Volume 03 - TRIGLICERIDI ELEVATI Cosa fare? - Pharmastar
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Febbraio 2022
INSTANT
BOOK Volume 03
TRIGLICERIDI ELEVATI
Cosa fare?
Sommario
1. L’area grigia della gestione dei trigliceridi
2. Opzioni disponibili per il trattamento dell’ipertrigliceridemia
3. Conclusioni: ruolo dell’ipertrigliceridemia nella prevenzione
cardiovascolare
2
Presentazione
Siamo lieti di presentare quest’opera, che vede come fulcro
centrale la comunicazione dei risultati di uno studio italia-
no – denominato TG-REAL – che ha offerto una fotografia
dei valori dei trigliceridi nella popolazione italiana e del ri-
schio cardiovascolare correlato a una loro elevazione. Que-
sto ‘core’ ha fatto da volano per l’ampliamento e l’approfon-
dimento del tema in due sezioni, la prima e la terza, che nel
complesso evidenziano organicamente la reale importan-
za, ai fini della prevenzione della malattia cardiovascolare
aterosclerotica, di un intervento volto non solo a correggere
l’ipercolesterolemia causata dall'accumulo delle LDL (qua-
le tipica prassi medica) ma anche – con altrettanta atten-
zione – l’ipertrigliceridemia.
Nelle due precedenti sezioni, la prima ha fornito una sor-
ta di revisione di concetti lipidologici di base; una premes-
sa non però fine a se stessa ma con l’ambizione di favorire
un migliore inquadramento del ruolo e della funzione dei
trigliceridi – finora sottovalutati in termini di pericolosità
proaterogena – nell’ambito del complesso universo delle
particelle e delle molecole che concorrono a comporre il
profilo lipidico di ogni individuo.
La seconda ha mostrato il “mondo reale” descritto dal cita-
to studio TG-REAL che, grazie a una metodologia innovativa
di raccolta ed elaborazione dati, ha permesso – forse per la
prima volta con tanta evidenza – di dimostrare i rischi con-
sistenti correlati anche a lievi innalzamenti della triglice-
ridemia al di sopra dei limiti superiori della norma (e tanto
maggiori, ovviamente, quando l’ipertrigliceridemia è grave).
Il vero pericolo, peraltro, è costituito dall’area grigia della
gestione dei trigliceridi, ovvero dall’ancora insufficien-
te consapevolezza tra i medici del ruolo fondamentale di
questo analita – non ancillare rispetto alle LDL – così come
dell’urgenza di correggerlo nel caso i valori fossero alterati.
Gli interventi attuabili in tal senso sono descritti in questa
terza ed ultima parte della monografia, il cui significato –
in ultima analisi – si può identificare in una “call to action”
rivolta ai colleghi affinché si rafforzino nella convinzione
della necessità di un’appropriata gestione della trigliceri-
demia, in modo da migliorare la propria pratica professio-
nale e, conseguentemente, gli esiti clinici dei pazienti che
a loro si rivolgono.
3
Un ringraziamento, infine, a tutte le persone coinvolte nel-
la realizzazione di questo progetto editoriale, per averci
aiutato a veicolare efficacemente un messaggio che ci sta
molto a cuore.
Prof. Marcello Arca
Ordinario di Medicina Interna, Sapienza Università di Roma
Prof. Claudio Borghi
Ordinario di Medicina Interna, Università di Bologna
Dr. Pier Luigi Temporelli
Divisione di Cardiologia Riabilitativa, Istituti Clinici
Scientifici Maugeri, IRCCS Gattico-Veruno (NO)
4Introduzione
Nonostante la crescente attenzione dei medici e dei pazien-
ti ai fattori di rischio cardiovascolare, il diffuso impiego
di farmaci per la prevenzione primaria e secondaria degli
eventi cardiovascolari, le malattie ischemiche continuano
a costituire la principale causa di mortalità nel mondo oc-
cidentale, determinando inoltre un’elevata morbilità e di-
sabilità.
