Perampanel Scheda di valutazione del farmaco - Regione Emilia-Romagna Salute
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Scheda di valutazione del farmaco
Perampanel
A cura della Commissione Regionale del Farmaco
della Regione Emilia-Romagna
Doc PTR n. 276
Aggiornamento Luglio 2018
Recepito con determina n.14483 del 11 settembre 2018
Direzione Generale Cura della Persona, Salute e Welfare
Perampanel - Scheda di valutazione del farmaco
Aggiornamento Luglio 2018
pag. 1Perampanel
Indicazioni registrate
Posologia
Dose iniziale: 2 mg/die.
Dose di mantenimento: 4-8 mg/die
Dose massima: 12 mg/die.
ATC N03AX22
Classe di rimborsabilità A RR, Piano Terapeutico cartaceo (template AIFA), PHT
e regime di fornitura
Procedura registrazione Centralizzata
Confezioni disponibili Una scatola da 7 compresse Una scatola da 28 compresse rivestite da:
rivestite da: - 4 mg
e prezzo
- 2 mg 27,01 ۤ - 6 mg
- 8 mg 108,03 ۤ
- 10 mg
- 12 mg
§
prezzo ex factory al netto di IVA
Decisione della Commissione
Perampanel è inserito in PTR. La CRF ritiene che il farmaco rappresenti una ulteriore opzione da uti-
lizzarsi nell’ambito del trattamento aggiuntivo ad altri antiepilettici per i pazienti, a partire dai 12
anni di età, affetti da:
- epilessia con crisi parziali, con o senza generalizzazione secondaria, refrattaria alla terapia di
mantenimento con la associazione di almeno 2 antiepilettici;
- epilessia generalizzata idiopatica con crisi tonico-cloniche generalizzate primarie, refrattaria ad 1
trattamento.
In assenza di confronti diretti con altri antiepilettici, la scelta dell’impiego di perampanel rispetto
agli altri principi attivi disponibili dovrà tenere conto del profilo specifico degli eventi avversi di cia-
scuna molecola, delle caratteristiche del paziente e del/dei farmaci a cui
La prescrizione di perampanel da parte degli specialisti neurologi, neuropsichiatri e pediatri con
competenza nel trattamento dell’epilessia dovrà avvenire mediante il Piano terapeutico regionale
cartaceo (Documento PTR n. 313). L’erogazione è riservata alla Distribuzione Diretta.
Inquadramento del problema e analisi delle prove di efficacia
Contesto clinico e attuale standard di cura na, gabapentin, sodio valproato, topiramato, leveti-
Crisi parziali (o focali) racetam, ecc.), da soli o associati tra loro.
Secondo le LG NICE (aggiornamento aprile 2018) tra
Diversi antiepilettici sono autorizzati nel trattamen-
questi, carbamazepina e lamotrigina rappresentano
to delle crisi parziali (es. carbamazepina, lamotrigi-
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pag. 2i farmaci di prima scelta. Levetiracetam, oxcarbaze- Non è raccomandato l’uso di carbamazepina e feni-
pina o valproato sodico rappresentano una alterna- toina nel trattamento delle crisi tonico-cloniche
tiva se le prime risultano non tollerate o sono con- primarie generalizzate in caso di concomitante pre-
troindicate. senza di crisi di assenze, crisi miocloniche ed epiles-
Se un primo farmaco non ottiene un controllo ade- sia mioclonica giovanile per un possibile peggiora-
guato delle crisi si può utilizzare una delle alternati- mento delle crisi.
ve in monoterapia.
La terapia di associazione deve essere presa in con- Meccanismo d’azione
siderazione quando la monoterapia, effettuata uti- Perampanel è un antagonista non competitivo, se-
lizzando almeno 2 diversi antiepilettici in sequenza, lettivo del recettore ionotropico del glutammato di
non si è dimostrata efficace nel controllare le crisi, tipo AMPA sui neuroni post-sinaptici. [RCP]
nonostante la buona tollerabilità. Sono considerati Resta da chiarire in dettaglio l’esatto meccanismo
di 1° scelta per la terapia di associazione: carbama- mediante il quale il farmaco esercita i suoi effetti
zepina, gabapentin, lamotrigina, levetiracetam, antiepilettici.
oxcarbazepina, valproato sodico o topiramato. Perampanel viene metabolizzato dal sistema del
In genere, il 60% circa dei pazienti con crisi parziali CYP3A; l’emivita media è di 105 ore. Gli induttori e
risulta ben controllato dalla monoterapia; il resto gli inibitori forti del sistema del CYP3A condizionano
richiede una terapia di associazione. [NICE update in modo rilevante l’emivita del farmaco e viceversa.
2018] Nell’RCP della relativa specialità al punto 4.5 è ripor-
tata una tabella relativa alle interazioni con gli altri
Epilessia generalizzata idiopatica con crisi tonico- antiepilettici.
cloniche primarie generalizzate
Tra gli antiepilettici autorizzati per questa indicazio-
Prove di efficacia
ne rientrano il sodio valproato, la lamotrigina, il
topiramato ed il levetiracetam. Tra questi, i primi a. Crisi focali
tre sono autorizzati sia per l’uso in monoterapia che Studi registrativi
in terapia di associazione, mentre levetiracetam La registrazione di perampanel nel trattamento del-
solo per la terapia di associazione. Tutti analoga- le crisi parziali si è basata principalmente sui risulta-
mente a perampanel sono utilizzabili negli adole- ti di 3 RCT (studi 304, 305 e 306), multicentrici di
scenti ed adulti, mentre valproato è utilizzabile a fase III, controllati con placebo. [EPAR EMA]
partire dalla prima infanzia, lamotrigina e topirama- Gli studi hanno arruolato pazienti con:
to a partire dai 2 anni di età come add on e, rispetti- - una età ≥ 12 anni (età media 36-40 anni),
vamente, dai 13 anni e dai 6 anni come monotera- - crisi ad esordio parziale non controllate dalla tera-
pia nel trattamento delle crisi tonico cloniche gene- pia con almeno 2 antiepilettici nei 2 anni prece-
ralizzate primarie. denti (il numero mediano di crisi era di 10-13 in
Secondo le LG NICE, il farmaco di prima scelta è 28 giorni)
rappresentato dal sodio valproato in monoterapia - in trattamento con un massimo di 3 antiepilettici
o, se controindicato o non tollerato, dalla lamotrigi- (oltre l’80% dei pazienti assumeva almeno 2 far-
na; per il profilo di sicurezza meno favorevole, topi- maci al baseline) e con almeno 5 crisi parziali
ramato rappresenta una opzione successiva. durante le 6 settimane di screening pre-
La terapia di associazione deve essere presa in con- randomizzazione [French 2012, French 2013,
siderazione quando la monoterapia non ottiene un Krauss 2012]
controllo adeguato delle crisi. Sono considerati di 1° Due studi hanno valutato perampanel al dosaggio di
scelta per la terapia di associazione: lamotrigina, mantenimento di 8 mg o 12 mg una volta al giorno
levetiracetam, valproato sodico o topiramato. Clo- [French 2012, French 2013], il terzo studio [Krauss
bazam deve essere preso in considerazione nei pa- 2012] ha valutato i dosaggi di 2 mg, 4 mg o 8 mg
zienti con epilessia generalizzata idiopatica refratta- una volta al giorno.
