ASPETTI CLINICO-GERIATRICI DELLE DEMENZE PIETRO GARERI, MD, PHD - 6 OTTOBRE 2012 - UNIVA CALABRIA
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Aspetti clinico-geriatrici
delle demenze
Pietro Gareri, MD, PhD
6 Ottobre 2012
Key points • Principali tipi di demenze • Presupposti neurobiologici delle varie forme di demenza in grado di giustificare i sintomi (per es. la perdita di memoria, i disturbi comportamentali) • Alcune caratteristiche differenziali • L’importanza della prevenzione
Malattia di
Alzheimer: FAD,
DAT, SDAT, ADLBT,
Complesso della SPA
demenza di Pick:
FTD, FTD+MND,
PSP, CBD, M. di
Pick, SPA,
Demenza
semantica
Malattia Corticale/
Subcorticale: CJD,
GSS, LBD, CADASIL,
Demenza da AIDS
Disturbi
extrapiramidali:
M. di Parkinson, SND, Disturbi Spinocerebellari:
MSA, OPCA, SCA; Malattia del
M. di Huntington, motoneurone: SLA
M. di Wilson
Cause di demenza organica
Diagnosi neuropatologica in 400 pazienti
Studio longitudinale di Lund (1992) - DAT: demenza tipo Alzheimer
DAT
9% 3% Miste (DAT + demenza
26% 8% vascolare)
Demenza vascolare
Degenerazioni fronto-
temporali non-DAT (incl.
morbo di Pick 1%)
Encefaliti (incl. morbo di
Creutzfeldt-Jacob)
12%
Altre demenze
42% (incl. Tumori 1%)
McKeith et al, Neurology 1996; 47: 1113-24
Symptoms progression in Alzheimer’s Disease Feldman, H. H. et al. Neurology 2005;65:S10-17S
Malattia di Alzheimer:
una degenerazione progressiva dell’SNC
con un quadro patologico caratteristico
Atrofia cerebrale
Placche senili
Grovigli neurofibrillari
Katzman, 1986; Cummings and Khachaturian, 1996
Ipotesi Colinergica
Aspetti Istopatologici e Biochimici
• Perdita di neuroni colinergici
• Riduzione della attività della ChAT
• Deplezione di ACh
• Riduzione della AChE
• Aumento della BuChE
• Perdita di recettori nicotinici
• Perdita tardiva di recettori muscarinici (M2)
• Interazione ACh e attività secretasica (β-amiloide)
• Interazione ACh e meccanismi infiammatori (IL1)Ipotesi Colinergica
Evidenze Cliniche
• Evidenze istopatologiche e biochimiche
correlano con la gravità di malattia
• Sostanze ad attività colinergica migliorano
la prestazione cognitiva mentre quelle ad
attività anticolinergica sono interferenti
• Milioni di pazienti affetti da DA in corso di
trattamento con anticolinesterasici…Sistema Colinergico:
proiezioni su aree di interesse cognitivo
Corteccia parietale
Corteccia
frontale
Nucleo del setto Corteccia occipitale
mediale
Nucleo
basalis IppocampoFunzione Colinergica
Acetil
CoA Glia
neurone
presinaptico + Colina
Colina
ChAT BuChE
ACh
Fessura sinaptica BuChE
ACh Colina
+
neurone AChE Acetato
postsinaptico
AChE
recettore colinergico M o N
ACh = acetilcolina; AChE = acetilcolinesterasi; BuChE = butirrilcolinesterasi;
ChAT = colinoacetiltransferasi; CoA = coenzima A.Acetilcolina e metabolismo dell’amiloide
Il deficit colinergico dell’AD determina
la sintomatologia clinica
l Deficit colinergico
– Perdita progressiva
dei neuroni colinergici
N. basale del Meynert
– Riduzione progressiva
dell’ACh disponibile
– Compromissione di ADL,
comportamento Corteccia
Ippocampo
e funzioni cognitive
Bartus et al., 1982; Cummings and Back, 1998, Perry et al., 1978Quadro clinico
Declino cognitivo Disturbi del
Comportamento
* Perdita di memoria
* Oscillazioni dell’umore
* Disorientamento
* Alterazioni
temporale e spaziale
della personalità
* Afasia
* Psicosi
* Aprassia Demenza * Agitazione
* Agnosia
* Wandering
* Difficoltà delle
* Sintomi
funzioni esecutive
neurovegetativi
Compromissione
funzionale
* IADL
* ADLNA neuronal loss in LC in AD:
> NA metabolism
> Noradrenergic activity
Link between AD severity and neuronal lossLanctot et al., J Neuropsychiatry Clin Neurosci 2001
Acetylcholine
• Cholinergic deficits may contribute to symptoms such as psychosis-
agitation, apathy, indifference, disinhibition, and aberrant motor
behavior. Since virtually all AD patients have loss of cholinergic
neurons but some do not have BPSD, other neurotransmitters may be
involved.
