Terapia di combinazione: cosa dicono le linee guida? - Pacini ...
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Terapia
di combinazione:
cosa dicono
le linee guida?
Claudio Borghi
Dipartimento di Scienze Mediche e Chirurgiche,
Università di Bologna
Corrispondenza Claudio Borghi, Dipartimento di Scienze Mediche e Chirurgiche, Università di Bologna, via Massarenti, 9 Pad.
Murri, Bologna, Tel. 051 636 2 848, Fax 051 391320, E-mail: claudio.borghi@unibo.it
Riassunto l’ipertensione arteriosa è uno dei più importanti fattori di rischio il cui impatto cardiovascolare risulta
ridotto in maniera proporzionale al controllo della pressione arteriosa. Nonostante la disponibilità di farmaci anti-
ipertensivi efficaci, la percentuale di pazienti che acquisisce un buon controllo pressorio risulta inferiore al 40% in
conseguenza di una serie di diversi fattori, tra i quali uno dei più rilevanti è lo scarso impiego alla terapia di associa-
zione. Le linee guida suggeriscono il ruolo primario delle combinazioni tra farmaci antiipertensivi come soluzione
terapeutica in grado di migliorare il controllo pressorio e ridurre l’incidenza di eventi cardiovascolari. Tra le diverse
associazioni disponibili le linee guida identificano alcune soluzioni prioritarie, identificabili sulla base di criteri
di ordine farmacologico e clinico e che includono farmaci bloccanti in RAS (sistema renina-angiotensina), calcio-
antagonisti e diuretici. Nell’ambito di queste soluzioni, l’associazione tra ACE-inibitori e calcio-antagonisti ha dimo-
strato la sua superiorità rispetto alle possibili altre soluzioni sulla base di evidenze disponibili che ne sostengono la
maggiore efficacia in termini prognostici (studio ASCOT-BPLA, Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial-Blood
Pressure Lowering Arm, studio ACCOMPLISH, Avoiding Cardiovascular Events Through Combination Therapy in
Patients Living With Systolic Hypertension) attraverso una migliore interazione tra migliore controllo degli elevati
valori pressori ed effetti favorevoli nei confronti dei fattori di rischio addizionali, che complessivamente condiziona-
no la probabilità di complicanze cardiovascolari e renali e con essa il ruolo deleterio dell’ipertensione arteriosa. In
rapporto ai principi delle linee guida, l’associazione Perindopril + Amlodipina presenta maggiori caratteristiche di
corrispondenza rispetto alla logica che le sostiene e, sulla base del profilo farmacologico e delle evidenze cliniche,
rappresenta il prototipo della sintesi tra razionale di intervento ed evidenza di efficacia.
Parole chiave ipertensione arteriosa, associazione, ACE-inibitori, calcio-antagonisti
Real Practice & Clinical Benefits in Hypertension and Coronary Artery Disease 2012: 1: 1-10 1Cardiopatia ischemica Ictus
0
-10
-21 -21
-20
-24
Percentuale
di riduzione
del tasso -30 -35 -34
di eventi
-40
-46
No storia di cardiopatia ischemia/ictus
-50 Storia di cardiopatia ischemia
Storia di ictus
-60
Figura 1
Riduzione dell’incidenza di ictus e cardiopatia ischemica per 10 mmHg di riduzione della pressione sistolica e 5 mmHg della
pressione diastolica nella popolazione ipertesa in oltre 150 studi clinici controllati nell’ipertensione arteriosa 2.