ria alla terapia di associazione come ulteriore opzio- Tutti e 3 gli studi prevedevano, dopo l’arruolamento
ne add on. e la randomizzazione dei pazienti, una fase di titola-
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pag. 3zione di 6 settimane, una fase di mantenimento di questi pazienti le percentuali di risposta al placebo
13 settimane ed un follow-up di 4 settimane. erano simili a quelle osservate negli altri 2 studi,
Nei tre studi l’esito primario ai fini della registrazio- mentre nei pazienti provenienti dalla America cen-
ne europea era rappresentato dalla percentuale di trale e meridionale la risposta al placebo era più
pazienti responder (pazienti che avevano una ridu- elevata e simile a quella osservata con il trattamen-
zione del 50% almeno della frequenza delle crisi to attivo. Non sono note le ragioni di quanto osser-
epilettiche nell’arco di 28 giorni vs il baseline). La vato.
variazione percentuale della frequenza delle crisi
Perampanel 12 mg/die [French 2012, French 2013]:
epilettiche nell’arco di 28 giorni vs baseline era l’esi-
anche per il dosaggio di 12 mg/die la differenza vs
to secondario principale, viceversa per la registrazio-
placebo è risultata statisticamente significativa, pari
ne FDA. La percentuale di pazienti liberi da crisi è
in termini assoluti al 19,2% non è risultata statistica-
stata valutata tra gli esiti esplorativi.
mente significativa. Nell’altro studio [French 2012]
(per maggiori dettagli vedi Tabelle 1 - 5 in Allegato) valgono le stesse considerazioni sopra riportate per
Sono stati pubblicati i risultati finali, relativi ad un il dosaggio di 8 mg/die.
periodo complessivo di 5 anni, dello studio di esten-
sione 307, che ha arruolato i pazienti che hanno Esiti secondari
completato gli studi registrativi principali con l’o- Variazione percentuale della frequenza delle crisi
biettivo di valutare la safety sul lungo periodo e epilettiche nell’arco di 28 giorni vs baseline (esito
l’efficacia del trattamento con la dose massima tol- secondario principale):
lerata (e comunque fino a 12 mg/die) di perampanel Perampanel 2 mg/die [Krauss 2012]: la differenza
in terapia aggiuntiva. [Krauss 2018] rispetto al placebo non è risultata statisticamente
significativa.
Risultati Perampanel 4 mg/die [Krauss 2012]: la frequenza
Esito primario di efficacia (Registrazione EU) mediana delle crisi si è ridotta del 13,7% vs placebo.
Percentuale di pazienti responder: La differenza era statisticamente significativa.
Perampanel 2 mg/die [Krauss 2012]: la differenza
Perampanel 8 mg/die [French 2012, French 2013,
rispetto al placebo non è risultata statisticamente
Krauss 2012]: in tutti e tre gli RCT la riduzione della
significativa nell’unico studio che ha valutato questo
frequenza delle crisi nel braccio perampanel è risul-
dosaggio.
tata significativamente più elevata che col placebo.
Perampanel 4 mg/die [Krauss 2012]: è risultato si- Tuttavia, poiché nello studio di French 2012 si è os-
gnificativamente più efficace del placebo. La diffe- servata una risposta al placebo più elevata rispetto
renza assoluta verso placebo è stata del 10,6%. a quella osservata negli altri 2 studi anche per quan-
Perampanel 8 mg/die [French 2012, French 2013, to riguarda la riduzione della frequenza delle crisi
Krauss 2012]: è risultato superiore al placebo in due epilettiche, in questo studio la differenza tra i due
studi [French 2013, Krauss 2012]: la differenza vs bracci è risultata più piccola: -5% circa rispetto al
placebo in termini assoluti è stata del 19-20%. -19 / -20% circa osservato negli altri 2 studi [French
Nel rimanente studio [French 2012], invece, la diffe- 2013 e Krauss 2012].
renza tra perampanel 8 mg/die e placebo era non
Perampanel 12 mg/die [French 2012, French 2013]:
statisticamente significativa. Va osservato, tuttavia,
che in questo studio la percentuale di responder nel in entrambi gli studi la frequenza mediana delle crisi
braccio placebo è risultata più elevata rispetto a si è ridotta rispetto al placebo del 14% circa; la diffe-
quella osservata negli altri 2 studi (26% circa dei renza era statisticamente significativa.
pazienti rispetto a 15-18% circa, rispettivamente). Variazione percentuale della frequenza delle crisi
Secondo quanto riportato nella discussione dello parziali complesse e secondariamente generalizzate
studio e nel dossier registrativo EMA, la differenza nell’arco di 28 giorni vs baseline:
diventava statisticamente significativa se venivano Perampanel 2 mg/die [Krauss 2012]: la differenza
considerati solo i pazienti di origine nordamericana rispetto al placebo non è risultata statisticamente
(59% circa dei pazienti randomizzati e trattati). In
Perampanel - Scheda di valutazione del farmaco
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pag. 4significativa. quelli trattati con placebo o con dosi subottimali del
Perampanel 4 mg/die [Krauss 2012]: la frequenza farmaco negli studi di provenienza la frequenza del-
mediana delle crisi si è ridotta del 13,6% vs placebo. le crisi si è ridotta.
