Terapie a bersaglio molecolare in oncologia: quali risultati? Antonio Russo - A.O.U.P. "P. Giaccone" Dipartimento di Discipline Chirurgiche ...
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A.O.U.P. "P. Giaccone"
Dipartimento di Discipline
Chirurgiche, Oncologiche e
Stomatologiche
UOC di Oncologia Medica
(Dir.: Prof. Antonio Russo)
Terapie a bersaglio molecolare in
oncologia: quali risultati?
Antonio Russo
Oncologia Personalizzata e di precisione
Quali differenze?
ONCOLOGIA PERSONALIZZATA
È un tipo di oncologia in cui il trattamento è disegnato per il singolo
paziente
ONCOLOGIA DI PRECISIONE
È un tipo di oncologia disegnata per ottimizzare efficacia e beneficio
clinico dei trattamenti per un pte o per un gruppo di pti utilizzando il
profilo genetico e molecolare
Oncologia Personalizzata
Quali parametri prendere in esame: Paziente
Età
Comorbidità
Stato funzionale
(performance status,
scala di Karnofskj)
Funzionalità organi
vitali
Stato sociale
Composizione corporea
massa grassa e magra
Paziente Neoplasia
?
INDIVIDUARE LE CARATTERISTICHE
Genetiche
Cliniche ALLO SCOPO DI
Ambientali INDIVIDUARE LE STRATEGIE
Comportamentali PREVENTIVE E/O CURATIVE
PECULIARI DI OGNI PAZIENTE
Farmaco
Oncologia Personalizzata
Quali parametri prendere in esame: Neoplasia
Istologia
Alterazioni genetiche
delle cellule tumorali
Estensione neoplasia
classificazione TNM,
stadiazione
Paziente Neoplasia
?
Farmaco
Neoplasia: il meccanismo dell’Oncogene addicted
Il ”tallone d’Achille” del tumore
~13000 geni
BC e CRC
90 mutazioni
per singolo caso
11 mutazioni
RUOLO PATOGENETICO
Revisione letteratura 2018
Neoplasia: il meccanismo dell’Oncogene addicted
Il ”tallone d’Achille” del tumore
Crescita e
sopravvivenza cellulare
Spesso
Attivazione di uno o pochi
oncogeni
(“oncogene addiction”)
Oncologia di precisione Strategia terapeutica: istologia-dipendente
Oncologia di Precisione
Quando un biomarker definisce l’indicazione
Oncologia di precisione
Profilo molecolare Markers prognostici
Markers predittivi di
sensibilità/resistenza
Markers predittivi di
eventi avversi
Caratteristiche Pts
Studi clinici pubblicati
Esperienza Oncologo
Biomarkers molecolari -driven decision
Terapia Empirica Farmaci disponibili per quel target
Biomarkers per trials clinici
Oncologia di precisione Strategia terapeutica del pts: istologia + Target molecolare dipendente GIST NSCLC CRC Melanoma
Oncologia di precisione
Terapie mirate su target
Melanoma m.
EGFRm 15%
ALK 5%
I NUMERI DEL CANCRO IN ITALIA 2018. AIOM-AIRTUM-Fondazione AIOM-PASSIPiù geni, meno costi…
Come gestire le informazioni in un setting clinico?
Clinicala genetic testing is advancing rapidly
Incremento dei test molecolari ad uso clinico
Single gene tests Multigene panels Medical Exome Whole Exome Whole Genome
1-5 genes 5-200 genes 1000-4000 genes 20000 genes 3GB of dataIdentificazione di nuove mutazioni La rivoluzione della Next Generation Sequencing
Oncologia Personalizzata
Quali parametri prendere in esame: Farmaco
Paziente Neoplasia
Efficacia
Farmacocinetica
(assorbimento, distribuzione;
?
