Metodi non invasivi per la diagnosi precoce dei Disturbi dello Spettro Autistico - Maria Luisa Scattoni

Metodi non invasivi per
    la diagnosi precoce dei
Disturbi dello Spettro Autistico

        Maria Luisa Scattoni
            Istituto Superiore di Sanità
       Associazione Italiana Ricerca Autismo

EPIDEMIOLOGIA
                                                    1 su 68

                                                   CDC data

                                                      2014

  King, M. & Bearman P. P.Int J Epidemiol (2009); King M. & Bearman P. Am. Soc.Rev. (2011)

EPIDEMIOLOGIA

Non si riesce a spiegare il 46% dell’aumento:
          fattori ambientali?
                                  King, M. & Bearman P. P.Int J Epidemiol (2009);
                                  King M. & Bearman P. Am. Soc.Rev. (2011)

FATTORI AMBIENTALI:
1. Età dei genitori                      (Sanders et al., Nature 2012; Reichenberg et al., Arch Gen
       Psychiatry 2006)

2. Basso peso alla nascita (Eaton 2001)

3. Parti multipli (distanza tra le nascite minore di 12 mesi; Cheslack-Postava et al, 2011)

4. Infezioni materne durante la gravidanza (Virus della
       rosolia, influenza e citomegalovirus)

5. Contaminanti chimici ai quali la madre e/o il
   neonato viene esposto [alcool etilico, acido valproico (farmaco
       antiepilettico), talidomide (farmaco tranquillante ed antiematico; organofosfati ]

SIGNIFICATIVA COMPONENTE GENETICA

Hallmayer et al, Archives of General Psychiatry 2011:
➢ Concordanza del 60% nei gemelli monozigoti
➢ Concordanza del 35% nei gemelli dizigoti

Analisi di Linkage indicano molti geni coinvolti, inclusi:
Engrailed-2, Neuroligin, neurexin, SHANK3, FOXP2, WNT2, HOXA1, CHD8,
SCN2A, KATNAL2, GRIN2B, DYRK1A e neuropeptidi implicati nei
comportamenti sociali e affiliativi (Ossitocina, Vasopressina)

La complessità
   della genetica
alla base dei DSA:
2193 genes (99 syndromic autism related genes
and 2135 non-syndromic autism related genes),
4617 Copy Number Variations (CNVs) and 158
linkage regions associated with ASD

        ASD candidates

        Genes showing
        association with ASD

        ASD genes

 Holt and Monaco, EMBO Mol Med. 2011
 Betancur C. Brain Res. 2011

Analisi dei trascritti (trascrittomica)

                            Voineagu I et al. Nature, 1-5 (2011)

ALTERAZIONI NEL SISTEMA IMMUNITARIO

ALTERAZIONI nelle SINAPSI

                    Penzes et al., Nat Neuroscience 2011

AUTISMO

Contraddistinto da una grande eterogeneità che rende difficoltosa la
validazione di teorie eziopatologiche capaci di sintetizzare gli aspetti
cognitivi, comportamentali e fisiologici.

Approssimativamente 67 milioni di persone nel mondo sono affette da
autismo, più di quante ne colpiscano i tumori, il diabete e l’AIDS messi
insieme.

          Non esiste una cura per l’autismo ma la
            diagnosi e un intervento precoce
                   ne migliorano l’esito

Le necessità: DIAGNOSI PRECOCE

 • Diversi studi hanno messo in luce l’importanza di effettuare una diagnosi
   precoce al fine di limitare l’effetto dei deficit sociali, comunicativi e
   cognitivi attraverso un intervento specifico su funzioni emergenti
   (Fernell, 2013). Risulta quindi fondamentale identificare precocemente
   questi bambini a rischio di autismo e mettere tempestivamente in atto
   interventi abilitativi.

 • In circa l'80% dei casi i primi sospetti sono stati formulati dalle madri,
   per lo più nel corso del secondo anno di vita del bambino (41,2%).

Early diagnosis of autism and impact on prognosis: a narrative review. Fernell E, Eriksson MA, Gillberg C. Clin Epidemiol.
  2013;5:33-43. doi: 10.2147/CLEP.S41714. Epub 2013 Feb 21.
Autism Spectrum Disorders, Curr Probl Pediatr Adolesc Health Care 2013;43:2-11, Manning-Courtney P, Murray D, Currans K,
  Johnson H, Bing N, Kroeger-Geoppinger K, Sorensen R, Bass J, Reinhold J, Johnson A, Messerschmidt T.

STUDI RETROSPETTIVI:
Informazioni dai genitori
Ritardo nel linguaggio
Babbling assente
Non dice una parola all’età di 16 mesi
Non è in grado di combinare due parole all’età di due anni
Non risponde se chiamato
Non indica, o fa gesti significativi entro l’anno di età

Informazioni dai video familiari (12-18 mesi)
Scarso contatto oculare
Mette in fila in maniera ossessiva giocattoli o altri oggetti
E’ attaccato ad un giocattolo oppure un oggetto in particolare
Non sorride

Bambini autistici di 4/6 mesi presentano asimmetrie, atipie, scarsa variabilità motoria,
difficoltà nel mantenere la posizione seduta, relativa acinesia.