Ipertensione e controllo denza di cardiopatia ischemica e di diabetici), nei cui confronti però
della pressione arteriosa oltre il 35% del rischio di compli- le indicazioni stanno rapidamente
L’ipertensione arteriosa è uno dei canze cerebrovascolari (Fig. 1) 2. cambiando in senso più conserva-
più importanti fattori di rischio In termini clinici, l’efficacia della tivo 4. Ciò significa che l’approccio
cardiovascolare ed è responsabile terapia antiipertensiva dipen- terapeutico all’ipertensione arte-
di un’elevata incidenza di compli- de non solo dalla riduzione degli riosa non può essere basato su un
canze cardiovascolari e renali 1. elevati valori pressori, ma anche concetto di efficacia “a priori” del-
Il trattamento efficace dell’iper- e, soprattutto, dal raggiungimen- la terapia antiipertensiva, né può
tensione determina una riduzio- to di specifici target di intervento essere definito sulla base della
ne della pressione arteriosa cui che le linee guida ESH-ESC (Eu- presunzione che la generica ri-
consegue una parallela riduzio- ropean Society of Hypertension- duzione della pressione arteriosa
ne dell’incidenza di eventi, come European Society of Cardiology) 3 rispetto al valore basale rappre-
dimostrato dai risultati della più hanno fissato in valori di pressio- senti un’evidenza di sicuro suc-
ampia metanalisi in questo ambi- ne arteriosa almeno al di sotto cesso in senso preventivo. Nono-
to, che dimostrano come un calo del livello di 140/90 mmHg, con stante le linee guida, tale concetto
di 10 mmHg dei valori di pressione un’ulteriore riduzione fino a limi- sembra essere ancora imperante
sistolica e di 5 mmHg di diastoli- ti più ambiziosi (< 130/80 mmHg) se si considera che nel nostro Pa-
ca determini una corrispondente nei pazienti ad alto rischio cardio- ese solo il 37% della popolazione
riduzione di oltre il 25% dell’inci- vascolare (ad esempio pazienti ipertesa raggiunge un controllo
2 Claudio Borghipressorio adeguato 5 (Fig. 2) e tale ad adottare strategie di interven- valori pressori pre-trattamento
cifra corrisponde strettamente ai to più efficaci in presenza di una (PAS > 170 e PAD > 100) o un
risultati europei dello studio EU- risposta solo parziale alla terapia profilo di rischio cardiovascolare
RIKA (European Study on Cardio- antiipertensiva. globale elevato o molto elevato e
vascular Risk Prevention and Ma- nei quali è presumibile la neces-
nagement in Daily Practice) 6, nel sità di un trattamento più corpo-
quale il controllo adeguato della La posizione delle linee guida so per raggiungere quei target
pressione arteriosa è stato rag- L’importanza del ricorso alla te- di intervento efficaci descritti in
giunto, in media, solo nel 38,8% rapia di associazione tra farma- precedenza (Fig. 2). La rilevanza
della popolazione sottoposta a ci antiipertensivi è chiaramente clinica dell’impiego di associazio-
trattamento. Le motivazioni di definita da tutte le linee guida ni di farmaci antiipertensivi è sta-
tale successo solo parziale della disponibili che sottolineano come ta recentemente ribadita anche
terapia sono da ricercare in alcu- il ricorso a tale strategia sia es- dalle linee guida NICE (National
ni aspetti individuali del rapporto senziale per la prevenzione del Institute for Health and Clinical
medico-paziente, come la scarsa rischio cardiovascolare associa- Excellence) 17 che ancora una vol-
compliance individuale al tratta- to all’ipertensione arteriosa. È ta suggeriscono come questa sia