metabolismo, escrezione)
Farmacodinamica Farmaco
(recettori target, meccanismo
d’azione pathway)
Profilo tossicologicoOncologia Personalizzata
Comorbidità e Polifarmacoterapia
2/3 dei pti età >65aa
assume 1 o più farmaci al giorno
I pti con età >70aa Gli anziani istituzionalizzati
assumono 3 o più farmaci al giorno
Polifarmacoterapia assumono da 4 a 8 farmaci al giorno
Riduzione Aumento
attività farmacologica attività farmacologica
Eventi AvversiOncologia Personalizzata
Evoluzione dei trattamenti in Oncologia
The steps
I progressi fatti fino ad oggi Immunoterapia
Next-
generation
Target targeted
therapy therapy
Target + CT
therapy
Combinazioni
CT
Chemioterapia
(CT)
Radioterapia
Chirurgia
1970 1980 1990 2000 OggiOncologia personalizzata
Lungo Sopravviventi negli ultimi 25 anni
2018
3.400.000 2018,
stimati 1 su 19
MILIONI
Soggetti
È considerato guarito
1993,
1 MILIONE
SURVIVORS 1 su 56
1993 Soggetti
I numeri del cancro in Italia. 2018 – AIOM-AIRTUM Fondazione AIOMOncologia personalizzata
FARMACI oncologici: Analisi di biomarcatori per la loro prescrizione
Farmaco Marcatore molecolare Neoplasia Indicazioni
HER2 T adiuvante/metatastico in combinazione con CT o
Trastuzumab Carcinoma mammario
iperespressione/ amplificazione agenti ormonali o in monoterapia
HER2 II L – LA/metastatico: Lapatinib + CT
Carcinoma mammario
Lapatinib iperespressione/amplificazione Metastatico: Lapatinib + inib aromatasi non eleggibile CT
HER2
Pertuzumab
Carcinoma mammario LA/metastatico: Pertuzumab + trastuzumab +CT
iperespressione/amplificazione
HER2
Trastuzumab emtasine II linea – LA/metastatico
iperespressione/amplificazione Carcinoma mammario
HER2 Carcinoma dello stomaco
Trastuzumab Metastatico
iperespressione/amplificazione
Imatinib c-Kit (mutazioni) GIST Metastatico, adiuvante alto rischio
Metastatico in combinazione con CT
Cetuximab All RAS (wild type) Carcinoma colon retto
Metastatico pretrattato monoterapia
Metastatico in combinazione con CT
Panitumumab All RAS (wild type) Carcinoma colon-retto
Metastatico pretrattato monoterapia
Gefitinib mEGFR Adenoca. polmone LA/metastatico
Erlotinib mEGFR Adenoca. polmone LA/metastatico
Afatinib mEGFR Adenoca. polmone LA/metastatico
Osimertinib mEGFR + T790M Adenoca. polmone LA/metastatico pre-trattato con inibitori di EGFR
Crizotinib Traslocazione ALK o ROS1 Adenoca. polmone LA/metastatico
Alectinib ALK + Adenoca. polmone LA/metastatico; I L e pretarattato con crizotinib
Ceritinib ALK+ Adenoca. polmone LA/metastatico II L
Vemurafenib mBRAF (V600E) Melanoma Metastatico
Dabrafenib mBRAF (V600E) Melanoma Metastatico
Dabrafenib +Trametinib mBRAF (V600E) Melanoma Metastatico
Vemurafinib+ Cobimetinib mBRAF (V600E) Melanoma
LA= Localmente avanzatoOncologia personalizzata: Tumore solido in stadio IV
Cinetica di risposta alle terapie target (TKI)
6Terapia Target
5
Dimensioni
tumore
4
3
Sintomi Metabolismo
paziente Tumore (PET)
2
1
PS paziente
0
Settimana 1 Settimana 2 Settimana 3 Settimana 4 Settimana 5 Settimana 6
