SPASMOLITICI GENERALI VASODILATATORI STIMOLANTI DEL MUSCOLO LISCIO FARMACI ATTIVI SULL'UTERO

Questi farmaci esercitano azioni rilassanti o stimolanti sul muscolo liscio dei
    tratti gastrointestinale e genitourinario e del sistema vascolare. Si dividono
    nelle seguenti classi:

   SPASMOLITICI GENERALI
   VASODILATATORI
   STIMOLANTI DEL MUSCOLO LISCIO
   FARMACI ATTIVI SULL’UTERO

SPASMOLITICI GENERALI

    Sono farmaci che riducono il tono e la motilità dei tratti gastrointestinali e
genitourinario. I “lead compounds” di questa classe sono l’atropina e la
papaverina.

                                       atropina

L’alcaloide naturale è la (-)-iosciamina la quale durante l’isolamento subisce
una racemizzazione per dare (±)-iosciamina o atropina.
   È un antagonista dell'acetilcolina per i recettori muscarinici (spasmolisi di
    muscolatura liscia).

SPASMOLITICI GENERALI

                            papaverina

    La papaverina è un alcaloide estratto dall’oppio isolato nel 1848
    sintetizzato nel 1909. Adesso viene preparato per sintesi totale.
    Piccole modificazioni strutturali della papaverina hanno portato a derivati
    con attività simile.
    Classificazione:

   anticolinergici con attività neurotropica
   spasmolitici muscolotropici

ANTICOLINERGICI CON ATTIVITA’
                          NEUROTROPICA

Presentano la formula generale:              O
                                            R C O   (CH2)n N

chiamata “formula spasmolitica” dove R è un gruppo di grandi dimensioni legato all’N
attraverso il -COO- (o un gruppo isostero) e la catena -(CH2)n-dove n=2 oppure 3.
Gli anticolinergici spasmolitici possono essere:
     alcaloidi da belladonna e derivati,
     composti sintetici ammonici quaternari
     composti aminici terziari.

Alcaloidi da Belladonna

Sono alcaloidi della famiglia delle
Solanaceae.    Sono     basi   aminiche
terziarie, e come tali, attraversano la
barriera ematoencefalica. Per questa
ragione, in dosi tossiche possono
produrre psicosi.
L'Atropina solfato è un farmaco che
appartiene a questa classe. Si prepara
in maniera analoga all'omatropina con
la differenza che la tropina viene
esterificata con l'acido tropico invece
dell'acido mandelico.

Composti ammonici quaternari
Questi farmaci sono ioni e non passano la barriera emato-encefalica,
quindi non esercitano azione sul SNC.

           PROPANTELINA BROMURO

Composti aminici terziari

Presentano una maggiore biodisponibilità
orale rispetto agli alcaloidi di belladonna               O
ed i loro effetti sul CNS non sono marcati.                       N   HCl
                                                              O
L'effetto   spasmolitico     risulta   da   un
meccanismo non noto piuttosto che da
un'azione anticolinergica.
                                                 DICICLOMINA CLORIDRATO

SPASMOLITICI MUSCOLOTROPICI

Esercitano l'effetto spasmolitico mediante un'azione diretta sul muscolo
liscio non come risultato di un antagonismo con ACh.

PAPAVERINA

MECCANISMI D'AZIONE

   Anticolinergici con attività spasmolitica agiscono mediante
    antagonismo competitivo con ACh per i siti recettoriali muscarinici
    nelle ghiandole esocrine e nel muscolo liscio. Essi inibiscono la
    trasmissione nervosa parasimpatica e riducono secrezione e motilità
    del tratto gastrointestinale. Per questa ragione la loro azione è
    chiamata neurotropica.
   Spasmolitici muscolotropici sono antagonisti non competitivi
    dell'ACh ed altri agenti colinergici. Il loro meccanismo d'azione non è
    noto,   probabilmente     agiscono    come     antagonisti   fisiologici
    interferendo con rilassanti endogeni del muscolo liscio. Per esempio,
    la papaverina inibisce la fosfodiesterasi in cellule del muscolo liscio
    interferendo con il meccanismo di contrazione del muscolo.

VASODILATATORI

     I vasodilatatori sono farmaci che aumentano il
    flusso sanguigno. Possono essere divisi nelle
    seguenti classi:

   Agenti antianginali

   Vasodilatatori periferici e cerebrali.