La differenza era statisticamente significativa. Durante lo studio di estensione, la riduzione percen-
tuale mediana delle crisi nell’arco di 28 giorni è sta-
Perampanel 8 mg/die [French 2012, French 2013,
ta del 62% nei pazienti che hanno completato alme-
Krauss 2012]: in tutti e tre gli RCT la riduzione della
no 3 anni di trattamento (n = 436) e del 70,6% nei
frequenza delle crisi nel braccio perampanel è risul-
pazienti che hanno completato almeno 4 anni di
tata significativamente più elevata che col placebo,
trattamento (n = 78). La riduzione della frequenza
con una riduzione del 15% - 25%.
ha riguardato principalmente le crisi secondaria-
Perampanel 12 mg/die [French 2012, French 2013]: mente generalizzate nei pazienti che presentavano
in entrambi gli studi la frequenza mediana delle crisi crisi con generalizzazione secondaria al baseline: la
si è ridotta rispetto al placebo del 14/15% circa; la riduzione mediana percentuale nei 28 giorni è stata
differenza era statisticamente significativa. dell’88% nei pazienti (n = 190) con almeno 3 anni di
esposizione; nei 28 pazienti che hanno proseguito lo
Studio di estensione studio per almeno 4 anni la riduzione è stata del
Nello studio sono stati arruolati i pazienti che hanno 100%.
completato gli RCT registrativi sopra descritti. L’o-
biettivo primario era di valutare la sicurezza sul lun- b. crisi tonico-cloniche primarie generalizzate in
go termine del trattamento in add on con perampa- pazienti con epilessia generalizzata idiopatica
nel. La durata prevista era fino a 5 anni. [Krauss Studio registrativo
La registrazione di perampanel nel trattamento add
2018]
on delle crisi tonico-cloniche primarie generalizzate
Sono entrati nello studio di estensione 1.218/1.480
nei pazienti adolescenti (dai 12 anni) ed adulti si è
pazienti inizialmente arruolati negli studi 304, 305 e
basata principalmente sui risultati di un RCT di fase
306. La dose di perampanel è stata titolata nelle
III, in doppio cieco multicentrico controllato con
prime 16 settimane in cieco fino alla massima tolle-
placebo. [French et al 2015]
rata o comunque fino ad un massimo di 12 mg/die;
Lo studio ha arruolato 164 pazienti (valutati 162)
successivamente i pazienti hanno proseguito con
con una età ≥ 12 anni (età media 28,4 anni) con dia-
tale dose durante la fase di mantenimento in aperto
gnosi di crisi tonico-cloniche generalizzate primarie
(fino a 256 settimane). La dose media di perampanel
(PGTC) [criteri ILAE 1981] ed epilessia generalizzata
assunta è stata di 10,1 ± 2,3 mg/die.
idiopatica [criteri ILAE 1989], che presentavano al-
La durata della esposizione nello studio di estensio-
meno 3 crisi tonico-cloniche generalizzate primarie
ne è stata di almeno 1 anno per 894 pazienti
al baseline. In realtà la frequenza mediana delle crisi
(73,5%), di almeno 2 anni per 681 pazienti (56%), di
al baseline era di 2,5 (da 1,0 a 11,7) in 28 giorni nel
almeno 3 anni per 436 pazienti (35,9%) e di almeno
braccio placebo e 2,6 (da 1,4 a 18,5) in 28 giorni nel
4 anni per 78 pazienti (6,4%). La ragione principale
braccio perampanel.
di interruzione dello studio (oltre la metà dei pa-
I pazienti dovevano essere in trattamento con dosi
zienti) era rappresentata da “motivazioni ammini-
stabili di 1-3 antiepilettici registrati per questa indi-
strative”: chiusura dello studio o disponibilità in
cazione [1/3 circa dei pazienti assumeva 1 antiepi-
commercio del farmaco nel Paese di provenienza
lettico ed il 46% circa, 2 antiepilettici].
dei pazienti; la seconda causa era per scelta del pa-
Era prevista una fase di titolazione inziale (6 setti-
ziente (17% dei pazienti dopo almeno 1 anno, 10%
mane) della dose di perampanel fino a 8 mg/die o
dopo almeno 2 anni e 7% dopo almeno 3).
alla dose massima tollerata ed una fase di manteni-
Risultati (efficacia): mento di 13 settimane. Durante la fase di manteni-
Nei pazienti che erano già in trattamento con pe- mento erano consentiti aggiustamenti di dosaggio
rampanel l’efficacia della terapia nel ridurre la fre- (fino a max 8 mg/die) in caso di efficacia inadeguata
quenza mediana delle crisi epilettiche si è mantenu- o viceversa era consentita una riduzione della dose
ta per tutta la durata del periodo di osservazione. In in caso di tossicità. Era, inoltre, previsto al termine
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pag. 5della fase di mantenimento l’arruolamento dei pa- differenza assoluta tra i bracci è risultata statistica-
zienti nello studio di estensione (attualmente in mente significativa: -23,5%, 95% CI da -40,7 a -8,5%.
corso) o, per i pazienti che non vi entravano, un
Percentuale di pazienti in cui si è ottenuta una ridu-
follow-up di 4 settimane.
zione ≥ 50% nella frequenza complessiva di tutti i tipi
Ai fini della registrazione EMA, l’esito primario era
di crisi: il 34,6% dei pazienti nel braccio placebo ed il
rappresentato dalla percentuale di pazienti respon-
45,7% nel braccio perampanel ha raggiunto tale
der (pazienti che avevano una riduzione di almeno il
riduzione nella frequenza complessiva delle crisi al
50% nella frequenza delle PGTC nell’arco di 28 gior-
termine della fase di mantenimento; la differenza
ni vs il baseline). La variazione percentuale della
tra i bracci non era statisticamente significativa.
frequenza delle PGTC nell’arco di 28 giorni vs baseli-
ne era l’esito secondario principale, viceversa per la
registrazione FDA. Dati complessivi di sicurezza
Sono, inoltre, state valutate tra gli esiti secondari: la Ai fini della valutazione della sicurezza di perampa-
variazione percentuale nella frequenza di tutti i tipi nel EMA ha considerato oltre ai dati provenienti
di crisi epilettiche e la percentuale di pazienti in cui dagli RCT di fase III anche quelli provenienti dagli
si otteneva una riduzione ≥ 50% nella frequenza studi di fase II e dagli studi di estensione.
complessiva di tutti i tipi di crisi. I principali eventi avversi considerati correlati al
[per maggiori dettagli vedi Tabelle 6 e 7 in Allegato]. trattamento segnalati sono stati:
Risultati principali - vertigini (frequenza complessiva negli RCT di fase
Esito primario di efficacia (Registrazione EU) III: 9% con placebo vs 28-32% con perampanel
Percentuale di pazienti responder: è stata pari al fino ad 8 mg/die, 42,7% con 12 mg/die);
64,2% dei pazienti nel braccio perampanel vs il - sonnolenza (frequenza complessiva negli RCT di
39,5% dei pazienti nel braccio placebo; la differenza fase III: 7% con placebo vs 11-15% con perampa-
era statisticamente significativa secondo quanto nel);
riportato nel report dello studio.