- Rapida dimensioni e attività metabolica tumorale;
- Rapidissimo miglioramento sintomi e PS dei ptsOncologia di precisione: Tumori solidi in stadio IV (es. melanoma)
Terapia target in pts con BRAF V600E mut
Baseline Dopo 15ggOncologia di precisione: Tumori solidi in stadio IV (es. GIST)
Terapia target in pts con c-KIT mut
2016
2000
GIST
”a single disease”Oncologia di precisione: Tumori solidi in stadio IV (es. GIST)
Terapia target in pts con c-KIT mut
PDGFRA 5-10% BRAF RAS NF1
WT 5-10%
Review Literature 2018Oncologia di precisione: Tumori solidi in stadio IV (es. GIST)
Terapia target in pts con c-KIT mut CT vs imatinib
Imatinib
ChemioterapiaMELANOMAMELANOMA
CUTANEO: CUTANEO
nuovi profili molecolari
2015
2005
Melanoma cutaneo
«unica malattia»Oncologia di Precisione
MELANOMA CUTANEO: nuovi profili molecolari
BRAF: 50 – 70%
NRAS: 15 – 30%
CDKN2A:
C-KIT: 10 – 20%
10 – 15%
PTEN:
TP53: 10%
5 – 20 %
Revisione letteratura 2018Oncologia di Precisione
Vemurafenib in I linea: pts con BRAFV600 mut
Sopravvivenza libera da progressione
Sopravvivenza libera da progressione(%)
Vemurafenib n=275
Dacarbazina n=274
Mediana 1.6 mesi Mediana 5.3 mesi
Mesi
Il Vemurafenib in modo significativo la PFS in pts con melanoma
in stadio IV che presentano la mutazione in BRAFV600
Chapman PB et al N Engl J Med, 2011Oncologia di precisione
NSCLC: Progressi nell’identificazione di mutazioni driver
~15%
~30%
Pazienti Naive
\ ~1%
NSCLCOncologia di precisione
NSCLC OS: Targeted Therapy vs No Targeted
3.5 years
2.4 years
2.1 years
JAMA 2014Oncologia di precisione
mNSCLC mediana OS: Targeted Therapy
Characteristic Median OS Percentage
(months) of patients
Squamous-cell carcinoma 11-12
EGFR/ALK/ROS1 WT non- 13-18 85%
squamous-cell carcinoma
EGFR Mutated 22-30
15%
ALK/ROS1 Translocated >30Oncologia di precisione
mCRC mediana OS: I linea
Target therapies
FOLFOXIRI+Bev
FOLFOX4+Pan(WTRAS)
FOLFIRI+Cet(WTRAS)
FOLFOX4+Cet(WTKRAS
FOLFIRI+Bev
FOLFOX+Bev
IFL+Bev
FOLFIRI
FOLFOX4
FULV
0 5 10 15 20 25 30 35
Van Cutsem et al, NEJM 2009, JCO 2011; Bokemeyer et al, JCO 2009; Maughan et al, ASCO 2010;
Douillard et al, NEJM 2013; Hurwitz et al, NEJM 2004; Saltz et al, JCO 2008; Tabernero et al, 2010;Biomarkers in Oncologia medica
Strategia terapeutica: Target molecolare dipendente
Disegno trial clinici per terapie target
Genetic Aberrations "Basket”
A Single Cancer Type “Umbrella” Design Right Person
Design Right Drug
Lung
Breast Cancer
...
Cancer
CRC
PI3K EGFR AKT C-met BRAF
Targeting molecular aberrationOncologia di Precisione
Nuova indicazione agnostica
2018Oncologia di precisione
Multiple Tests Require Large Tissue Volume: ie NSCLC
Tumor Biopsy Histology Histological cMET
Type
EGFR
Cancer Adenocarcinoma
Limited tissue ≥2 slides ≥1 slide 5 m tissue
BRAF
PI3K
FGFR
RELAPSE Confirmatory IHC (ALK+)
FISH ≥5 slides
≥2 slides ≥2 slides
but no tissueOncologia di precisione
Biopsia liquida
La biopsia liquida ha un ruolo nell’oncologia di precisiome?