AGENTI ANTIANGINALI
                L'angina pectoris è il sintomo principale della cardiopatia ischemica. Si può
                manifestare con un dolore sottosternale, improvviso, grave ed opprimente che
                spesso si irradia alla spalla sinistra e lungo la superficie flessoria del braccio
                sinistro.

      L’arteria coronarica risulta meno efficiente                         Cuore Ischemico
      nel rifornire il cuore di sangue e di ossigeno

        Angina Tipica                      Angina Pectoris           Angina Variante

Aterosclerosi   avanzata   del   circolo                           Spasmi improvvisi dell’arteria
coronarico.                                                        coronarica

Si manifesta in seguito ad uno sforzo
fisico, emozioni, stress o assunzione
di cibo.

Agenti antianginali possono essere divisi nei seguenti gruppi:
          a) nitrati e nitriti
          b) agenti adrenergici β-bloccanti
          c) inibitori del canale del Ca++
          d) vari

                                 a) Nitrati e nitriti
Questo gruppo comprende nitrati e nitriti sia organici che inorganici. La
maggior parte sono esteri di alcol o di polialcoli con l’acido nitrico. Come
vasodilatatori generali essi diminuiscono la richiesta di ossigeno del miocardio,
esercitando il loro effetto sulla circolazione sistemica. Possono essere curate
ambedue i tipi di angina (tipica e variante). Si usano nel trattamento di
emergenze grazie al loro rapido assorbimento. Tra gli antianginali più usati
troviamo il nitrito di amile e la nitroglicerina.

NITRATI E NITRITI ORGANICI
                                                            Agisce entro 15-30 sec ma ha
                                                            una durata d’azione 1 min

Attacco acuto. Sublinguale
(agisce entro 2 min e ha una
durata d’azione 30 min)

                                                              Agisce entro 3 min e ha una
                                                              durata d’azione 4-6 ore

NITRATI

                NO•         NO•
                                          Accumulo di sangue
 Inibizione                                   nelle vene
Aggregazione
 Piastrinica
                      VASODILATAZIONE
                           VENE
                                          DIMINUZIONE
          VASODILATAZIONE                  PRE-CARICO
              ARTERIE

                                        LAVORO MIOCARDIO
                       DIMINUZIONE
                                        RICHIESTA OSSIGENO
                       POST-CARICO

MECCANISMO DI AZIONE DEI NIRODERIVATI:
     LIBERAZIONE DI MONOSSIDO DI AZOTO (NO)

CELLULA ENDOTELIALE
     VASCOLARE

                          NO
      CELLULA         Guanilato ciclasi
     MUSCOLARE
       LISCIA

                         cGMP

                vasodilatazione

NITRATI: FORMULAZIONI

Sono somministrati per INALAZIONE, COMPRESSE SUB-
LINGUALI, CEROTTI TRANSDERMICI O COMPRESSE A LENTO
RILASCIO

Durata d’azione è influenzata dal loro metabolismo

Effetti secondari:                                   Tolleranza
Ipotensione posturale
Mal di testa, confusione
Nausea
Irrequietezza

DONATORI DI OSSIDO NITRICO

             esterasi

                         Flusso
                         ematico

ISOSORBIDE DINITRATO

b) Agenti adrenergici β-bloccanti
             Questi farmaci sono ariletanolamine o arilossipropanolamine. La loro
             azione deriva dall'interazione reversibile con i recettori, del cuore,
             delle arterie, arteriole, e nel muscolo scheletrico.

Blocco dei recettori cardiaci (β1)           riduzione della frequenza cardiaca,
                                             contrazione del miocardio, gittata
                                             cardiaca e pressione sanguigna.

Blocco dei recettori cardiaci (β2)           inibizione          dell'effetto       di
                                             vasodilatazione di catecolamine su
                                             vasi periferici e soppressione di
                                             glicogenolisi e lipolisi di catecolamine.

            I β-bloccanti antianginali sono farmaci β1-bloccanti.

I β-bloccanti di 1° generazione, sviluppati negli anni ’60-’70, sono caratterizzati da
significativi effetti secondari avversi, compresi problemi di carattere circolatorio
(fenomeno di RAYNAUD), mal di testa, letargia mentale e fisica, impotenza
maschile e, in pazienti facenti uso di ipoglicemizzanti, un “mascheramento” della
ipoglicemia.

