiego degli AD triciclici nei pazienti con disturbi cardiaci. Questi farmaci
sono inoltre a rischio nei pazienti anziani, ipotesi, prostatici, epilettici, e in
quelli con problemi di stitichezza, glaucoma e ritenzione urinaria
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29/11/2016
Tossicità acuta da AD triciclici
• Azione eccitante con crisi convulsive
• Azione cardiotossica quindi gravi aritmie ipercinetiche
sopra e sottoventricolari
• Nessun antidoto
• Lavaggio gastrico anche dopo ore (rallentano la
motilità)
• Carbone attivato (1 g/kg come dose singola oppure
0,5 g/kg ogni 6 ore per 24 h)
• Monitoraggio
• Sostegno funzioni vitali
Inibitori selettivi del reuptake serotonina (SSRI)
Gli SSRI inibiscono il trasportatore della serotonina con
differente potenza e selettività: la paroxetina è il
composto più potente, il citalopram il più selettivo.
La fluoxetina è l’unica che antagonizza anche i recettori
5HT2c con aumentato rilascio di noradrenalina e
dopamina e conseguente effetto favorevole sull’umore.
Hanno scarsa affinità con i recettori colinergici,
adrenergici o istaminergici. Presentano così una migliore
tollerabilità rispetto ai TCA.
Anche se l’inibizione del trasportatore della serotonina è
il meccanismo principale alcuni SSRI agiscono anche sul
reuptake della noradrenalina (fluoxetina), della dopamina
(sertralina), antagonizzano i recettori colinergici
(paroxetina), i recettori dell’istamina (citalopram). Queste
azioni sono alla base delle differenze tra i diversi SSRI.
829/11/2016
Farmacocinetica degli SSRI
Emivita (h) Legame Biodisponibilità
proteine (%) (%)
Citalopram 33 82 95
Escitalopram 27 56 80
Fluoxetina* 1-4 gg 95 80
Fluvoxamina 15-22 77 >53
Paroxetina 10-21 93 >64
Sertralina 26 98 >44
La fluoxetina ha un metabolita attivo
(norfluoxetina) con emivita di 5-7 gg
Inibitori Selettivi della Serotonina (SSRI)
Reazioni avverse
Comuni
• Nausea, vomito, inappetenza, diarrea
• Irritabilità, ansia, insonnia, cefalea, aumentata
sudorazione
• Sonnolenza
• Disfunzioni sessuali (diminuzione libido, impotenza,
ritardo eiaculazione, anorgasmia,
Rari
• SIADH
• Alterazioni della funzione piastrinica
• Sintomi extrapiramidali
• Emorragie gastrointestinali (?)
929/11/2016
CONCLUSIONS
This study supports a small increased risk of upper GI haemorrhage
with the use of SSRI antidepressants compared with the older TCA
drugs, but to a lesser extent than previously reported due to
confounding by alcohol use. The small elevation in risk of GI
haemorrhage with SSRI and venlafaxine should be weighed against
the therapeutic benefit of their use.
1029/11/2016
SSRI inibitori degli enzimi CYP450
CYP1A2 CYP2C9 CYP2C19 CYP2D6 CYP3A4
Citalopram - - - + -
Escitalopram - - - -/+ -
Fluoxetina + ++ +/++ +++ +/++
Fluvoxamina +++ ++ +++ + ++
Paroxetina + + + +++ +
Sertralina - + - +/++ +
Inibizione: - assente; + lieve; ++ moderata; +++ elevata
L’inibizione enzimatica degli SSRI è alla base delle interazioni con
gli altri farmaci.
Inibitori reuptake serotonina e noradrenalina (SNRI)
Come gli TCA inibiscono la ricaptazione sia di
serotonina che di noradrenalina, ma non hanno azione
antagonista sui recettori, quindi come gli SSRI sono più
tollerabili. I due SNRI disponibili, venlafaxina e
duloxetina, presentano un differente grado di inibizione
dei due trasportatori. La duloxetina è più potente e con
inibizione più bilanciata
Profilo tollerabilità sovrapponibile a quello degli SSRI,
tuttavia per l’effetto noragdrenergico possono provocare
aumento pressione arteriosa dose-dipendente.
Monitorare pressione e frequenza cardiaca, oltre che gli
enzimi epatici (effetti epatici con duloxetina)
La duloxetina ha anche l’indicazione per il dolore
neuropatico diabetico
1129/11/2016
Farmacocinetica degli SNRI
Emivita (h) Legame Biodisponibilità
proteine (%) (%)
Venlafaxina 5 27 92
Duloxetina 10-12 >90 50
SNRI e inibizione enzimi CYP450
CYP1A2 CYP2C9 CYP2C19 CYP2D6 CYP3A4
Venlafaxina - - - + +
Duloxetina - - - ++ +
Inibizione: - assente; + lieve; ++ moderata; +++ elevata
Inibitori ricaptazione noradrenalina e dopamina (NDRI)
Il bupropione, unico farmaco in commercio, ha una
debole azione inibitoria sui trasportatori della
noradrenalina e della dopamina
Forma dei metaboliti attivi che hanno una maggiore
affinità per il trasportatore della noradrenalina, il più
importante l’idrossibupropione che raggiunge
concentrazioni ematiche e cerebrali più elevate
Provoca minori disturbi sula sfera sessuale rispetto
agli AD con azione serotoninergica
Inibisce moderatamente solo il CYP2D6
1229/11/2016
Inibitori selettivi reuptake noradrenalina (NARI)
Un solo principio attivo disponibile, la reboxetina, non
agisce su serotonina e dopamina.