• 5-HT inhibits release of Ach from cortical and hippocampal cholinergic
nerve terminals, possibly via 5-HT1B receptors in the hippocampus.
The 5-HT3 receptors may also inhibit the release of ACh, whereas 5-
HT1A receptors may mediate an increase in ACh release. Thus,
disruptions in 5-HT have the potential to influence an already
decompensated cholinergic system.
• Neuronal losses in the nucleus basalis correlated with psychotic
symptoms in Lewy body dementia. CAT shown to be decreased in
Lewy body dementia patients with hallucinations.
• In summary, evidence supports the suggestion that the addition of
serotonergic and cholinergic deficits may be responsible for
aggression and psychotic symptoms.
Lanctot et al., J Neuropsychiatry Clin Neurosci 2001Dopamine • 5-HT neurons may inhibit or increase DA release through 5- HT1A receptor • Depression, agitation, psychosis • DA: less altered than other amines in dementia • Agitation or aggression may be associated to a relative spare of dopamine function in AD
Marker Diagnostici per la Malattia di Alzheimer
Marker Misura Invasività Accuratezza
Neuropsicologia Rievoc. Ritardata Bassa SP: 0.91- 0.98
ST: 0.96-1
MRI Atrofia Ippocampo Bassa ST: 0.82-1
AC: >80%
SPECT Ipoperfusione Bassa SP: 0.87-0.96
Temporo-Pariet. ST: 0.42-0.88
MRI+SPECT Bassa SP: 0.92
ST: 0.95
PET Ipometabolismo Bassa SP: 0.85-0.88
Temporo-Pariet. ST: 0.38-0.92I nuovi criteri per AD • Elevati livelli di tau nel CSF, sia totale che fosforilata (p-tau); • Ridotto uptake di 18fluorodeossiglucoso (FDG) alla PET nella corteccia temporo–parietale; • PET-PIB • Atrofia sproporzionata alla RMN in sede temporo-mesiale, nel lobo temporale laterale e sulla corteccia parietale mediale
Comparazione fra diverse misure della valutazione
degli stadi della malattia di Alzheimer
CDR GDS MMSE AUTONOMIA GLOBALE DURATA
0-0,5 (no, 1-2 26-30 Completa autonomia nelle 2-3 (?)
questionable attività di base e
dementia) strumentali
1 (mild) 3-4 18-25 Autonomia ADL; in grado 2-3 anni
di vivere indipendente con
minimo aiuto
2 (moderate) 5 10-17 Richiede supervisione 2
3 (severe) 6-7 0-9 Dipendenza totale 2-3
Adpt. From S Gauthier, CMAJ 2002;166(5):616-23AD is a multi-factorial disease:
target several risk factors simultaneously
for an optimal preventive effect
RISK FACTORS
Alcohol Hypertension
misuse Dyslipidemia
Obesity
Unhealthy Vascular insults
Diabetes
APOE, diet Smoking Neuronal damage
Other Adult life Mid-life Late-life
Transition DEMENTIA
genes 0 20 60 75
Physical Cognitive and Brain reserve
activity social activity ?
Education
PROTECTIVE FACTORSFigure 1. Possible relationships between components
of the metabolic syndrome and AD onset [4]
Advancing age Weight
control:
Cytokines
Hypertension (TNF-a,
IL-6, leptin)
METABOLIC SYNDROME:
- Obesity
- Dyslipidemia
- Insulin resistance
-Hyperinsulinemia
Brain hypoperfusion
Neuroglial energy crisis Type 2
Diabetes Mellitus
Neurodegeneration
Mild cognitive
impairment -
Dementia0
A 10–25% reduction in all seven risk factors could potentially prevent
1.1–3.0 million AD cases worldwide.
July 2011Storia naturale
Tipo di Sintomi di esordio Esame Modalità di Durata
demenza neurologico progressione (anni)
Malattia di Deficit di memoria Normale Graduale 10-12
Alzheimer
Demenza Deficit di memoria e Segni “focali” A “gradini” con 8-10
vascolare di linguaggio, periodi di apparente
disturbi Disturbo della stabilizzazione
dell’attenzione e marcia
della pianificazione
Demenza a Deliri e allucinazioni Segni Graduale con 3-7
corpi di Lewy extrapiramidali fluttuazioni
Episodi confusionali
Demenza Alterazioni del Segni di Graduale 3-17
frontale comportamento; liberazione
disturbi del
linguaggioGareri et al., Giorn Gerontol 2012; 60:20-27.