DAGLI STUDI SULLA GENETICA AGLI
                    STUDI PROSPETTICI

✓Folstein &Rutter (1977):
 primo studio sui gemelli     Vulnerabilità
                               Genetica
✓Ronald & Hoekstra,
 (2011): concordanza tra
 monozigoti 88-95%, tra
                                                 Studi
 dizigoti 31%                                 prospettici

✓Ozonoff et al., 2011:
                               Alto rischio
 ricorrenza del 18% di DSA     nei fratelli
 nei fratelli minori (25.9%      minori
 nei maschi e 9.6% nelle
 femmine)

1992: IL PRIMO STUDIO PROSPETTICO

Nascono due diversi filoni di ricerca
1. Studi di screening su popolazioni ampie con
   l’obiettivo di testare e validare strumenti di
   identificazione precoce dei DSA.

2. Studi sui soggetti ad alto rischio con l’obiettivo
   di valutare le caratteristiche dello sviluppo del
   DSA.

BRSC (USA) & BASIS (UK)
▪ 2003: nascita del Baby Siblings Research Consortium (BSRC), network
  USA per ricercatori interessati a indentificare marker comportamentali
  e biomedici precoci dell’Autismo.

▪ 2011: viene fondato il British Autism Study of Infant Siblings (BASIS), il
  network UK finanziato dalle maggiori charities britanniche e dal
  Medical Research Council.

• Lo scopo dei Network è quello di raggruppare ricercatori provenienti
  da più parti di uno stesso territorio, capaci di reclutare alla nascita
  bambini ad alto rischio e di applicare protocolli sperimentali e di
  monitoraggio standardizzati.

Network Italiano per il riconoscimento precoce
  dei Disturbi dello spettro Autistico (NIDA)

             Progetto CCM 2012

Regione TOSCANA
                                                          Regione LAZIO
                                                       Regione LOMBARDIA
                                                         Regione SICILIA

Coordinamento:
Istituto Superiore di Sanità (Maria Luisa Scattoni)

Unità Operative:
1) IRCCS Stella Maris (Filippo Muratori-Fabio Apicella-Andrea Guzzetta)
2) IRCCS Bambino Gesù (Stefano Vicari-Giovanni Valeri)
3) IRCCS MEDEA (Massimo Molteni)
4) Università Campus Bio-Medico di Roma (Antonio M. Persico)
5) Istituto di Fisiologia Clinica del Consiglio Nazionale delle Ricerche (Giovanni Pioggia)
6) Regione Sicilia, Assessorato della Salute (Lucia Borsellino): Policlinico Universitario “G.
   Martino”, Messina (Gaetano Tortorella/Antonella Gagliano), Azienda Sanitaria
   Provinciale Palermo (Pino Porrello)

Reclutamento: Controlli
CRITERI DI INCLUSIONE
• Età gestazionale al di sopra delle 37 settimane
• Parto naturale o cesareo
• Neonati maschi e femmine (inclusi gemelli)
• Indice APGAR superiore a 7 al 5° e al 10° minuto
• Età compresa tra la nascita e le 24 settimane, per analisi pianto e general movements, e tra i 6 mesi e i due
anni per il protocollo di valutazione dello sviluppo.

CRITERI DI ESCLUSIONE
• Parto pretermine
• Indice Apgar da 7 in giù
• Presenza nei genitori di qualunque tra le seguenti condizioni cliniche:
       • Assunzione di sostanze di abuso.
       • Severe compromissioni di carattere cardiaco, polmonare, renale, epatico, endocrino o ematologico;
       presenza di malattie genetiche, infettive croniche o di neoplasie a comportamento maligno.
       • Diagnosi di sindrome da immunodeficienza acquisita o sieroconversione per HIV.
       • Diagnosi confermata di malattie psichiatriche.
• Coinvolgimento clinico di altri sistemi neurologici (sensoriale, extrapiramidale, oculomotore, cerebellare,
vegetativo).

Campionamento: alto rischio
CRITERI DI INCLUSIONE

• Fratello/Sorella maggiore diagnosticato con uno dei Disturbi dello Spettro Autistico
• Età gestazionale al di sopra delle 37 settimane
• Parto naturale o cesareo
• Neonati maschi e femmine (inclusi gemelli)
• Indice APGAR superiore a 7 al 1°, al 5° e al 10° minuto
• Età compresa tra la nascita e le 24 settimane, per analisi pianto e general movements, e tra i 6 mesi e i due anni
per il protocollo di valutazione dello sviluppo.

CRITERI DI ESCLUSIONE

• Parto pretermine
• Indice Apgar da 7 in giù
• Presenza di qualunque tra le seguenti condizioni cliniche:
       • Assunzione di sostanze di abuso.
       • Severe compromissioni di carattere cardiaco, polmonare, renale, epatico, endocrino o ematologico;
       presenza di malattie genetiche, infettive croniche o di neoplasie a comportamento maligno.
       • Diagnosi di sindrome da immunodeficienza acquisita o sieroconversione per HIV.
       • Diagnosi confermata di malattie psichiatriche.
• Coinvolgimento clinico di altri sistemi neurologici (sensoriale, extrapiramidale, oculomotore, cerebellare, vegetativo).