Nuovi β-bloccanti sono stati realizzati con lo scopo di
eliminare questi problemi e sfruttare ulteriormente lo spettro
di attività mostrato da questi farmaci.

ATENOLOLO

NUOVI β-BLOCCANTI

Nel 1994 più di 30 potenziali farmaci sono stati sottoposti a saggi clinici, e alcuni
sono entrati in commercio. Di particolare interesse sono i β-bloccanti con attività
vasodilatatrice. Questa azione è dovuta a effetti multipli, compresi agonismo per i
recettori β2, antagonismo per i recettori                   e, possibilmente, un’azione
vasodilatatrice indipendente dai recettori        e β. Si ricordano:
ESMOLOLO: emivita breve, per terapie a breve termine, somministrazione
endovenosa; METOPROLOLO: β1 selettivo, completamente assorbito per via
orale: BISOPROLOLO: β1 selettivo, utile nell’ipertensione in associazione con
ACE inibitori e diuretici; NEBIVOLOLO: avente azione vasodilatatrice diretta (oltre
all’attività    β-bloccante);    ha    attività     antianginale       simile   all’atenololo;
BUCINDOLOLO, CELIPROLOLO, MEDROXALOLO, CARVEDILOLO: hanno
proprietà      e β bloccante e sono usati anche nella cura dell’ipertensione.

METOPROLOLO

c) Inibitori dei canali del Calcio

Sono anche chiamati bloccanti del canale lento per distinguerli dai calcio
antagonisti intracellulari.

Il loro principale effetto è l'inibizione selettiva dell'influsso lento del Ca2+ attraverso
la membrana cellulare in condizioni fisiologiche. Infatti, poiché la contrazione della
muscolatura liscia vascolare dipende dalla concentrazione intracellulare di Ca2+
libero, l'inibizione del movimento del Ca2+ attraverso le membrane dovrebbe
ridurre la quantità totale di Ca2+ che raggiunge il compartimento intracellulare.

Tutti i bloccanti dei canali del calcio abbassano la pressione arteriosa per mezzo
del rilassamento della muscolatura liscia arteriolare, della riduzione della
resistenza vascolare periferica e della diminuzione dell’attività dei nodi Seno-
Atriale ed Atrio-Ventricolare.

Effetti farmacologici dei bloccanti dei canali del Ca

                              Cuore
                    Muscolatura liscia vascolare

vasodilatazione vascolare periferica con diminuzione della pressione
arteriosa (diminuzione del postcarico)

vasodilatazione coronarica con aumento del apporto ematico al miocardio
riduzione della contrattilità miocardica (effetto inotropo negativo)

Miocardio

                    +
Ioni Calcio                          CONTRAZIONE

    -                                +
               Troponina

                                          I bloccanti i canali del Ca
                                          producono             effetto
          Soppressore naturale del        inotropo      negativo      a
            processo contrattile          seguito     dell’inerruzione
                                          della risposta contrattile

Muscolatura liscia
                          vascolare

                         +
  Ioni Calcio                               CONTRAZIONE

                                            +
                    Calmodulina

I bloccanti i canali del Ca inibiscono la contrazione della muscolatura vascolare
liscia privando la cellula degli ioni Ca necessari

diidropiridine

                   aril-alchilamine

benzotiazepinico

                                      diidropiridine

VERAPAMIL

Essenziali risultano: l'anello benzenico; azoto aminico terziario quasi del tutto
caricato a pH fisiologico. Il gruppo isopropilico ed i sostituenti all'anello non
sono essenziali.

I calcio bloccanti attualmente in commercio sono 10 e
            possono essere divisi in cinque classi: Arilalchilamine
            (Verapamil), fenildiidropiridine (Nifedipina), Piperazine,
            benzotiazepine (Diltiazem) e diarilaminopropilamine.

Le classi più importanti sono le diidropiridine e le arilalchilamine e
derivati sulle quali sono stati condotti studi SAR.