- disturbi psichiatrici (frequenza complessiva negli
Esiti secondari RCT di fase III: 11-15% con perampanel); i più fre-
Variazione percentuale della frequenza delle PGTC quenti erano rappresentati da insonnia, ansia e
nell’arco di 28 giorni vs baseline (esito secondario aggressività. Negli studi in pazienti con crisi focali
principale): la frequenza mediana delle crisi tonico- sono stati riportati con perampanel 8 casi di dis-
cloniche si è ridotta nel braccio perampanel del turbi psicotici e 2 di psicosi acuta vs, rispettiva-
76,5%, passando da 2,6 (range: 1,4-18,5) a 0,7 mente, 1 e 0 con placebo. Inoltre, sono stati ri-
(range: 0,0-22,8) e nel braccio placebo del 38,4% portati 3 casi di paranoia (vs nessuno con place-
passando da 2,5 (range: 1,0-11,7) a 1,6 (range: bo), 4 casi di allucinazioni (vs 1 con placebo). Nello
0,0-39,1), con una differenza tra i bracci a favore di studio condotto in pazienti con crisi tonico-
perampanel di -30,8% [95% CI da -45,5% a -15,2%], cloniche generalizzate primarie, sono stati riporta-
statisticamente significativa. ti psicosi/disturbi psicotici nel 4% circa dei pazienti
con perampanel e ostilità/aggressività nel 3% cir-
Variazione percentuale nella frequenza di tutti i tipi
ca; sono stati segnalati un caso di ideazione sui-
di crisi: nel braccio perampanel la frequenza globale
cidaria ed un tentativo di suicidio;
delle crisi passa da una mediana di 5,50 (range: da
1,4 a 1.404,5) in 28 giorni a una mediana di 3,29 - cadute (fino al 13% dei pazienti trattati con pe-
(range: da 0,0 a 687,9) vs da una mediana di 4,58 rampanel). Secondo EMA, non è possibile esclu-
(range: da 1,3 a 589,5) a una mediana di 3,29 dere una correlazione tra la elevata frequenza di
(range: da 0,0 a 498,6) in 28 giorni nel braccio place- vertigini e sonnolenza e questo evento avverso.
bo, con una riduzione percentuale, rispettivamente, Sembra esservi una correlazione dose dipendente
del 43,4% con il farmaco vs 22,9% con placebo. La tra la frequenza degli eventi avversi e la dose som-
ministrata. In particolare la dose di 12 mg/die sem-
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pag. 6bra associarsi a una frequenza maggiore di eventi Anche con perampanel, analogamente ad altri antie-
avversi rispetto ai dosaggi tra 4 mg/die e 8 mg/die. pilettici, è stato osservato un prolungamento del
Negli RCT in doppio cieco registrativi (entrambe le tratto QTc dell’ECG. Né negli studi registrativi di fase
indicazioni terapeutiche) ha interrotto il trattamento III né nello studio di estensione 307 si sono osserva-
con perampanel per gli eventi avversi: ti, tuttavia, valori superiori a 500 ms o aritmie.
- il 3% circa dei pazienti trattati con la dose di Il dossier EMA relativo alla registrazione nel tratta-
4 mg/die; mento delle crisi focali riporta, tuttavia, che in uno
studio di estensione in aperto (studio 207), che ha
- dal 7 al 11% dei pazienti trattati con la dose di
arruolato i 138 pazienti provenienti da 2 studi di fase
8 mg/die;
II, per cui sono disponibili i dati a 4 anni, è stato os-
- il 19% circa dei pazienti trattati con la dose di servato un aumento del numero di eventi CV per le
12 mg/die. dosi tra 8 mg/die e 12 mg/die, tra cui blocco AV di I
Nel corso dello studio di estensione 307 che ha arruo- grado (2,9%), palpitazioni (2,9%), fibrillazione atriale
lato i pazienti provenienti dagli studi registrativi di (1,4%) e altri disturbi della conduzione (1,4%).
fase III nel trattamento delle crisi focali, la frequenza e Secondo il CHMP di EMA, ciò potrebbe essere una
la tipologia degli eventi avversi osservati sono risulta- conseguenza della durata maggiore di esposizione al
te simili a quelle osservate negli RCT di provenienza. Il farmaco.
tasso complessivo aggiustato per l’esposizione
Nel dossier EMA relativo alla registrazione della
(numero di eventi per paziente per anno di trattamen-
estensione delle indicazioni nei pazienti con epilessia
to) è stato pari a: 0,41 per le vertigini (n = 407); 0,46
generalizzata idiopatica con crisi tonico-cloniche
per la sonnolenza (n = 452); 0,52 per la cefalea
generalizzate primarie (maggio 2015) si fa riferimen-
(n = 507); 0,29 per l’affaticamento (n = 282); 0,21 per
to per la safety anche ai dati da sorveglianza post-
l’aumento del peso (n = 204); 0,17 per l’irritabilità
marketing, derivanti dai paesi in cui perampanel è
(n = 167).
stato commercializzato a partire dal 2014 (39 paesi,
Hanno interrotto il trattamento per eventi avversi tra cui: UK, Germania, Svezia, Austria, Norvegia, Da-
complessivamente il 19% dei pazienti trattati nell’arco nimarca, Irlanda, Svizzera, Lichtenstein, Canada,
dei 4 anni di osservazione. USA, Islanda, Malta, Finlandia, Spagna, Israele, Rus-
I principali eventi avversi che hanno indotto alla inter- sia, Olanda e Francia). In particolare, vi sono state 26
ruzione del trattamento sono stati: vertigini (4,1% dei segnalazioni di eventi avversi riferibili a suicidio/
pazienti), irritabilità (1,2%) ed affaticamento (1,1%). autolesionismo, di cui 17, considerate gravi, che pre-
Il 4,7% dei pazienti ha interrotto il trattamento per un sentavano una associazione temporale tale da sug-
evento avverso classificato come grave: in particolare, gerire un possibile nesso causale con il trattamento.
per aggressività (7 pazienti, 0,6%), ideazione suicida- [EPAR EMA 2] Non è, invece, stato confermato il
ria (n = 4 pz, 0,3%), psicosi acuta (n = 3 pz, 0,3%), con- rischio di eventi aritmici legati all’aumento del QTc.
vulsioni (n = 5 pz, 0,4%), epilessia (n = 4 pz, 0,3%) e Ad oggi non sono stati segnalati altri eventi nel post-
status epilepticus (n = 3 pz, 0,3%). marketing.