Fig. 3 Tipo di Demenza
60 54,4
50
40
%
30 25,4
20
11,4
10 6,3
2,5
0
AD* VD ** MD ° PDD °° FTD *°
*AD= Malattia di Alzheimer; **VD=Demenza vascolare; °MD=Demenza mista;
°°PDD=Parkinson demenza; *°FTD=demenza frontotemporale“Behavioural and Psychological Symptoms of
“BPSD”
Dementia”
• Sintomi affettivi
– depressione, ansia, irritabilità
• Sintomi psicotici
– deliri, allucinazioni
• Distubi della condotta
– sonno, alimentazione, sessualità
• Comportamenti specifici
– vagabondaggio, agitazione/aggressività
Finkel & Burns, 2000Behavioural disorders in cognitive impairment
AGGRESSION
Physical and verbal
aggression AGITATION
PSYCHOSES
Akathysia
Hallucinations Compulsions
Delusions Obsessions
Sleep disorders
Anxiety
Reduced self-esteem APATHY
Depression
Guilt
Loss of interests
DEPRESSION
Gareri et al., 2012, submittedGareri et al., Giorn Gerontol 2012; 60:20-27.
DFT
• BPSD compaiono precocemente nella demenza fronto-
temporale
• Altre caratteristiche:
– Perdita precoce dell’insight
– Esordio insidioso e progressione graduale
– Appiattimento affettivo
– Declino della condotta sociale interpersonale
(scarsa igiene, facile distraibilità, fatuità,
iperoralità, comportamento perseverativo e
stereotipato, stereotipie del linguaggio, ecolalia)Demenza a Corpi di Lewy (DLB):epidemiologia
e caratterizzazione
Costituisce il 25% circa di tutte le forme di demenza senili.
La demenza di tipo Alzheimer rappresenta il 50%
e le demenze vascolari il 15%.
Caratteristiche:
presenza dei corpi di Lewy corticali, inclusioni intra-citoplasmatiche
eosinofile.
Mentre nella M. di Parkinson si ritrovano nei nuclei del tronco
(sostanza nera, nucleo basale di Meynert, locus coeruleus, nucleo
dorsale del vago), nella DLB, sono presenti diffusamente, anche nella
corteccia, e nell’ippocampo.Demenza a Corpi di Lewy (DLB)
SPECT con 123I-FP-CIT
Nella DLB (immagine a destra), si osserva una marcata deplezione
di terminali dopaminergici presinaptici (da Kemp et al., 2007 20,
mod.).Demenza a Corpi di Lewy (DLB)
La SPECT con 99mTc-HMPAO dimostra nella DLB una
marcata ipoperfusione occipitale bilaterale
(da Kemp et al.,2007 20, mod.).Demenza a Corpi di Lewy (DLB)
La progressiva riduzione della captazione del 123IDaTSCAN
nei nuclei striati, fotografa la progressiva perdita
delle fibre nigro-striatali dalla condizione di normalità
(n =1) a quella di malattia (n = 2 … 10).VaD: criteri diagnostici
HIS (Hachinski Ischemic Score)
Originale e modificato Hachinski Rosen Loeb
(1975) (1980) (1983)
Esordio brusco 2 2 2
Deterioramento a scalini 1 2 1
Fluttuazione dei sintomi 2
Confusione notturna 1
Conservazione relativa personalità 1
Depressione 1
Disturbi somatici 1 1
Labilità emotiva 1 1
Storia di ipertensione 1
Pregresso stroke 2 2 1
Arteriosclerosi in altri distretti 1
Sintomi focali 2 2 2
Segni focali 2 2 2
Singola ipodensità TC 2
Multiple ipodensità TC 3
18 12 10
>7 >4 >5Pathogenetic mechanisms
• Reduced regional cerebral blood flow
• Oxidative stress including free radicals
• Damage of endothelial cells
• Chronic hypoperfusion
• Leukoaraiosis
• Change in the small penetrating arteries and
arterioles in the white matterO’Brien et al., The Lancet Neurology, 2003, 2:89-98
VaD sottocorticale ischemica: C.A.D.A.S.I.L.
CADASIL: Cerebral Autosomal Dominant Arteriopathy with
Subcortical Infarct and Leukoencephalopathy.