mento o l’inerzia nel modificare indubbiamente vero che le linee una strategia pressoché obbliga-
in senso più aggressivo le scelte guida dell’ESH-ESC 3 suggeri- ta per una gestione efficace dei
terapeutiche, ma la motivazione scono il ruolo importante della pazienti ipertesi che non rispon-
più sostanziale è certamente rap- monoterapia come terapia ini- dano all’iniziale monoterapia. In
presentata dall’insufficiente ri- ziale nel paziente iperteso, ma termini pratici, accanto a una so-
corso alla terapia di associazione è altrettanto vero che lo stesso stanziale indicazione circa il ruo-
e la fiducia eccessiva nell’efficacia documento sostiene che, a fron- lo della terapia di associazione,
clinica della monoterapia nella te di un’evidente efficacia della le linee guida definiscono alcuni
popolazione ipertesa. In partico- stessa nel ridurre la pressione, aspetti fondamentali della stessa
lare, la terapia di combinazione la sua possibilità di permettere il che rappresentano un’estensione
viene spesso considerata come raggiungimento di target presso- del semplice concetto aritmetico
una soluzione di terza o quarta ri adeguati (< 140/90 mmHg) non secondo il quale due o più farma-
scelta nel trattamento dell’iper- supera il 20-30% della popolazio- ci posso svolgere un’azione più
tensione 7, mentre la maggioran- ne ipertesa, lasciando oltre i 2/3 energica rispetto alla monote-
za dei dati che emergono dagli di quest’ultima in una condizio- rapia. In particolare, i principali
studi clinici dimostrano come un ne di controllo pressorio parzia- elementi che, secondo i docu-
risultato preventivo efficace possa le e oggetto pressoché obbligato menti di consenso, sostengono
essere ottenuto solo ricorrendo della terapia di associazione 15 16. l’impiego ad ampio raggio della
alla combinazione di più farmaci La scelta iniziale di combinare terapia di associazione sono:
antiipertensivi in numero da 2 a più farmaci antiipertensivi rap- a) la maggioranza dei pazienti
4 8-14. Sulla base di tali evidenze il presenta, inoltre, una soluzione ipertesi necessita di tale strate-
ricorso alla terapia di combinazio- fortemente raccomandata dalle gie per raggiungere il controllo
ne appare una soluzione di prima- linee guida sia europee sia ame- pressorio; b) l’associazione di 2
ria rilevanza per migliorare l’enti- ricane (The Seventh Report of farmaci di natura diversa produ-
tà del controllo pressorio nella the Joint National Committee on ce effetti superiori al raddoppio
popolazione ipertesa in maniera Prevention, Detection, Evalua- della dose di un solo farmaco;
additiva alle misure finalizzate a tion, and Treatment of High Blo- c) il vantaggio di un più precoce
migliorare sia la persistenza in od Pressure, JNC-VII) 7 in tutti i controllo pressorio può essere
trattamento, sia la propensione pazienti che presentano elevati evidente soprattutto nei pazien-
Terapia di combinazione: cosa dicono le linee guida? 3100
90 Analisi 2000-2005 (n = 52.715)
80 Analisi 2005-2010 (n = 158.876)
80,6
70
60
Proporzioni
di pazienti (%) 50
40 63,0
30 37,0
20
19,4
10
0
Pazienti non controllati Pazienti controllati
Prevalenza tra la popolazione ipertesa Prevalenza tra la popolazione trattata di ipertesi
Figura 2
Entità del controllo pressorio nella popolazione italiana con ipertensione arteriosa. Confronto tra 2 periodi di osservazione
(2000-2005 vs. 2005-2010) 5.