Reazioni avverse più comuni: insonnia, tachicardia,
irritabilità, sudorazione, secchezza fauci, stipsi,
difficoltà della minzione
Debole inibitore CYP2D6 e CYP3A4
Elevato legame farmaco-proteico (97%), emivita di
12-16 ore
Antidepressivi noradrenergici e serotoninergici
specifici (NaSSA)
Antagonizzano i recettori presinaptici α-2 adrenergici
con aumento del rilascio di serotonina e
noradrenalina.
La mirtazapina, il farmaco più rappresentativo della
classe, è anche un antagonista di recettori
serotoninergici e quindi provoca minori effetti
gastrointestinali e sulla sfera sessuale rispetto agli
SSRI e SNRI. Ha però anche azione antagonista sui
recettori dell’istamina causa della sua azione
sedativa.
1329/11/2016
Agonisti melatoninergici
L’agomelatina è il più recente antidepressivo entrato in
commercio in Italia e nel mondo. E’ un agonista dei
recettori MT1 e MT2 della melatonina e un antagonista dei
recettori serotoninergici 5HT2b e 5HT2c
L’azione combinata porta ad una risincronizzazione dei
ritmi circadiani, rilascio di noradrenalina e dopamina nella
corteccia e sintesi fattori neurotrofici
Efficacia discutibile (mancano studi di confronto), in Italia è
stato messo in classe C pertanto è a carico dei pazienti. E’
il più costoso tra gli antidepressivi
Agomelatina è controindicata in pazienti con transaminasi
elevate. Di recente sono stati riportati casi di danno
epatico (anche fatali), bisogna sempre monitorare
funzionalità epatica. Controindicata >75 anni
1429/11/2016
Hypericum perforatum
L'iperico è in commercio in Italia come specialità
medicinale (Quiens, Nervex) contenente 300
mg di estratto secco di Hypericum perforatum L.
e soggetta a prescrizione medica ripetibile
Meccanismo d’azione: inibizione della ricaptazione della
serotonina, noradrenalina e dopamina; inibizione della
ricaptazione del GABA a livello presinaptico; aumento dei
recettori postsinaptici per la serotonina.
Efficace nelle depressioni lievi-moderate non raccomandato
per depressioni severe.
Problema rilevante le interazioni farmacologiche
Hypericum perforatum
Potente inibitore dei citocromi CYP450 e della
pompa di efflusso P-glicoproteina
Inteferisce sulla cinetica di: warfarin, ciclosporina, anti-HIV
(efavirenz, indinavir, ritonavir, etc.), antiepilettici
(carbamazepina, fenobarbital, fenitoina), contraccettivi orali,
digossina, teofillina, tacrolimus, antiemicranici, altri
antidepressivi, etc.
1529/11/2016
Efficacia degli antidepressivi
Selective Publication of Antidepressant Trials and Its Influence on
Apparent Efficacy
Erick H. Turner, M.D., Annette M. Matthews, M.D., Eftihia Linardatos,
B.S.,Robert A. Tell, L.C.S.W., and Robert Rosenthal, Ph.D.
New England Journal of Medicine, 17 January 2008
Su 74 RCT di fase II e III registrati all’FDA, il 31% non è mai
stato pubblicato. 37 studi, il cui esito era stato valutato come
positivo dall’FDA, sono stati pubblicati.
Tra gli studi giudicati come sfavorevoli, 22 non sono stati
pubblicati e 11 pubblicati con modalità tali da fare sembrare
positivi i risultati.
Considerando solo ciò che è pubblicato in letteratura, il 94%
degli studi riporta esiti positivi, rispetti ad una percentuale del
51% se si considera la globalità degli studi in possesso
dell’FDA
1629/11/2016
Lancet, March 2009
Scelta AD
Azione mirata sui sintomi prevalenti
clinica
Ottimizzare la bilancia fra effetti collaterali
tollerabilità e risposta clinica
sicurezza Cautela nelle interazioni
1729/11/2016
Dinamica temporale degli effetti
degli antidepressivi
8
6
Settimane di
trattamento con
antidepressivi 4
2
0
Effetti sinaptici Effetti collaterali Effetti terapeutici
ore - giorni ore - giorni 4 - 6 settimane
1829/11/2016
Posizione sugli AD della Società Italiana di Farmacologia
Gli AD hanno una sostanziale equivalenza di efficacia
antidepressiva ma differiscono per la tollerabilità e per le
interazioni farmacologiche
Rispetto a IMAO e TCA i nuovi antidepressivi sono più
tollerati e sicuri. Pertanto le principali linee-guida li
indicano, in particolare gli SSRI, come farmaci di prima
scelta
Le principali differenze tra i nuovi antidepressivi
riguardano gli effetti avversi
La diversa azione inibitoria sui citocromi va tenuta
presente nella scelta di un AD nei pazienti in trattamento
con altri farmaci
Valutare sempre le carateristiche del singolo paziente
Tenere in considerazione i costi
Uso degli antidepressivi in Italia
1929/11/2016
Rapporto OsMed 2015
Rapporto OsMed 2014
2029/11/2016
Rapporto OsMed 2015
Rapporto OsMed 2015
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