Nel periodo di osservazione si sono verificati comples-
La valutazione di AIFA
sivamente 11 decessi; di questi due, 1 nel braccio pla-
AIFA nel concedere la rimborsabilità SSN a perampa-
cebo e 1 nel braccio perampanel, sono stati classificati
nel ne ha previsto la prescrizione esclusivamente da
come SUDEP*, 10 sono stati considerati non correlati
parte degli specialisti in Neurologia, Neuropsichiatria
al trattamento, mentre uno, secondario a convulsioni
infantile e Pediatria attraverso un Piano terapeutico
in un paziente adolescente in trattamento con peram-
cartaceo, che ne limita l’uso per entrambe le indica-
panel, è stato considerato come possibilmente corre-
zioni terapeutiche ai pazienti che non hanno risposto
lato al trattamento.
*SUDEP = sudden unexpected death in epilepsy
Perampanel - Scheda di valutazione del farmaco
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pag. 7ad altri antiepilettici “adeguati per indicazione e do- • condizioni:
saggio”. - i pazienti siano seguiti da un neurologo specialista
Technology Assessments e valutazioni di altre Autori- nel trattamento delle epilessie. [CADTH 2013]
tà sanitarie b. epilessia idiopatica generalizzata con crisi-tonico-
a. epilessia con crisi focali cloniche generalizzate primarie
NICE 2012: nel proprio Evidence summary, il NICE HAS 2017: la HAS ha valutato ai fini della rimborsa-
colloca perampanel come ulteriore opzione disponibi- bilità questa indicazione nel 2017. Sulla base delle
le per il trattamento dei pazienti con crisi focali, con o prove di efficacia e sicurezza disponibili, derivanti
senza generalizzazione secondaria, in cui la terapia dallo studio principale registrativo in precedenza
add on standard (con carbamazepina, clobazam**, descritto e dai dati preliminari del relativo studio di
gabapentin, lamotrigina, levetiracetam, oxcarbazepi- estensione acquisiti in fase di valutazione, ed in as-
na, sodio valproato o topiramato) non ha consentito senza di confronti diretti, perampanel non sembra
di ottenere una risposta adeguata o non è stata tolle- comportare vantaggi rispetto agli altri antiepilettici
rata. [Evidence summary NICE] disponibili con analoga indicazione terapeutica. Sulla
base di tale considerazione il Sistema assicurativo
HAS 2013: secondo le Autorità sanitarie francesi sulla
sanitario francese rimborsa il farmaco al 65%. [HAS
base delle prove di efficacia e sicurezza attualmente
2017]
disponibili, derivanti dagli studi principali registrativi
precedentemente descritti, ed in assenza di confronti
CADTH 2016: tenuto conto del fatto che:
diretti, perampanel non sembra comportare vantaggi
- nell’RCT registrativo ha comportato una riduzione
rispetto agli altri antiepilettici disponibili con analoga
della frequenza mediana delle crisi epilettiche
indicazione terapeutica. Sulla base di tale considera-
nell’arco dei 28 giorni statisticamente significativa
zione il Sistema assicurativo sanitario francese rim-
e verosimilmente clinicamente rilevante rispetto al
borsa il farmaco al 65%. [HAS 2013]
placebo;
CADTH 2013: tenuto conto del fatto che: - al costo proposto dalla Ditta il farmaco non risulta
- perampanel nei tre RCT registrativi ha comportato costo/efficace
una riduzione della frequenza delle crisi epilettiche
la Canadian Drug Expert Committee (CDEC) ne ha
statisticamente significativa e clinicamente rile-
raccomandato la rimborsabilità per il trattamento in
vante rispetto al placebo;
add on delle crisi tonico-cloniche generalizzate pri-
- il costo proposto in fase di negoziazione è inferio- marie in pazienti con epilessia generalizzata idiopati-
re a quello della lacosamide, per la stessa indica-
ca refrattaria alla terapia standard, a condizione che
zione terapeutica
vengano soddisfatti i seguenti criteri clinici e condi-
la Canadian Drug Expert Committee (CDEC) ne ha rac- zioni:
comandato la rimborsabilità per il trattamento in add • criteri clinici:
on delle crisi focali, nei pazienti non adeguatamente - i pazienti siano in trattamento con 2 o più antiepi-
controllati dalla terapia standard, a condizione che lettici;
vengano soddisfatti i seguenti criteri clinici e condizio- - antiepilettici meno costosi siano risultati non effica-
ni: ci o il loro uso sia considerato non appropriato
• criteri clinici: • condizioni:
- i pazienti siano in trattamento con 2 o più antie- - i pazienti siano seguiti da un neurologo specialista
pilettici; nel trattamento delle epilessie
- antiepilettici meno costosi siano risultati non - ne venga ridotto il prezzo. [CADTH 2016]
efficaci o il loro uso sia considerato non appro-
priato
**uso off label in questa indicazione terapeutica in Italia
Perampanel - Scheda di valutazione del farmaco
Aggiornamento Luglio 2018
pag. 8In sintesi Perampanel si è dimostrato più efficace del place-
bo in termini di percentuale di pazienti responder
Perampanel è un antagonista non competitivo, se-
(24% circa dei pazienti in più ha ottenuto una ridu-
lettivo del recettore AMPA sui neuroni post-sinaptici,
zione di almeno il 50% della frequenza delle crisi
registrato per il trattamento add on della epilessia
epilettiche) e nel ridurre la frequenza mediana di
focale a partire dai 12 anni di età.
crisi epilettiche tonico-cloniche generalizzate pri-
Tre RCT di fase III ne hanno valutato efficacia e sicu- marie nell’arco di 28 giorni (-30,8% circa rispetto al
rezza in add on ad altri antiepilettici (oltre l’80% dei placebo).
pazienti era trattato alla randomizzazione con 2-3
I principali eventi avversi del farmaco hanno riguar-
antiepilettici, tra cui: carbamazepina, acido valproico,
dato il SNC (es. vertigini, sonnolenza, cefalea, irrita-
lamotrigina, levetiracetam, oxcarbazepina, topirama-
bilità, atassia). Sono stati segnalati inoltre casi di
to) nella epilessia focale refrattaria.