ti ad alto rischio cardiovascola- come una più elevata persisten- più farmaci migliori il controllo
re. A questi elementi di rilevan- za in trattamento si associ a un pressorio, ma anche e soprattutto
za clinica generale va aggiunta significativo miglioramento nella sulla scelta di alcune associazioni
un’ulteriore riflessione di ambito prognosi clinica della popolazio- preferenziali, la cui identificazio-
farmacologico e di carattere pret- ne ipertesa 18 e un effetto più ri- ne dipende dalle caratteristiche
tamente pratico, e rappresenta- levante in termini di prevenzione del profilo farmacologico-clinico
ta dai suggerimenti delle linee cardiovascolare. Sulla base di tali generale e dalle evidenze che
guida circa l’utilizzo prevalente semplici ed elementari principii, derivano dall’efficacia di impiego
di associazioni fisse di farmaci oggi la terapia di associazione nella pratica clinica. Per quanto
antiipertensivi, in grado di sod- viene considerata un elemento riguarda il primo punto i concet-
disfare sia aspetti di efficacia imprescindibile del trattamento ti che definiscono un’associa-
terapeutica, dipendenti dalla moderno ed efficace dell’iperten- zione (soprattutto fissa) ideale
natura razionale dell’associa- sione arteriosa. secondo le linee guida ESH-ESC
zione in termini di componenti, sono: 1) l’efficacia dell’associa-
sia aspetti di compliance indivi- zione in termini di controllo del-
duale che potrebbero essere si- Aspetti farmacologici la pressione arteriosa che deve
gnificativamente migliorati dalla delle associazioni di farmaci necessariamente essere supe-
semplificazione dello schema antiipertensivi e linee guida riore a quella della monoterapia
di terapia. Quest’ultimo aspet- L’efficacia della terapia di asso- e soprattutto dovrebbe tradursi
to potrebbe risultare di rilevanza ciazione dell’ipertensione arterio- in un effetto additivo o, possi-
non trascurabile in accordo con sa poggia non solo sul concetto bilmente, sinergico tra i diversi
le osservazioni che suggeriscono generale che la combinazione di farmaci antiipertensivi; 2) la pos-
4 Claudio Borghisibilità di ottenere un controllo non direttamente correggibili dal- ESH-ESC suggeriscono un impie-
a lungo termine della pressione la terapia antiipertensiva. In ac- go preferenziale per le medesime
arteriosa in monosomministra- cordo con le evidenze disponibili, classi di farmaci e, in particolare,
zione che si mantenga signifi- solo alcune delle possibili combi- per l’associazione tra un bloccan-
cativo durante l’intervallo di 24 nazioni di farmaci antiipertensivi te del RAS, un calcio-antagonista
ore (con rapporto valle/picco alla risponde a tali requisiti ottimali e, e un farmaco diuretico, secondo
24a ora il più possibile vicino a 1) proprio sulla base del possesso uno schema di terapia che può
dopo la somministrazione della o meno di un numero sufficiente rappresentare lo step finale del
stessa associazione, il che im- di tali aspetti favorevoli, le linee trattamento, qualunque sia stata
plica una compatibilità del pro- guida hanno identificato una se- la strategia adottata in preceden-
filo farmacologico delle mole- rie di associazioni preferenziali di za tra quelle raccomandate dalle
cole coinvolte e la possibilità di farmaci antiipertensivi conside- stesse linee guida. Analogamente
un potenziamento reciproco in rando però, come elemento im- le linee guida NICE suggeriscono
termini di meccanismo d’azione prescindibile di scelta, la capacità che nei pazienti non responder
antiipertensiva; 3) un’adeguata di influenzare favorevolmente il alla combinazione tra inibitori del
tollerabilità soggettiva che rap- profilo prognostico. In particola- RAS e calcio-antagonisti, la terza
presenta un elemento indiretto re, tra le associazioni prioritarie classe di farmaci da aggiungere
di efficacia clinica in ragione del vanno annoverate quelle che pre- debba essere rappresentata dai
suo rapporto con la persistenza vedono l’impiego combinato di un diuretici, creando una sorta di
in trattamento e, di conseguenza, ACE-inibitore/ARB (bloccanti del consenso totale tra i diversi do-
con la prognosi clinica dell’iper- recettore dell’angiotensina) e un cumenti di consenso, sui quali
tensione arteriosa; 4) l’evidenza diuretico, ma soprattutto quel- debbano essere considerate le
di una riduzione della morbilità le nelle quali un ACE-inibitore è strategie preferenziali nell’impie-
cardiovascolare legato alla mi- associato con un calcio-antago- go della terapia di combinazio-
nore incidenza delle principali nista, mentre l’associazione ARB ne per un trattamento efficace
complicanze, con particolare in- + calcio-antagonista mantiene un dell’ipertensione arteriosa. Tra gli