                                    H
                                    N1
                                6        2
                        O                3     O
                                5
                                     4
                                H
                            O                O
                                             NO2

Relazione struttura-attività
                                         (diidropiridine)

i profili strutturali essenziali sono:                              H
l'anello     1,4-diidropiridinico;        l'azoto                  N1
secondario         nell'anello   che,      a     pH             6        2
fisiologico rimane non caricato;                      O                  3     O
                                                                5
un fenile sostituito nella posizione 4                              4
                                                                H
dell'eterociclo;                                            O                O
composti con sostituenti in orto o meta                                     NO2
presentano attività ottimale. Il gruppo NO2 e
gli esteri non sono essenziali per l'attività.
gruppi esterei nelle posizioni 3 e 5
ottimizzano l’attività

NIFEDIPINA

Diltiazem

Più recentemente, oltre al verapamil e alle diidropiridine, si è imposto l’uso di
composti a struttura benzotiazepinica, come il DILTIAZEM: tale derivato viene
usato principalmente nella profilassi dell’angina, ma è anche efficace per il
trattamento di aritmie supraventricolari, spasmi coronarici e ipertensione.

L’importanza dell’uso del diltiazem nelle terapie a lungo termine è legata al fatto
che l’uso cronico di Ca-antagonisti di varie classi è stato associato a numerosi
effetti benefici; in particolare, l’uso di diltiazem a scopo profilattico ha
mostrato portare effetti cardioprotettivi nei confronti dell’infarto acuto del
miocardio, mentre l’uso di derivati diidropiridinici ha, a tal riguardo, effetti variabili
se non addirittura nocivi.

DILTIAZEM

OCH3                                                    OCH3

                    SH                                                                            H
                                                              a) NaOH
I   +                                   S                                                       S C C OH
                                               CH OH          b)ris. racemica
                    NH2                                                                         HOOC H
        2-amino tiofenolo               NH2 COOCH3                                             NH2
                            metile threo-2-idrossi-
                            3-(2'-aminofeniltio)-                               acido threo-(+)-2-idrossi-
                            3-(4''-metossifenil)-propionato                     3-(2'-aminofeniltio)-
                                                                                3-(4''-metossifenil)-propionico

OCH3                                            OCH3

 H                                    H
S C C OH     (CH3CO)2O
                                  S       C
                                                  OCOCH3
HOOC H
             DMF/PIRIDINA
                                 N                 H
NH2
                                 H            O

                                      1)DMSO/NaH
                                      2)ClCH2CH2NMe2

                                                   OCH3

                                     H
                                 S       C
           DILTIAZEM                              OCOCH3

                                 N                H

                                 CH2 O
                            Me2N CH2

VASODILATATORI PERIFERICI E CEREBRALI
Questi agenti dilatano i vasi della pelle e del cervello. Sebbene
agiscano con differenti meccanismi, essi riducono il tono della
muscolatura liscia vascolare, aumentando così il flusso sanguigno
periferico e cerebrale. Il loro uso clinico è limitato.

                NICOMETANOLO

MECCANISMI D'AZIONE

Sebbene il risultato dell'azione dei
vasodilatatori sia la riduzione del
tono     della     muscolatura     liscia
vascolare con conseguente dilatazione
delle arterie e vene, il loro meccanismo
d'azione varia da un gruppo ad un altro.
Generalmente è complesso e coinvolge
diversi fenomeni biologici.

Rilassamento del muscolo liscio è dovuto all'aumento di cAMP nella cellula.
Tale aumento risulta dall'attività catalitica dell'adenilato ciclasi. Questo enzima è
attivato dai     -bloccanti che agiscono sui -recettori delle membrane del muscolo
liscio

Agenti Antianginali

I nitriti, i nitrati organici, i composti nitrosi ed il nitroprussiato sodico agiscono
prevalentemente sulla capacità dei vasi. Essi formano il radicale libero reattivo
NO che reagisce con la guanilato ciclasi attivandola. Questo stimola una proteina
chinasi dipendente dalla guanosina 3',5'-monofosfato ciclica che porta, alla fine,
alla defosforilazione della catena leggera della miosina, una proteina coinvolta nel
processo di contrazione.

   I β-bloccanti adrenergici agiscono inibendo i β-recettori nel cuore.
    Questo blocco riduce o inibisce la domanda simpatico indotta di
    O2 e causa un maggiore rilascio di O2 nei tessuti ischemici.