La causa principale di questi eventi, come è noto, è l’atero-
sclerosi, ovvero la deposizione di lipidi lungo le arterie con
la formazione di ateromi che possono dar luogo a occlusio-
ni o tromboembolismi e, quindi, a episodi ischemici, parti-
colarmente pericolosi a livello cardiaco e cerebrale. Questo
spiega perché la prevenzione si basi sulla necessità di por-
tare la concentrazione dei lipidi plasmatici entro i livelli
che si associano al più basso rischio CV possibile.
L’interesse primario si è sempre focalizzato in modo pres-
soché esclusivo sulla riduzione della colesterolemia LDL
(il cosiddetto colesterolo “cattivo”). In realtà, una serie di
crescenti evidenze – tra cui i risultati del recente studio
“TG-REAL” – mostrano che anche i trigliceridi svolgono un
ruolo di primo piano in ottica di prevenzione cardiovasco-
lare, rappresentando un fattore di rischio di non minore im-
portanza rispetto alla colesterolemia LDL.
Questo “instant book”, suddiviso in tre parti, affronta la te-
matica in modo articolato.
La prima parte ripercorre i concetti-base di una disciplina
complessa quale la lipidologia. Dapprima sono illustrate
la funzione fisiologica, la struttura e la composizione delle
lipoproteine e il ruolo patologico delle dislipidemie. Sono
poi affrontate le specificità, rispetto agli altri elementi che
compongono il profilo lipidico, dei trigliceridi. Viene infine
affrontato il concetto di rischio residuo, ovvero la possibili-
tà – ben nota ai clinici – che nonostante una terapia ipoco-
lesterolemizzante ottimizzata e il raggiungimento di valo-
ri target di colesterolemia LDL, possano comparire eventi
cardiovascolari.
5La seconda parte prende le mosse dalla riscoperta dei tri-
gliceridi come fattore di rischio cardiovascolare, avvenuta
principalmente con lo studio PROVE-IT e poi da conferme
ottenute da studi genetici. Tutto ciò ha portato a una revi-
sione delle linee guida per la prevenzione della malattia
aterosclerotica in cui ora l’ipertrigliceridemia è espressa-
mente riconosciuta come un fattore di rischio. Si illustra
quindi il fulcro di quest’opera, ovvero il già citato studio
TG-REAL, una grande iniziativa di ricerca italiana, condotto
con un disegno di studio e metodi innovativi, che ha porta-
to a definire con certezza nella popolazione italiana “real
world” il rischio molto più elevato di andare incontro a un
evento cardiovascolare nei soggetti ipertrigliceridemici ri-
spetto a quelli normotrigliceridemici. Al termine, sono esa-
minate le implicazioni che lo studio TG-REAL determina
nella pratica clinica.
La terza, ed ultima, parte chiude il cerchio degli argomen-
ti descritti. Si pone in risalto la cosiddetta “area grigia”
della gestione dei trigliceridi, ovvero l’attuale mancanza
di trattamento e gestione terapeutica di pazienti – anche
a rischio medio-basso – i quali potenzialmente potreb-
bero essere aiutati, in prevenzione cardiovascolare, sot-
to il profilo del controllo dell’ipertrigliceridemia, fattore
di rischio indipendente dall’ipercolesterolemia causata
dall'accumulo delle LDL. Sono poi descritte le opzioni di-
sponibili per il trattamento dell’ipertrigliceridemia ai fini
della prevenzione cardiovascolare, con un focus partico-
lare sui fibrate e, in modo ancora più specifico, sugli acidi
grassi omega-3 che hanno il vantaggio non solo di ridurre
l’ipertrigliceridemia ma di determinare benefici compro-
vati in termini di riduzione del rischio cardiovascolare.
Lo scopo ultimo di questa iniziativa editoriale è che possa
essere di aiuto nel sottolineare la rilevanza di un fattore di
rischio cardiovascolare finora sottovalutato, quale l’ipertri-
gliceridemia, e quindi a garantire le appropriate possibilità
di prevenzione ai pazienti che dovessero averne bisogno.