teresse per la cardiopatia ische- ruolo preferenziale basato soprat- aspetti di limitazione terapeutica,
mica in tutte le sue espressioni e tutto sull’efficacia antiipertensiva le linee guida ESH-ESC sollevano
le malattie cerebrovascolari. Tale e sul razionale farmacologico, alcune perplessità su 2 associa-
aspetto deve essere considera- anche se, a oggi, non sono dispo- zioni terapeutiche di impiego non
to solo parzialmente una conse- nibili studi clinici dedicati che ne trascurabile. La prima, quella tra
guenza automatica del migliore supportino l’efficacia in termini beta-bloccanti e diuretici, la cui
controllo pressorio in ragione del- di eventi clinici. Sulla stessa lun- efficacia clinica è indiscutibile, ma
le differenze, talora sostanziali, ghezza d’onda si collocano le li- si associa a un’indesiderata capa-
che esistono tra le diverse com- nee guida proposte dal NICE 17, cità di modificare in senso sfavo-
binazioni di farmaci per quanto che identificano l’associazione tra revole il profilo glicemico (e indi-
riguarda i loro effetti non stretta- un inibitore del RAS e un calcio- rettamente lipidico), soprattutto
mente emodinamici (ad esempio antagonista come la scelta pre- nei soggetti con sindrome meta-
aspetti metabolici); 5) una ridu- ferenziale nei pazienti che non bolica o che presentano condizio-
zione della mortalità cardiova- abbiano risposto in maniera ade- ni potenzialmente pre-diabetiche
scolare e totale come espressio- guata a una delle precedenti clas- (ad esempio obesità). La seconda,
ne della riduzione dell’incidenza si di farmaci quando sommini- quella basata sulla combinazione
di complicanze cardiovascolari strata singolarmente. Nei pazienti di ACE-inibitori e ARB, il cui im-
fatali non associate a un incre- che richiedono un’associazione piego nel trattamento dell’iper-
mento della mortalità per cause di oltre 2 farmaci le linee guida tensione non sembra offrire
Terapia di combinazione: cosa dicono le linee guida? 5vantaggi evidenti che sarebbero è largamente dipendente dalla senza di fattori di rischio additivi,
limitati ai soli pazienti nei quali il possibilità che i principi generali è stata randomizzata al tratta-
quadro sia complicato da evidente contenuti nei documenti di con- mento con Perindopril + Amlodi-
proteinuria. Ancora una volta le li- senso possano essere avvalorati pina a confronto con atenololo +
nee guida NICE propongono il me- e implementati dalla conoscen- diuretico con l’obiettivo di verifi-
desimo approccio alle terapie non za e applicazione delle evidenze care la maggiore efficacia clinica
raccomandate proponendo racco- specifiche che li hanno generati. della prima associazione di far-
mandazioni ancora più pragmati- In particolare, nell’ampio spettro maci. I risultati sono stati estre-
che che escludono l’impiego della di associazioni raccomandate di mamente soddisfacienti (Fig. 4)
combinazione ACE-inibitori + ARB farmaci antiipertensivi è possibile dimostrando come, a parità di
dai trattamenti dell’ipertensione identificare alcune scelte prefe- controllo della pressione arterio-
in generale e suggerendo come i renziali in grado di influenzare la sa sisto-diastolica, l’associazione
beta-bloccanti non siano racco- pratica clinica in maniera estre- tra un ACE-inibitore e un calcio-
mandati come strategia iniziale mamente precisa. In particolare, antagonista risulti più efficace sia
e come il loro impiego combina- nell’ambito delle associazioni tra in termini di obiettivo primario
to dovrebbe evitare i farmaci diu- inibitori del RAS e altre classi di (la prevenzione della cardiopatia
retici, soprattutto in presenza di farmaci raccomandati (diureti- ischemica), sia di obiettivi secon-
alterazioni del profilo glicemico. ci, calcio-antagonisti), mentre le dari di grande interesse clinico
L’insieme di queste osservazio- evidenze che sostengono l’im- e preventivo (ictus) e soprattutto
ni conferma l’ampia convergen- piego preferenziale di sartani di mortalità cardiovascolare che
za delle diverse linee guida nei in associazione sono derivate giustifica ampiamente l’orien-
confronti del ruolo della terapia dall’analisi della distribuzione tamento generale delle linee
di associazione nel trattamento dei trattamenti additivi a quelli guida e identifica tale combina-
dell’ipertensione arteriosa. L’am- in studio (analisi di sottogruppi zione come scelta preferenziale
piezza della sovrapposizione tra i soprattutto degli studi LIFE, Lo- rispetto ad altre classi di farmaci
suggerimenti non si limita all’op- sartan Intervention For Endpoint di largo impiego ed equivalenti
portunità della strategia in con- reduction, VALUE, Valsartan An- in termini di controllo pressorio.