Trasmissione genetica di tipo autosomico dominante
Episodi ischemici cerebrali ricorrenti (esordio 30-60 aa)
Deterioramento cognitivo con sindrome pseudobulbare
Crisi emicraniche
Episodi depressivi
Diffusa ed estesa ipodensità (TC) o iperintensità (RM) della
sostanza bianca cerebrale
Grave leucoencefalopatia (rarefazione della sostanza bianca)
Lesioni infartuali sottocorticali
Angiopatia non-arteriolosclerotica e non-amiloidea dei piccoli vasi
Depositi elettrondensi a livello della membrana basale delle
arteriole cerebrali
Difetto genetico mappato sul cromosoma 19q12.C.A.D.A.S.I.L.
EFFECTIVENESS AND SAFETY OF CITICOLINE IN
VASCULAR MILD COGNITIVE IMPAIRMENT:
THE IDEALE STUDY
Antonino Maria Cotroneo1, Alberto Castagna2, Salvatore Putignano3, Roberto
Lacava2, Fausto Fantò4, Francesco Monteleone5 and Pietro Gareri2
1ASL 2 Turin, (Piedmont, Italy); 2ASP Catanzaro, (Calabria, Italy);
3ASL Napoli1, (Campania, Italy); 4University Hospital Orbassano, Turin,
(Piedmont,Italy); 5“Regina Margherita” Hospital, Rome, (Lazio, Italy)Main characteristics in the cohort studied
Citicoline group Non treated group
• 265 pts • 84 pts
• Mean
Mean ageage 79.9±7.8 years
79.9±7.8 years oldold
(range 65-94) 65-94)
(range • Mean
Mean age 78.9 ±± 7.01
age78.9 7.01years
yearsold old
(range(range
67-90) 65-94)
• 122
122 menmen(46.1%),
(46.1%), 143 women
143 women (53.9%)
(53.9%) • men
36 36 men (42.8%), 48
(42.8%), 48women
women (57.2%)
(57.2%)
• Education6.1±3.8
Education years
6.1±3.8 years • Education5.9
Education ±2.6years
5.9 ±2.6 years
• Smokers (5.6%) • Smokers (7.1%)
• ADL 4.0±1.8 • ADL 4.1±1.6
• IADL 5.6 ±1.2 • IADL 5.7±2.3
• GDS 5.6±2.2 • GDS 5.8±1.4
• CIRS 3.2±1.3 • CIRS 3.4±1.8
• NPI 8.4±4.5 • NPI 9.2±2.1
• Comorbidities • Comorbidities
– Hypertension (75%) – Hypertension (77%)
– Osteoarthritis (72%) – Osteoarthritis (70%)
– Heart disease (43%) – Heart disease (38%)
– Diabetes (35%) – Diabetes (37%)
– COPD (15%) – COPD (18%)
– Depression (20%) – Depression (23%)
– Stroke (15%) – Stroke (11%)
• Drugs • Drugs
– *Cardiovascular drugs (84%) – *Cardiovascular drugs (81%)
– **NSAIDs (48%) – **NSAIDs (52%)
– Antidiabetics (35%) – Antidiabetics (37%)
– Antidepressants (20%) – Antidepressants (23%)
– Others (20%) – Others (24%) Clin Interv Aging, submitted
*antiihypertensive drugs, antiaggregants, diuretics, nitrates, β-blockers, digoxin; **Non-Steroidal AntiInflammatory DrugsMMSE: citicoline group and controls
P=0,156 P=0,0001
P=0,0001
Clin Interv Aging, submittedL’importanza della comorbidità
Il ruolo della prevenzione
Prevention
Take home messages • La malattia di Alzheimer è la demenza più frequente in età geriatrica, seguita dalla DLB e dalla demenza vascolare • Il deficit colinergico è l’aspetto più rilevante della DA, unitamente al danno neuronale provocato dalla b- amiloide • La clinica della demenza è legata alle modificazioni neurobiologiche che sono specifiche e differenti per i vari tipi di patologia (modificazioni NT, Ach, NA, 5- HT, DA, Glu) • La prevenzione, intesa a correggere abitudini di vita scorrette e/o al controllo dei fattori di rischio, è fondamentale, così come la diagnosi ed il trattamento precoci
Anno per anno gioventù sfiorisce;
I giorni di primavera sono fuggitivi;
I fragili fiori muoiono per nulla
E il saggio m’avverte che la vita
Non è che una goccia di rugiada
Sopra una foglia di loto.
Tagore, Poesie
Grazie per la vostra attenzionePuoi anche leggere