Dott. Arturo Zenorini
61.
L’area grigia della gestione
dei trigliceridi
7«Uno dei concetti più rilevanti che emerge dallo studio
TG-REAL è l’area grigia rappresentata dalla mancanza di
trattamento e di gestione terapeutica di pazienti che po-
tenzialmente potrebbero essere aiutati, nella prevenzione
del rischio cardiovascolare, sotto il profilo dell’ipertriglice-
ridemia, per la quale esistono varie opzioni terapeutiche
disponibili.
Come è stato ampiamente dimostrato, infatti, a partire dai
risultati dello studio PROVE-IT, i TG hanno una capacità in-
dipendente e autonoma rispetto alle altre frazioni lipidiche
(in primo luogo la colesterolemia LDL) di indurre malattie
cardiovascolari e, in particolare, di aumentare significati-
vamente il rischio relativo (soprattutto di infarto miocar-
dico acuto) anche in soggetti a target in trattamento con
statine», ha ricordato Borghi.1
«Lo studio TG-REAL ha ora ampiamente confermato la ri-
levanza e l'indipendenza dell'ipertrigliceridemia – concet-
ti solo di recente recepiti dalle linee guida ESC/EAS,2 stabi-
lendo precisi cut-off di rischio incrementale (al di sopra di
150 mg/ml) (Figura 1) di sviluppare eventi cardio cerebro-
vascolari e di aumento del rischio incrementale di morte
per tutte le cause».
«Emerge quindi l’importanza della misurazione della trigli-
ceridemia come fattore predittivo di prognosi del pazien-
te», ha aggiunto Temporelli, sottolineando come il TG-REAL
abbia soprattutto dimostrato che il ruolo dei TG nella stra-
tificazione degli eventi a distanza ha un valore aggiunto di
alta significatività anche in una popolazione a rischio car-
diovascolare medio basso.
Molto elevati IPERTRIGLICERIDEMIA
≥ 500 MG/DL
Elevati
200-499 MG/DL
Normali-Alti
150-199 MG/DL
Normali
< 150 MG/DL
Figura 1 – Valori normali e patologici di trigliceridemia
8«Eppure, nella pratica clinica, tuttora i medici pongono la
massima attenzione ai valori della colesterolemia LDL, sot-
tovalutando spesso la rilevanza del dosaggio routinario dei
TG – attualmente previsto nelle linee guida europee sulla
gestione del rischio cardiovascolare – fattore di rischio che
probabilmente contribuisce a spiegare il problema del ri-
schio residuo nei soggetti con colesterolemia-LDL a target.
Da una mancanza di dovuta attenzione, ne deriva inevita-
bilmente il mancato trattamento: la cosiddetta “area grigia”
citata all’inizio».
In sintesi, si possono schematizzare sotto forma di doman-
de e risposte i concetti-chiave derivanti dal TG-REAL, che
dovrebbero informare la pratica clinica in relazione alla va-
lutazione dei TG.
Esiste un problema derivante Sì
dall’ipertrigliceridemia?
Questo problema si presenta soltanto No
nel paziente ad alto rischio?
È un problema esistente anche Sì
in un paziente anche a basso rischio?
Il paziente con ipertrigliceridemia è Sì (10% della popolazione)
presente negli ambulatori del medico?
Secondo quanto emerso dal TG-REAL No (solo il 2,3%)
questi pazienti vengono gestiti con
specifica terapia per l'ipertrigliceridemia?
Quindi esiste la possibilità di fare di più? Sì, questa grande area grigia potrebbe
essere gestita per aiutare in modo
ottimale questi pazienti
Tabella 1 – L’area grigia della mancata gestione dell’ipertrigliceridemia in pazienti a basso rischio
92.