trapposizione con la monotera- tihypertensive Long-term Use Le evidenze emerse dallo studio
pia, ma anche e, soprattutto, agli Evaluation, e in parte RENAAL, ASCOT risultano poi ulterior-
orientamenti in termini di scelte Reduction of Endpoints in NIDDM mente amplificate da 2 elementi
specifiche sulle classi di farma- with the Angiotensin II Antagonist rafforzativi del beneficio preva-
ci che meglio possano favorire il Losartan) 10 19 20, l’efficacia preva- lente della combinazione Perin-
controllo della pressione arterio- lente delle combinazioni tra ACE- dopril + Amlodipina e rappresen-
sa e del profilo di rischio cardio- inibitori e calcio-antagonisti è tate dal migliore controllo della
vascolare a essa correlato, e che stata derivata da studi primaria- pressione centrale aortica a pari-
spesso condiziona la prognosi in mente indirizzati alla definizione tà di pressione brachiale emerso
maniera largamente additiva agli della loro capacità di migliorare dal sottostudio CAFÉ 22 (Fig. 5), e
elevati valori pressori. la prognosi nella popolazione dalla dimostrazione di un soddi-
ipertesa. In questo ambito, i ca- sfaciente controllo dell’equilibrio
pisaldi sostanziali delle eviden- metabolico che si rende evidente
Associazioni efficaci di farmaci ze cliniche sono innanzitutto lo a 360% nei confronti del profilo
ed evidenze cliniche. studio ASCOT-BPLA 21, nel quale glicemico, lipidico ed elettroli-
Come applicare le linee guida un’ampia popolazione di pazienti tico e che può avere significati-
L’efficacia dei suggerimenti delle ipertesi, con elevato profilo di ri- vamente contribuito al risultato
linee guida nella pratica clinica schio cardiovascolare per la pre- in termini di prognosi clinica in
6 Claudio BorghiMarcato incremento pressorio
Lieve incremento pressorio Scegliere tra
Rischio CV elevato
Rischio CV basso/moderato
o molto elevato
Obiettivo pressorio
Obiettivo pressorio
convenzionale
più ambizioso
Monoterapia Associazione di 2 farmaci
a basso dosaggio a basso dosaggio
Se non si riesce
a ottenere
l’obiettivo pressorio
Raggiungere Modifica del Raggiungere Aggiungere
il dosaggio pieno farmaco iniziando il dosaggio pieno un terzo farmaco
a basso dosaggio dell’associazione a basso dosaggio
Se non si riesce
a ottenere
l’obiettivo pressorio
Associare tra loro Associare tra loro
2-3 farmaci 3 farmaci
a dosaggio pieno a dosaggio pieno
Monoterapia
a dosaggio pieno
Figura 3
Schema di indirizzo di scelta della monoterapia o della terapia di associazione nelle linee guida ESH-ESC 3.