aggressività nei confronti di terzi ed di azioni suici-
Perampanel, alla posologia registrata per il manteni- darie.
mento (4-12 mg/die), si è dimostrato più efficace del
Perampanel causa, analogamente ad altri antiepi-
placebo in termini di percentuale di pazienti respon-
lettici, un prolungamento del tratto QT dell’ECG. Il
der (10-19% dei pazienti in più ha ottenuto una ridu-
dossier registrativo relativo alla indicazione nel
zione di almeno il 50% della frequenza delle crisi epi-
trattamento add on delle crisi focali riporta che in
lettiche) e nel ridurre la frequenza mediana di crisi
uno studio di estensione in aperto, ancora in corso
epilettiche nell’arco di 28 giorni (-20% circa rispetto
all’epoca della valutazione della indicazione tera-
al placebo).
peutica da parte di EMA e di cui erano disponibili i
Nello studio di estensione che ha incluso i pazienti dati a 4 anni, è stato osservato un aumento del nu-
che hanno completato gli RCT registrativi, con un mero di eventi CV (+10,1%) per le dosi tra 8 mg e 12
periodo di esposizione di almeno 4 anni, l’efficacia mg die, tra cui blocco AV di I grado, palpitazioni,
appare conservata. fibrillazione atriale e disturbi della conduzione, non
osservato negli studi sopra descritti. Secondo quan-
Un RCT di fase III ha valutato efficacia e sicurezza di
to riportato nel dossier, ciò potrebbe dipendere
perampanel in add on ad altri antiepilettici (1/3 dei
dalla durata maggiore dell’esposizione al farmaco.
pazienti alla randomizzazione era in terapia con un
antiepilettico ed il 46% circa con 2 antiepilettici) nel Ad oggi, tuttavia, non sono emerse segnalazioni di
trattamento della epilessia generalizzata idiopatica aritmie durante il periodo di sorveglianza post-
refrattaria con crisi tonico-cloniche generalizzate pri- marketing, mentre sono confermati i rischi di eventi
marie. sul SNC e psichiatrici.
Costo della terapia
Un anno di trattamento con perampanel alla poso- ry, IVA inclusa). A tale cifra va aggiunto il costo della
logia di mantenimento registrata (4-12 mg/die) co- terapia antiepilettica di fondo, a cui il farmaco viene
sta 1.545 € circa (costo calcolato sul prezzo ex facto- associato.
Perampanel - Scheda di valutazione del farmaco
Aggiornamento Luglio 2018
pag. 9Parere della Commissione sul ruolo in terapia del farmaco
La CRF ha:
- rivalutato le prove di efficacia e sicurezza disponibili per perampanel nella indicazione come add on nel
trattamento dei pazienti (adolescenti a partire dai 12 anni di età ed adulti) con epilessia focale. In particola-
re, sono stati valutati i dati di safety derivanti dallo studio di estensione 307 per cui attualmente risulta
pubblicato in esteso il report finale;
- valutato le prove di efficacia e sicurezza disponibili per l’indicazione in add on nel trattamento delle crisi
tonico-cloniche generalizzate primarie, in pazienti con epilessia generalizzata idiopatica.
In base alle prove disponibili in letteratura la CRF ritiene che il farmaco rappresenti una ulteriore opzione da
utilizzarsi nell’ambito del trattamento di associazione con altri antiepilettici per i pazienti:
a. affetti da epilessia con crisi focali, con o senza generalizzazione secondaria, refrattarie alla terapia di man-
tenimento con la associazione di almeno 2 antiepilettici (criteri di eleggibilità dei principali studi registrativi
che hanno valutato efficacia e sicurezza del farmaco);
b. affetti da epilessia generalizzata idiopatica con crisi tonico-cloniche, refrattarie al trattamento di manteni-
mento con almeno un altro antiepilettico (criteri di eleggibilità del principale studio registrativo che ha
valutato efficacia e sicurezza del farmaco).
In assenza di confronti diretti con altri antiepilettici, la scelta dell’impiego di perampanel rispetto agli altri prin-
cipi attivi disponibili dovrà tenere conto del profilo specifico degli eventi avversi di ciascuna molecola, delle
caratteristiche del paziente e del/dei farmaci a cui perampanel verrà associato.
La prescrizione di perampanel da parte degli specialisti neurologi, neuropsichiatri e pediatri con competenza
nel trattamento dell’epilessia dovrà avvenire mediante il Piano terapeutico regionale cartaceo, elaborato a
partire dal template AIFA (Documento PTR n. 313 “Piano Terapeutico Regionale per la prescrizione del farma-
co perampanel”). L’erogazione è riservata alla Distribuzione diretta.
Perampanel - Scheda di valutazione del farmaco
Aggiornamento Luglio 2018
pag. 10Bibliografia di riferimento
• [CADTH 2013] Perampanel. Indication: Epilepsy, • [French 2015] French JA et al. Perampanel for ton-
Partial-Onset Seizures. CDEC Common Drug Re- ic-clonic seizures in idiopathic generalized epilep-
view, Final Recommendation. Canadian Agency for sy. A randomized trial. Neurology 2015; 85:950-57.
Drugs and Technologies in Health. October 17, • [HAS 2013] Fycompa®. TRANSPARENCY COMMIT-
2013. https://www.cadth.ca/media/cdr/complete/ TEE Opinion. Haute Autorité de Santé 24 July
cdr_complete_Fycompa_October-21-13_e.pdf 2013. English version, http://www.has-sante.fr/
[accesso: gennaio 2016] portail/upload/docs/application/pdf/2014-02/
• [CADTH 2016] Perampanel. Indication: Epilepsy, fycompa_ct12762.pdf [accesso: gennaio 2016]
Primary Generalized Tonic-clonic Seizures. CDEC • [HAS 2017] Fycompa®. TRANSPARENCY COMMIT-
Common Drug Review, Final Recommendation. TEE Opinion. Haute Autorité de Santé 05 octobre
Canadian Agency for Drugs and Technologies in 2016. https://www.has-sante.fr/portail/jcms/
Health. April 20, 2016. https://www.cadth.ca/ c_2682097/fr/fycompa-perampanel-
sites/default/files/cdr/complete/ antiepileptique [accesso: luglio 2018]
SR0458_complete_Fycompa_May-20-16_e.pdf
• [Krauss 2012] Krauss GL et al. Randomized phase
[accesso: luglio 2018]
III study 306. Adjunctive perampanel for refractory
• [EPAR EMA] Fycompa® (Perampanel). Assessment partial-onset seizures. Neurology 2012; 78:1408-
report. Procedure No.: EMEA/H/C/002434, 15.