Opzioni disponibili
per il trattamento
dell’ipertrigliceridemia
10In presenza di un paziente con valori di TG anche solo mo-
deratamente elevati, si possono consigliare alcuni inter-
venti semplici di carattere comportamentale. Ovviamente,
qualora i valori riscontrati rientrano nella marcata ipertr-
gliceridemia, si deve optare per terapie farmacologiche.
Correzione dei fattori
predisponenti
Molto spesso i valori elevati di TG sono accompagnati da
alterazioni dei valori pressori e dei valori della colestero-
lemia, dall’obesità e dalla sedentarietà. Proprio ricordare al
paziente le regole di prevenzione primaria del rischio car-
diovascolare rappresenta il primo intervento che il medico
deve effettuare. Alcune persone sono più a rischio: persone
con diabete ultra40enni, fumatori, alcolisti, soggetti con
pregresso infarto o propensione genetica all’ipertrigliceri-
demia. Le più recenti linee guida dell’Endocrine Society3
(ES) raccomandano come trattamento iniziale dell’iper-
trigliceridemia da lieve a moderata interventi sullo stile di
vita, inclusa la consulenza dietetica per ottenere una com-
posizione della dieta appropriata, attività fisica e un pro-
gramma per ottenere la riduzione del peso negli individui
in sovrappeso e obesi.
In particolare, in riferimento alla dieta, gran parte dell’au-
mento dei TG sierici che si verifica nella vita adulta è cau-
sato oltre che dall’aumento di peso e dalla mancanza di
esercizio fisico, da una dieta ricca di carboidrati semplici e
bevande zuccherate. Ciò può anche essere alla base di iper-
trigliceridemia in età più giovane4. Per quanto riguarda la
qualità della dieta, nella condizione di stabilità di peso, an-
che nelle persone in sovrappeso o obese, un ridotto apporto
di carboidrati e un maggiore apporto di grassi riducono i li-
velli dei TG a digiuno. Esiste una relazione lineare quantita-
tiva tra la sostituzione dei carboidrati nella dieta con grassi
e la riduzione dei TG sierici. Gli acidi grassi saturi, monoin-
saturi e n-6 polinsaturi abbassano tutti i TG sierici quando
sostituiscono i carboidrati, senza una chiara differenza tra
le classi di acidi grassi in questa azione. Tuttavia, la dieta
influisce su altri fattori di rischio cardiovascolare oltre ai
TG e tali effetti devono essere presi in considerazione5. An-
che la qualità dei carboitrati può influenzare i livelli dei TG
sierici. Il fruttosio contenuto nelle bevande zuccherate può
avere effetti sull'aumento dei TG più marcati del glucosio6.
Insomma, l’atteggiamento da seguire è quello di una dieta
sana ed equilibrata.
11Le statine
In un’ottica di prevenzione del rischio cardiovascolare, an-
che se non mirate alla riduzione dell’ipertrigliceridemia,
non si possono non nominare in primo luogo le statine (ini-
bitori dell’HmgCoA reduttasi), la cui funzione primaria è
costituita dal blocco enzimatico “a monte” della sintesi del
colesterolo (Figura 2) e, quindi, dalla riduzione dei livelli
della colesterolemia LDL, che resta tuttora un cardine del-
le attuali linee guida ESC/EAS7 per la riduzione del rischio
cardiovascolare (Figura 3).
Acetil-CoA+ Acetoacetil-CoA
HMG-CoA
HMG-CoA
reduttasi
Mevalonato Statine
Isopentenil-PP
Farnesil-PP Geranilgeranil-PP
Squalene Proteine prenilate, per es. Rho, Ras
Colesterolo Effetti su processi infiammatori,
rimodellamento dei tessuti,
proliferazione cellulare
Figura 2 – Meccanismo d’azione ed effetti benefici delle statine.
