Malattie infettive e farmacologia - Domande e controversie in Neonatologia - Antonio Delfino Editore
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Domande e controversie in Neonatologia Malattie infettive e farmacologia William E. Benitz, MD Philip Sunshine Professor of Neonatology Division of Neonatal and Developmental Medicine Stanford University School of Medicine Lucile Packard Children’s Hospital Palo Alto, California P. Brian Smith, MD MPH MHS Professor of Pediatrics Division of Neonatal-Perinatal Medicine Duke University Medical Center Duke Clinical Research Institute Durham, North Carolina Consulting Editor Richard A. Polin, MD William T. Speck Professor of Pediatrics College of Physicians and Surgeons Columbia University Director Division of Neonatology New York Presbyterian Morgan Stanley Children’s Hospital New York, New York
Presentazione
La comprensione “Ciòdeiche
meccanismi
dobbiamo di base che
imparare contribuiscono
a fare lo impariamo allefacendo”
lesioni cerebrali perina-
tali continua ad avanzare come conseguenza della ricerca in corso, che ha– facilitato, Aristotelein
alcuni casi, l’introduzione di strategie mirate. La terza edizione di questo libro affronta
nuovamente
È con piacerealcuni e grande
dei principali
soddisfazionefattorichechepresentiamo
contribuiscono la traduzione
alle lesionidel cerebrali
libro Infectious
e descrive
alcuneand
Disease dellePharmacology
nuove opzioni curato
terapeutiche
nella edizione
introdotte
americana
nell’ultimo
da Richard
decennio.Polin,Sono
professore
stati aggiunti
della
Columbia
due nuovi University.
capitoli relativi alle epilessie ad esordio neonatale (vedi capitolo 8) e all’impatto
della
Il volume
cardiopatia
è parte di congenita
una collana (CHD)di sette
sullolibri
sviluppo
che affronta
cerebrale
tutti gli
(Vedi
aspetti
capitolo
della 15).
Neonatologia,
Nel quarto
disciplina
capitolo,ini daticontinua
emergenti
evoluzione.
indicano che una maggiore durata dell’ipotermia terapeutica o
una
Le duetemperatura
tematiche più principali
bassa dell’opera,
dello standard l’infettivologia
può di fatto neonatale,
essere dannosa
settore diper intensa
i neonati
attività
con
scientifica
l’encefalopatia
in particolare
ipossico-ischemica.
nei neonati pretermine,
Inoltre, ci esono
la farmacologia
pochi dati che che siindicano
pone lo scopo
un beneficio
di ac-
crescere
dall’ipotermia
le conoscenze
per l’encefalopatia
relative alla farmacocinetica,
ipossico-ischemica si intersecano
tra neonaticon conl’obiettivo
encefalopatia
principale
lieve,
dii ottimizzare
neonati pretermine
la terapiaoantibiotica
i neonati nel neineonato.
paesi a basso o medio reddito. Il nuovo capitolo 8
sulle
Attraverso
epilessie
una ad
serie
esordio
di domande
neonatale e controversie
mette in evidenza
sono declinati
i progressigli aspetti
nella diagnosi
più impegnativi
precoce e
dell’assistenza
nel trattamento neonatale,
di queste così
rare dapatologie
offrire una rese
guida
possibili
professionale,
dal crescente
scientifica,
utilizzosperimentata
di test neuro-e
sicura
diagnostici
su opzioninell’unità
diagnostiche
di terapiae terapeutiche.
intensiva neonatale (UTIN), compreso neuroimmaging e
video-EEG,
Noti esperti insieme
di livelloadinternazionale
analisi genetiche affrontano
e metaboliche
i problemifacilmente
clinici che
disponibili,
destanoconsentono
maggiore
preoccupazione,
il riconoscimento condividono
e il trattamento
la loropersonale
conoscenza dei delle
nuovinuove
fenotipitendenze
elettroclinici,
nell’assistenza
ovvero l’ence-
neo-
natale,
falopatiain modo
KCNQ2.da gestire
Nel capitolo
i problemi 10 sull’iperbilirubinemia,
difficili della pratica quotidiana,
gli autoriattraverso
propongono cureunottimali
nuovo
che
termine
siano ”Kernicterus
basate sull’evidenza.
Spectrum Disorders (KSDs)” per definire clinicamente e categorizzare
iVengono
sottotipiaffrontati
della gravità
contenuti
del kernittero.
completi e aggiornati sull’epidemiologia, le manifestazioni cli-
niche,Nel ilcapitolo
trattamento
12 sulla
e gli meningoencefalite
esiti tra alcune dellevirale, più importanti
gli autoriinfezioni
discutono neonatali
sul virus e perinatali.