Quali sono le attuali indicazioni nella gestione clinica dei
tumori solidi? Quali tipi di tumore?Oncologia di precisione
Biopsie liquide
Release mechanisms
Secretion
Necrosis
Apoptosis
Components
Circulating Tumor Cells (CTC)
Circulating nucleic acids
(ctDNA, cfDNA, ctRNA,
miRNAs)
ExosomesBiopsia liquida
Applicazioni cliniche
Screening e
diagnosi precoce
Stratificazione dei
pazienti e scelte Rischio di ripresa e
terapeutiche Mutazioni prognosi
CNV puntiformi
ctDNA
Monitoraggio in tempo
reale della malattia Identificazione dei
(MRD e PD) target terapeutici
Riarrangiamenti Metilazione
Eterogeneità tumoraleBiopsia liquida: Raccomandazioni AIOM/SIAPEC
NSCLC avanzato: 2 scenari clinici
I scenario clinico
Pazienti Naive
NSCLC
avanzat o
Indicazioni
Biopsia Liquida II scenario clinico Gruppo di Lavoro
AIOM – SIAPEC-IAP – SIF – SIBioC
Massimo Barberis (SIAPEC-IAP)
Ettore Capoluongo (SIBioC)
Lucio Crino (AIOM)
Romano Danesi (SIF)
Marzia Del Re (SIF)
Stefania Gori (AIOM)
Antonio Marchetti (SIAPEC-IAP)
Caterina Marchio (SIAPEC-IAP)
Nicola Normanno (AIOM)
Carmine Pinto (AIOM)
Antonio Russo (AIOM)
Anna Sapino (SIAPEC-IAP)
Andrea Sartore Bianchi (AIOM)
Mauro Truini (SIAPEC-IAP)
Tiziana Venesio (SIAPEC-IAP)Roma
2018
Raccomandazioni intersocietarie: AIOM/SIAPEC
Progettualità di AIOM-SIAPEC-IAP
Raccomandazioni
Biopsia
Liquida
Biopsia liquida
Controllo di qualità
THE BEST CARE FOR EVERY PATIENTS
XX Congresso Nazionale AIOM- Roma 16-17-18 novembre 2018Raccomandazioni AIOM Nuovo testo su Oncologia di Precisione
Oncologia Personalizzata
Un nuovo aspetto della medicina personalizzata
- Età Istologia
- Comorbidità Alterazioni genetiche
- Stato funzionale delle cellule tumorali
(performance status,
scala di Karnofskj) Estensione neoplasia
classificazione TNM,
- Funzionalità di organi
vitali stadiazione
- Stato sociale
- Composizione corporea:
massa grassa e magra
Paziente Neoplasia
Efficacia
Farmacocinetica
(assorbimento, distribuzione;
?
Microbiota
metabolismo, escrezione)
Farmacodinamica Farmaco
(recettori target, meccanismo
d’azione pathway)
Profilo tossicologicoOncologia Personalizzata
Cosa è il microbiota?
Insieme di batteri e altri
microrganismi (funghi, protozoi,
virus)
Nel corpo umano, si stima che ci
siano 10 volte più microrganismi
delle cellule umane
300-500 specie (main phyla,
Bacteroidetes, Actinobacteria,
Proteobacteria)Oncologia Personalizzata
Che rapporto abbiamo con il nostro microbiota?
Forma di simbiosi, per cui l’una deriva dall’altra
COMMENSALISMO VANTAGGIO senza però arrecarle danno
SE VIENE ALTERATO L’EQUILIBRIO, ALCUNI BATTERI
COMMENSALI POSSONO ESPANDERSI ED ACQUISIRE
CARATTERISTICHE PATOGENICHE
(clostridium difficile or vancomicycinresistant Enterococcus)Oncologia di Personalizzata
MUTUALISMO DEL MICROBIOTA
Il metabolismo intestinale interagendo con c. intestinali e stromali
Modula l’immunità
Previene l’infezione da parte di agenti patogeni
Trasforma le fibre alimentari
Sintetizza le vitamine
Metabolizza gli ormoni
Microbiota
Promuove l’ematopoiesi del midollo osseo
Regola la funzione della barriera
… può essere influenzato dalla dieta, dai cambiamenti nello
stile di vita, dalle malattie e dal trattamento della malattiaPuoi anche leggere