Inibitori dei canali del Calcio

I bloccanti dei canali del Ca2+ esercitano la loro azione legandosi a specifici siti
recettoriali localizzati all’interno della subunità centrale α1 dei canali voltaggio
dipendenti di tipo L. Il bilancio del Ca2+ intracellulare è infatti regolato da numerosi
fattori quali: canali voltaggio dipendenti, scambiatori attivi Ca/Na, canali gestiti da
recettori (ROC); inoltre anche il reticolo sarcoplasmatico e i mitocondri sono dei siti
di immagazzinamento e rilascio di Ca. Attualmente si conoscono 6 sottoclassi di
canali voltaggio dipendenti che si differenziano per collocazione e per funzione; il
canale di tipo L è stato largamente studiato e si trova nella muscolatura
scheletrica, cardiaca e liscia. E’ un pentamero di tipo α1, α2, β, γ, δ; la subunità
α1 costituisce il poro di membrana e contiene anche i siti recettoriali per gli
antagonisti del calcio. Il recettore può assumere tre conformazioni: uno stato di
riposo, uno “aperto” ed uno inattivo che è refrattario ad una successiva
depolarizzazione. I Ca2+ antagonisti agiscono sulla forma aperta e su quella
inattiva.

Vasodilatatori periferici e cerebrali

I vasodilatatori periferici e cerebrali possono agire secondo uno o più
dei seguenti meccanismi:
bloccaggio di α-adrenorecettori dei vasi della pelle e del cervello.
Stimolazione dei β-adrenorecettori del muscolo scheletrico.
Azione diretta sul muscolo liscio vascolare.

STIMOLANTI DEL MUSCOLO LISCIO

Sono farmaci che causano costrizione dei vasi sanguigni, quindi sono
anche chiamati vasocostrittori. Vengono usati, per esempio, in
anestesia, aritmia, emorroidi, ipotensione, oftalmologia, shock.
Classificazione:

- agenti adrenomimetici;

- agenti adrenolitici.

ADRENOMIMETICI: EFEDRINA

                   O O
                                        CH3NH2
            +   H3C C C
                                        H2, Pt
                       OH                                      IV
    C                        H C                      H C
H       O                        OH                       OH
                  II        O C                        C
                                CH3               H3C    NH
    I
                              III                       CH3
                                         H2SO 4

                                                       HCl
                                    IV H2SO4

                                                     IV HCl

ADRENOLITICI: METISERGIDE

MECCANISMI D'AZIONE

Agenti adrenomimetici: Gran parte degli adrenomimetici usati come
vasocostrittori agiscono direttamente sugli adrenorecettori. Altri agiscono
indirettamente sul rilascio di NE. Alcuni agiscono con ambedue i
meccanismi.
Agenti antiadrenergici vasocostrittori, come gli alcaloidi da ergot e
derivati agiscono per interazione reversibile con α-adrenorecettori. Sono
quindi antagonisti competitivi di NE.

STIMOLANTI UTERINI (OSSITOCICI)

Stimolano la contrazione del miometrio e sono usati per indurre il
travaglio, per provocare aborto, per controllare o prevenire emorragie
post parto o post aborto. Si dividono in tre gruppi:

- Alcaloidi da Ergot

- Ormoni neuroipofisari e analoghi sintetici

- Prostaglandine.

ERGOMETRINA

L'ossitocina,    un   polipeptide
ciclico, nella pratica ostetrica
moderna     ha    sostituito   gli
alcaloidi della segale cornuta.
Adesso      viene      preparata
sinteticamente.

Le prostaglandine costituiscono la classe di stimolanti uterini che
 è stata studiata più recentemente.

                         CARBOPROST TROMETAMINA

HO         H         7                      4         2
                                                                         OH
           9   8         6             5
                                                 3        1    O
 10                          14
                    13                     16        18            H3N
      11       12                 15                      O                   OH
               H
                                                17        19       HO
HO                            H OH

RILASSANTI UTERINI (TOCOLITICI)

Sono farmaci che causano il rilassamento del miometrio e sono
usati per arrestare il travaglio prematuro. Sono agenti β2-selettivi.

                         RITODRINA

MECCANISMI D'AZIONE

- Gli alcaloidi da Ergot stimolano il muscolo liscio uterino mediante un
bloccaggio competitivo dei recettori α-adrenergici.

- L’Ossitocina agisce mediante recettori accoppiati a proteine Gq e G11 del
miometrio; queste proteine tramite la cascata PLC-IP3-Ca2+ e tramite i canali
del Calcio voltaggio dipendenti, aumentano la [Ca2+] intracellulare e
provocano contrazione.

- Gli agenti adrenergici β2-selettivi inibiscono le contrazioni uterine mediante
stimolazione diretta dei recettori β2 attivando l'adenilato ciclasi.