accordo con una modellistica suggeriscono pragmaticamen- sottoposti a trattamento con un
di interazione tra terapia anti- te l’associazione RAS-inibitore ACE-inibitore combinato secon-
ipertensiva e realtà del profilo e calcio-antagonista, sia quel- do un disegno randomizzato a un
di rischio cardiovascolare glo- le ESH-ESC 3 4, le quali, meno calcio-antagonista (Amlodipina)
bale della popolazione ipertesa, pragmaticamente, pongono sul- o a un diuretico (idroclorotiazi-
che non è tipica di altri studi di lo stesso piano di privilegio le de). I risultati sono stati ancora
intervento focalizzati espressa- combinazioni tra ACE-inibitori e una volta più favorevoli nei pa-
mente sul controllo pressorio. In calcio-antagonisti, e quelle tra i zienti trattati con ACE-inibitore
termini di evidenze preferenziali, primi e i farmaci diuretici. La so- e calcio-antagonista, nei quali, a
tuttavia, lo studio ASCOT non ri- luzione a questo secondo quesi- parità di controllo pressorio si-
solve interamente tutti i possibili to viene dai risultati dello studio sto-diastolico, si è osservata una
quesiti interpretativi sull’appro- ACCOMPLISH 23 che ha studiato riduzione significativa dell’inci-
priatezza dei suggerimenti delle una popolazione di soggetti iper- denza delle principali complican-
linee guida sia quelle NICE 17, che tesi di grado moderato-severo ze coronariche e cerebrovascola-
Terapia di combinazione: cosa dicono le linee guida? 7Amlodipina/Perindopril Atenololo/tiazidico
Endpoint primario
Infarto miocardico non fatale + malattia
coronarica fatale
Endpoint secondari
Eventi cardiovascolari totali e procedure
Endpoint totale coronarica
Infarto miocardico non fatale + malattia
coronarica fatale
Mortalità per qualsiasi causa
Mortalità cardiovascolare
Ictus fatale e non fatale
Insufficienza cardiaca fatale e non fatale
Endpoint terziari
Angina instabile
La malattia arteriosa periferica
Nuovi casi di diabete mellito
Nuovi casi di insufficienza renale
0,50 0,70 1,00 1,45 2,00
Figura 4
Confronto tra Perindopril + Amlodipina e atenololo + diuretico nei confronti degli obiettivi primari e secondari dello studio
ASCOT-BPLA 21.
ri in assenza di un impatto sulla vitabilmente all’associazione tra cole (ad esempio Perindopril +
mortalità che trova le sue moti- ACE-inibitori e calcio-antagonisti Amlodipina in ASCOT) si applichi
vazioni nelle scelte metodologi- come scelta terapeutica in grado alle stesse in maniera priorita-
che che hanno caratterizzato lo di interagire in maniera più effi- ria e non estensiva, soprattutto
studio. La lettura combinata del- cace con i molteplici determinan- quando i componenti dell’asso-
le evidenze che emergono dallo ti del rischio cardiovascolare, che ciazione (Perindopril in questo
studio ASCOT e dallo studio AC- nel paziente iperteso non sono caso) presentino caratteristiche
COMPLISH descrive un’indiscuti- solo i valori di pressione arterio- farmacologiche e cliniche che li
bile “roadmap” che identifica non sa, anche se il raggiungimento di differenziano rispetto ad altri
solo il ruolo fondamentale della un adeguato controllo degli stes- farmaci della stessa classe.