EMA/424476/2012. http://www.ema.europa.eu/
• [Krauss 2017] Krauss GL et al. Final safety, tolera-
docs/en_GB/document_library/EPAR_-
bility, and seizure outcomes in patients with focal
_Public_assessment_report/human/002434/
epilepsy treated with adjunctive perampanel for
WC500130839.pdf [accesso: gennaio 2016]
up to 4 years in an open-label extension of phase
• [EPAR EMA 2] Fycompa® (Perampanel). Assess- III randomized trials: Study 307. Epilepsia 2018;
ment report. Procedure No. EMEA/H/C/002434/ 59:866-76.
II/0016. http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/
• [NICE 2012] The epilepsies: the diagnosis and ma-
document_library/EPAR_-_Assessment_Report_-
nagement of the epilepsies in adults and children
_Variation/human/002434/WC500191397.pdf
in primary and secondary care. NICE clinical guide-
[accesso: luglio 2018]
line 137 Issued: January 2012 last modified: April
• [Evidence summary NICE] ESNM7: Partial-onset 2018. https://www.nice.org.uk/guidance/CG137/
seizures in epilepsy: perampanel as adjunctive resources [accesso: luglio 2018].
treatment. NICE, december 2012. https://
• [RCP] Fycompa®. Riassunto delle caratteristiche
www.nice.org.uk/advice/esnm7/resources/
del prodotto. Fonte: FarmaDati [accesso: luglio
partialonset-seizures-in-epilepsy-perampanel-as-
2018]
adjunctive-treatment-41741143260613 [accesso:
gennaio 2016]
• [French 2012] French JA et al. Adjunctive peram-
panel for refractory partial-onset seizures. Neurol-
ogy 2012; 79:589–96.
• [French 2013] French JA et al. Evaluation of ad-
junctive perampanel in patients with refractory
partial-onset seizures. Results of randomized glob-
al phase III study 305. Epilepsia 2013; 54:117–25.
Perampanel - Scheda di valutazione del farmaco
Aggiornamento Luglio 2018
pag. 11Allegato
Tabella 1. Tabella PICOT degli studi registrativi 304 e 305 [French 2012, French 2013]
RCT multicentrici di fase III, doppio cieco
P Criteri di inclusione (principali): pz ≥ 12aa., con crisi a esordio parziale non controllate nonostante il trattamento
con ≥ 2 antiepilettici ed in terapia con max 3 antiepilettici al baseline e con ≥ 5 crisi parziali durante le 6 settima-
ne del baseline (frequenza mediana episodi: 12-14 ogni 28 giorni).
Criteri di esclusione (principali): comorbilità significative, tra cui patologie psichiatriche, anomalie significa-
tive dell’ECG, malattie degenerative progressive del SNC, storia di dipendenza da alcol o droghe.
N= 388 N = 386
Caratteristiche demografiche dei pazienti arruolati: Caratteristiche demografiche dei pazienti arruolati:
Età (media): 36 aa. F: 51,5% Età (media): 36 aa. F: 66,7%
Tempo dalla diagnosi (medio): 284 mesi Tempo dalla diagnosi (medio): 264 mesi
Tipologia di crisi, % pz: Tipologia di crisi, % pz:
Parziali semplici, senza segni motori 36,9% Parziali semplici, senza segni motori 34,5%
Parziali semplici, con segni motori 33% Parziali semplici, con segni motori 27,7%
Parziali complesse 88,9% Parziali complesse 85%
Parziali complesse, con generalizzazione 2ria 71,9% Parziali complesse, con generalizzazione 2ria 67,9%
N. di antiepilettici concomitanti al baseline, % pz: N. di antiepilettici concomitanti al baseline, % pz:
1 15,4% 1 10,84%
2 55,7% 2 50,5%
3 28,9% 3 38,7%
Antiepilettici più comunemente utilizzati in associazione (entrambi gli studi se non diversamente indicato): CBZ, ac.
valproico, lamotrigina, levetiracetam, OXCBZ, topiramato, fenitoina (studio 304), clonazepam, zonisamide.
I Perampanel 8 mg QD (studio 304: n= 133, studio 305: n=129)
Perampanel 12 mg QD (studio 304: n= 134, studio 305: n=121)
C Placebo (studio 304: n= 121, studio 305: n=136)
O Primario: % pz con dimezzamento della frequenza delle crisi EU
Δ frequenza degli episodi (rispetto a un periodo di 28 gg) USA (esito secondario principale per la registra-
zione EU)
Secondari: Δ percentuale vs baseline della frequenza delle crisi parziali complesse e secondariamente generalizzate
rispetto a un periodo di 28 gg)
T 6 settimane di titolazione della dose + 13 settimane di mantenimento + 4 settimane di follow up
Perampanel - Scheda di valutazione del farmaco
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pag. 12Tabella 2. Tabella PICOT dello studio registrativo 306 [Krauss 2012]
RCT multicentrico di fase III, doppio cieco
P Criteri di inclusione (principali): pz ≥ 12aa., con crisi a esordio parziale non controllate nonstante il trattamento
con ≥ 2 antiepilettici ed in terapia con max 3 antiepilettici al baseline e con ≥ 5 crisi parziali durante le 6 settima-
ne del baseline (frequenza mediana episodi: 12-14 ogni 28 giorni).
Criteri di esclusione (principali): comorbilità significative, tra cui patologie psichiatriche, anomalie significative
dell’ECG, malattie degenerative progressive del SNC, storia di dipendenza da alcol o droghe.
N= 706
Caratteristiche demografiche dei pazienti arruolati:
Età (media): 34 aa. F: 51,1%
Tempo dalla diagnosi (medio): 230 mesi
Tipologia di crisi, % pz:
Parziali semplici, senza segni motori 29,7%
Parziali semplici, con segni motori 30,2%
Parziali complesse 84%
Parziali complesse, con generalizzazione secondaria 69%
N. di antiepilettici concomitanti al baseline, % pz:
1 14,7%
2 48,2%
3 37,1%
Antiepilettici più comunemente utilizzati in associazione (entrambi gli studi se non diversamente indicato): CBZ, ac.
valproico, lamotrigina, levetiracetam, OXCBZ, topiramato, clobazam.