Legenda: HMG: beta-idrossi-3-metilglutaril; PP: pirofosfato
Passando ai farmaci attualmente disponibili per il tratta-
mento dell’ipertrigliceridemia, sono da citare fondamen-
talmente due classi: i fibrati e gli acidi grassi n-3.3
12Total CV risk Untreated LDL-C levels
(SCORE) %Meccanismo d’azione ed effetti dei fibrati
L’assunzione di fibrati riduce i livelli plasmatici di TG in modo molto più marcato
rispetto alla parallela riduzione della colesterolemia. In particolare, si osservano
la riduzione delle VLDL e dei remnants, l’aumento delle HDL mentre gli effetti sul-
le LDL sono variabili. Questi effetti sono la conseguenza dell’espressione genica
indotta dal legame dei fibrati ad alcune sottoclassi dei recettori PPAR.11 L’attiva-
zione dei recettori PPAR induce l’espressione genica di geni che intervengono nel
metabolismo lipidico. In particolare i fibrati, agonisti dei recettori PPARα, aumen-
to della espressione della lipoprotein lipasi, della clearance dei chilomicroni rem-
nant e della beta-ossidazione degli acidi grassi11 (Figura 4).
fibrato
PPARα
PPARα attivato,
RXR
dimensioni delle
trigliceridi
particelle LDL
PPRE/geni
target
sintesi
infiammazione
delle HDL
trasporto
inverso
del colesterolo
Figura 4 – Riduzione dei TG indotta dai fibrati attraverso l’attivazione dei recettori PPARα.
Legenda: Legenda. PPAR: Recettori attivati da proliferatori perossisomiali. RXR: Recettore del re-
tinoide X; PPRE: elemento di risposta ai PPAR.
14Gli acidi grassi omega-3
Gli omega-3 (o PUFA n-3) sono una categoria di acidi grassi
essenziali a lunga catena caratterizzati dalla posizione del
primo doppio legame che, iniziando il conteggio dal carbo-
nio terminale, occupa la terza posizione, da cui il termine
Omega-3. In particolare,
l’acido eicosapentaenoico
(EPA) e acido docosaesa-
enoico (DHA) (Figura 5)
abbassano i livelli dei TG a
OH
EPA
digiuno e postprandiali in O
modo dose-dipendente. 20 atomi di carbonio
5 doppi legami
Sono necessari circa 3-4 g/
die di EPA più DHA per ri-
durre l’ipertrigliceridemia
del 20-50%12. Con la riduzio-
ne dei livelli di TG, posso-
no esserci aumentati livel-
li transitori di colesterolo
LDL a causa di una maggio-
re conversione di VLDL in
OH
DHA
LDL3. Relativamente agli O
esiti clinici dell’impiego de-
gli omega-3, va ricordato lo
studio “GISSI Prevenzione”:
l’Associazione Nazionale 22 atomi di carbonio
Medici Cardiologi Ospeda- 6 doppi legami
lieri (ANMCO), in collabo-
razione con l’Istituto Ma- Figura 5 – Struttura chimica dell’acido eicosapenta-
rio Negri (Consorzio Mario enoico (EPA, sopra) e docosaesaenoico (DHA, sotto)
Negri sud), ha esaminato
in uno studio avviato nell’ottobre 1993, un campione di
11.324 persone colpite da infarto miocardico, suddividen-
dole in quattro sottogruppi. Dopo un follow-up up di 4 anni,
nel dicembre del 1998, i pazienti trattati con omega-3 pre-
sentavano riduzione degli infarti, della morte improvvisa,
degli ictus e della mortalità totale rispetto a quelli che non
avevano ricevuto alcun trattamento, facendo ritenere uti-
le questo farmaco in prevenzione secondaria13. Questi dati
confermano le ipotesi che erano state formulate da due
importanti studi americani, il primo effettuato su medi-
ci volontari14, il secondo effettuato su quasi 85.000 infer-
miere15, durato 16 anni e pubblicato su “JAMA”. Da citare,
ancora, uno studio in aperto, condotto con EPA aggiunto
alla terapia con statine in soggetti con livelli di colesterolo
superiori a 250 mg/dl, che ha determinato una riduzione
relativa del 19% degli eventi coronarici maggiori16. Gli este-
15ri degli acidi grassi omega-3 possono essere presi in con-
siderazione per il trattamento delle ipertrigliceridemie. I
preparati da banco di acidi grassi omega-3 hanno quantità
variabili di EPA e DHA che vanno dal 20 al 50%, a seconda
dei prodotti. Le etichette nutrizionali devono essere stu-
diate per calcolare il numero di capsule necessarie per ot-
tenere una dose di 3-4 g di acidi grassi di omega-3 idonea
ad ottenere un'adeguata riduzione dell'ipertrigliceride-
mia. Gli esteri etilici degli acidi omega-3 sono disponibili
su prescrizione in capsule che contengono dall'80% di EPA
e DHA. Pertanto, è necessaria una dose di tre/quattro cap-
sule per abbassare i TG del 30-50%.