terapia di associazione nel pa- si rappresenta un elemento prio-
ziente con profilo di rischio eleva- ritario rispetto a ogni altra opzio-
to o multi-determinato (ad esem- ne strategica. È evidente che la Conclusioni
pio ASCOT), ma evidenzia come logica che sottende pragmatica- In conclusione, non esistono
sia ragionevolmente possibile mente all’interpretazione degli dubbi che la terapia di associa-
muoversi all’interno delle linee studi clinici suggerisce che l’ef- zione rappresenta una scelta
guida identificando un percorso ficacia dimostrata per una com- imprescindibile nel trattamento
preferenziale che conduce ine- binazione di determinate mole- dell’ipertensione arteriosa. Il
8 Claudio Borghi140 PAS periferica Atenololo/tiazidico
Diff media (AUC) = 0,7 (-0,4, 1,7) mmHg
Perindopril/Amlodipina
135
133,9
130 133,2
mmHg
125
125,5
121,2
120
PAS central
Diff Mean (AUC) = 4,3 (3,3, 5,4) mmHg
115
0 0,5 1 1,5 2 2,5 3 3,5 4 4,5 5 5,5 6
Anni
N = 2199
CAFÉ: Conduit Artery Function Evaluation; AUC: area sotto la curva; PAS: pressione arteriosa sistolica.
Figura 5
Studio CAFE: pressione brachiale vs. pressione centrale 22.
suo impiego appare ampiamen- associazione fissa e permet- e accidentato campo dei clini-
te giustificato dalla necessità tono di identificare, all’interno cal trial, l’unico dal quale linee
di raggiungere un più adeguato delle molteplici possibilità di guida e pratica clinica possano
controllo della pressione arte- scelta, una serie di combina- trarre i propri elementi di cer-
riosa nella popolazione ipertesa zioni preferenziali, tra le quali tezza. In rapporto alla medicina
e con esso di ridurre ulterior- il ruolo di primo piano spetta delle evidenze, l’associazione
mente l’incidenza di complican- certamente all’associazione tra fissa Perindopril + Amlodipina
ze cardiovascolari correlate con inibitori del sistema RAS e cal- garantisce una più sostanziale
la presenza di malattia iperten- cio-antagonisti, con un’incolla- aderenza ai principi delle linee
siva. Le linee guida attualmente tura di vantaggio per le associa- guida e rappresenta il prototipo
disponibili (e quelle che sono in zioni che prevedono l’impiego della sintesi tra interpretazione
avanzata via di preparazione) di un ACE-inibitore, le quali si della realtà clinica, logica di in-
ribadiscono (e ribadiranno) il sono guadagnate il proprio pri- tervento e impatto preventivo e
ruolo primario della terapia di mato di efficacia sull’insidioso prognostico.
Terapia di combinazione: cosa dicono le linee guida? 9Key points
¬¬I concetti che definiscono strazione che si mantenga za delle principali complican-
un’associazione fissa ideale se- significativo durante l’inter- ze con particolare interesse
condo le linee guida ESH-ESC vallo di 24 ore, con rapporto per la cardiopatia ischemica
sono: valle/picco alla 24a ora il più in tutte le sue espressioni e le
possibile vicino a 1; malattie cerebrovascolari;
1. l’efficacia dell’associazione
fissa in termini di control- 3. un’adeguata tollerabilità 5. una riduzione della mortali-
lo della pressione arteriosa soggettiva che rappresen- tà cardiovascolare e totale.
che deve necessariamente ta un elemento indiretto di
essere superiore a quella efficacia clinica in ragio- ¬¬In rapporto alla medicina
delle evidenze, l’associazione
della monoterapia e, soprat- ne del suo rapporto con la
fissa Perindopril + Amlodipina
tutto, dovrebbe tradursi in persistenza in trattamento
garantisce una più sostanziale
un effetto additivo o, possi- e, di conseguenza, con la
aderenza ai principi delle linee
bilmente, sinergico tra i di- prognosi clinica dell’iper-
guida e rappresenta il prototipo
versi farmaci antiipertensivi; tensione arteriosa;
della sintesi tra interpretazione
2. ottenere un controllo a lun- 4. l’evidenza di una riduzione della realtà clinica, logica di in-
go termine della pressione della morbilità cardiovascola- tervento e impatto preventivo e
arteriosa in monosommini- re legata alla minore inciden- prognostico.
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