I Perampanel 2 mg QD (n = 180)
Perampanel 4 mg QD (n = 172)
Perampanel 8 mg QD (n= 169)
C Placebo (n = 185)
O Primario: % pz con dimezzamento della frequenza delle crisi EU
Δ frequenza degli episodi (rispetto a un periodo di 28 gg) USA (esito secondario principale per la registra-
zione EU)
Secondari: Δ percentuale vs baseline della frequenza delle crisi parziali complesse e secondariamente generalizzate
rispetto a un periodo di 28 gg)
T 6 settimane di titolazione della dose + 13 settimane di mantenimento + 4 settimane di follow up
Perampanel - Scheda di valutazione del farmaco
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pag. 13Tabella 3. Principali risultati degli studi registrativi principali [French 2012]
Perampanel Perampanel
Placebo
8 mg QD 12 mg QD
Esito primario
% pz con dimezzamento della frequenza delle crisi 37,6% 36,1% 26,4%
epilettiche vs baseline
P vs Placebo +11,2% +9,7% ---
[-0,2 a 22,5] [-1,7 a +21]
Esito secondario principale
mediana frequenza delle crisi epilettiche nell’arco di -26,3% -34,5% -21%
28 gg. vs baseline
Perampanel vs Placebo n.r.* n.r.* ---
Tabella 4. Principali risultati degli studi registrativi principali [French 2013]
Perampanel Perampanel
Placebo
8 mg QD 12 mg QD
Esito primario
% pz con dimezzamento della frequenza delle crisi 33,3% 33,9% 14,7%
epilettiche vs baseline
P vs Placebo n.r.* n.r.* ---
Esito secondario principale
mediana frequenza delle crisi epilettiche nell’arco di -30,5% -17,6% -9,7%
28 gg. vs baseline
Perampanel vs Placebo -19,1%* -13,7%* ---
[-29,2 a -8,4] [-25,2 a -2,3]
Tabella 5. Principali risultati degli studi registrativi principali [Krauss 2012]
Perampanel Perampanel Perampanel
Placebo
2 mg QD 4 mg QD 8 mg QD
Esito primario
% pz con dimezzamento della freq.za 20,6% 28,5% 34,9% 17,9%
delle crisi epilettiche vs baseline
P vs Placebo 2,7% 10,6%* 17,0%* ---
[-5,5 a +10,7] [+1,8 a +19,3] [+7,9 a +26,1]
Esito secondario principale
mediana frequenza delle crisi epi- -13,6% -23,3% -30,8% -10,7%
lettiche nell’arco di 28 gg. vs baseline
Perampanel vs Placebo -4,4% -13,7%* -20,1%* ---
[-14,1 a +5,2] [-23,3 a -4,5] [-29,7 a -10,4]
* dato statisticamente significativo
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pag. 14Tabella 6. Tabella PICOT dello studio registrativo 332 [French 2015]
RCT multicentrico di fase III, doppio cieco
P Criteri di inclusione (principali): diagnosi di crisi tonico cloniche generalizzate primarie (PGTC) [criteri ILAE 1981]
ed epilessia generalizzata idiopatica [criteri ILAE 1989], con ≥ 3 crisi tonico cloniche generalizzate primarie al ba-
seline ed in trattamento con dosi stabili di 1-3 antiepilettici registrati per questa indicazione.
N= 164 , di cui 162 hanno formato la FAS
Caratteristiche demografiche dei pazienti arruolati:
Età (media): 28,4 aa. F: 56,2%
Tempo dalla diagnosi (medio): 17,2 anni
Tipologia di crisi, % pz:
Tonico-cloniche 100%
Miocloniche 39,9%
Assenza 50,9%
Cloniche 0,6%
Toniche 1,2%
Atoniche 0,6%
N. di antiepilettici concomitanti al baseline, % pz:
1 33,7%
2 46%
3 19,6%
1 paziente nel braccio placebo assumeva 4 antiepilettici
Frequenza mediana crisi tonico-cloniche generalizzate primarie (in 28 giorni):
2,5 (range: da 1,0 a 11,7) nel braccio placebo e 2,6 (range: da 1,4 a 18,5) nel braccio perampanel
Antiepilettici più comunemente utilizzati in associazione: lamotrigina (39,3% pz), acido valproico (33,7%), levetira-
cetam (31,3%), topiramato (15,3%), zonisamide (11,7%)] *
I Perampanel [dose inziale: 2 mg/die poi incremento settimanale fino a mantenimento: 8 mg/die o a max dose tol-
lerata se inferiore] dose mediana 8 mg/die nell’80,2% dei pz; nei restanti dose mediana tra 4 e 8 mg/die] in add on
alla terapia in corso (n = 82)
C Placebo in add on alla terapia in corso (n = 82)
O 1°: ∆ (%) frequenza delle crisi tonico cloniche (in un periodo di 28 gg) FDA
2°: % pz che hanno una riduzione delle crisi tonico cloniche vs baseline ≥ 50% (1° EMA); ∆ (%) frequenza di tutti i
tipi di crisi; % pz che hanno una riduzione di tutti i tipi di crisi ≥ 50%
T 4 settimane di titolazione della dose + 13 settimane di mantenimento + 4 settimane di follow up o arruolamento
nello studio di estensione (in corso)
*sbilanciamento tra i gruppi per quanto riguarda l’uso di topiramato (8,5% dei pazienti nel braccio placebo e 22,2% nel braccio perampa-
nel) e zonisamide (15,9% dei pazienti nel braccio placebo e 7,4% nel braccio perampanel, rispettivamente)
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pag. 15Tabella 7. Principali risultati dello studio registrativo 332 [French 2015]
Perampanel Placebo
Esito primario (registrazione EMA)
% pz con dimezzamento della frequenza delle crisi 64,2% 39,5%
epilettiche vs baseline
Perampanel vs Placebo
n.r.°
Esito secondario principale
mediana frequenza delle crisi epilettiche tonico- -76,5% -38,4%
cloniche generalizzate primarie nell’arco di 28 gg. vs da 2,6 (range: 1,4–18,5) da 2,5 (range: 1,0-11,7)
baseline a 0,7 (range: 0,0–22,8) a 1,6 (range: 0,0-39,1)
Perampanel vs Placebo -30,8% [-45,5% a -15,2%]*
° p = 0,0019
* fonte: dossier EMA
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