Poiché le quattro classi di farmaci sopra descritte (fibrati,
acidi grassi omega-3 e statine) hanno meccanismi sotto-
stanti diversi nel ridurre i livelli di TG, oltre a correggere
altre dislipidemie associate, esiste un potenziale conside-
revole per l’uso di combinazioni di farmaci basate su mec-
canismi complementari17.
Il meccanismo d’azione
degli acidi grassi omega-3
L’effetto sia dell’EPA che del DHA sulla riduzione delle concentrazioni di trigliceri-
di nel sangue è ben stabilito ed è la base per l’uso degli esteri etilici di entrambe le
molecole come farmaco da prescrizione per i pazienti con ipertrigliceridemia18. I
meccanismi di azione non sono completamente compresi; tuttavia, si ritiene che
una combinazione di ridotta sintesi di TG e maggiore ossidazione dei TG indotta
da acidi grassi omega-3 a lunga catena favorisca la riduzione delle concentrazio-
ni di TG circolanti. Gli omega-3 inibiscono la sintesi epatica e la secrezione dei
TG VLDL, mediati dalla diminuzione dei fattori di trascrizione che controllano l’e-
spressione degli enzimi coinvolti nella sintesi dei TG. Altre azioni importanti ai
fini della prevenzione delle malattie cardiovascolari degli acidi grassi omega-3,
sono la modulazione dell’eccitabilità dei miociti così da ridurre il rischio di arit-
mie cardiache anche fatali soprattutto dopo un danno miocardico, rallentano la
progressione dell’aterosclerosi, sono leggermente ipotensivi, antinfiammatori e
promuovono il rilassamento endoteliale, sono antitrombotici189,20.
163.
Conclusioni:
ruolo dell’ipertrigliceridemia
nella prevenzione
cardiovascolare
17Dalle conoscenze ricavate dalla letteratura scientifica,
corroborate dalle evidenze dello studio TG-REAL, emergo-
no alcuni concetti-chiave particolarmente rilevanti nella
pratica clinica ai fini della prevenzione cardiovascolare. Al
termine di questo instant-book, inseriamo i principali ta-
ke-home messages che è importante tenere in considera-
zione nella pratica ambulatoriale.
I concetti innovativi fondamentali
da ricordare nella pratica clinica
1. L’ipertrigliceridemia è un fattore di rischio cardiovascolare indipenden-
te rispetto a quella della ipercolesterolemia causata dall'accumulo delle
LDL, ma altrettanto importante.
2. Valori di TG lievemente alterati possono essere rilevanti anche in una popo-
lazione di pazienti a rischio CV medio-basso.
3. È quindi fondamentale effettuare costantemente nel work-up diagnostico
la misurazione della trigliceridemia – così come previsto dalle attuali linee
guida europee ESC/EAS - per una corretta valutazione del rischio cardiovasco-
lare, non limitandosi alla consueta (e sempre importante) verifica delle con-
centrazioni della colesterolemia LDL.
4. Nel momento in cui si ritenga necessario intervenire per ridurre i livelli sie-
rici di TG, si può intervenire con varie armi terapeutiche specifiche disponi-
bili, di cui le più importanti sono i fibrati e gli acidi grassi omega-3.
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