Zika emer-
Sigente
approfondiscono
e le sue devastanti
inoltre temi
conseguenze
come la neuroprotezione
sullo sviluppo del edcervello.
il trattamento
Nel capitolo
delle convulsioni,
16 dedicato
laalsindrome
follow-up di astinenza
a lungo termine
neonatale dele la
neonato
terapia estremo
per il reflusso
prematuro,
gastroesofageo,
si sottolinea
nonchéil fatto
aspetti
che
diquesti
farmacocinetica
neonati sono e farmacogenetica
a rischio di deficit in ambito
funzionali
neonatale.
esecutivi chiave che possono predisporre
aSiamo
prestazioni
fiduciosiscadenti.
che il testo,
Il capitolo
strutturato
15 siinconcentra
modo discorsivo
sulla comprensione
e facilmente consultabile,
della fisiopatologia
potrà
consentire
specifica un delle
rapido
lesioni
trasferimento
cerebrali acquisite
delle conoscenze
nei neonatiai Colleghi
CHD per e inottimizzare
particolareilaitrattamento
medici in
formazione,
delle strategie cosìdidaprotezione
essere applicate
cerebrale.
nellaI pratica.
restanti aggiornamenti dei capitoli sono tutti ecce-
zionali per la loro profondità e completezza di recensioni e rendono la lettura avvincente.
L’obiettivo primario di questa terza edizione è quello di Lina fornire Bollani – Mauro
al lettore una piùStronati
chiara
strategia di gestione dei disturbi neurologici comuni e rari del neonato sulla base della più
aggiornata comprensione della patofisiologia di base. Un obiettivo secondario desiderato è
che le lacune evidenziate nella conoscenza serviranno da forte stimolo per la ricerca futura.Prefazione
A causa del loro sistema immunitario immaturo, i neonati sono spesso colpiti da una
vasta gamma di infezioni, che sono frequentemente associate a conseguenze per tutta
la vita. Inoltre la loro funzionalità renale ed epatica immatura, porta sovente a profon-
de differenze nella esposizione ai farmaci, rispetto ai bambini più grandi ed agli adulti.
Anche quando l’esposizione al farmaco è simile a quella dei bambini più grandi e degli
adulti, i neonati possono dimostrare una diversa efficacia e sicurezza. In questa prima
edizione di Malattie Infettive e Farmacologia, volume di “Neonatologia: domande e con-
troversie”, noi offriamo un aggiornamento dell’epidemiologia, manifestazioni cliniche, te-
rapia ed esiti delle infezioni neonatali e perinatali. Questo volume darà ai lettori le ultime
informazioni sul dosaggio degli antibiotici, degli antivirali e degli antifungini. Sono inoltre
discusse le terapie per il reflusso neonatale, le convulsioni, la neuroprotezione, la sindrome
da astinenza neonatale e sono forniti aggiornamenti di farmacocinetica e osservazioni di
farmacogenetica nella cura del neonato. Questa informazione è cruciale nella popolazione
neonatale, a causa dei rapidi cambiamenti che si verificano nei primi mesi di vita in fisio-
logia, vie metaboliche, eliminazione renale. I collaboratori includono pediatri, neonatologi,
ed esperti in malattie infettive pediatriche, neurologi e farmacologi, con una vasta gamma
di interessi di ricerca. Speriamo che questi aggiornamenti saranno preziosi per i nostri col-
leghi che sono responsabili della gestione dei neonati mentre questi varcano il passaggio,
spesso pericoloso, alla vita extrauterina.
William E. Benitz
P. Brian SmithPiano dell’opera
sezione a
Malattie infettive
Capitolo 1 Gestione del neonato asintomatico a rischio di sepsi................................. 3
Sagori Mukhopadhyay, Karen Marie Puopolo
Capitolo 2 Terapia antibiotica empirica per la sepsi neonatale................................. 15
Olivia B. Payne, Jessica E. Ericson
Capitolo 3 Quando e come trattare le infezioni neonatali da CMV ......................... 27
Kristin E.D. Weimer, Sallie R. Permar
Capitolo 4 Infezione neonatale da Herpes Simplex Virus.......................................... 37
Nazia Kabani, David W. Kimberlin
Capitolo 5 Antibiotic Stewardship.. . . . . . . . . ..................................................................... 45
Tamara I. Herrera, Charles Michael Cotten
Capitolo 6 Profilassi dell’infezione da Candida.......................................................... 63
Mihai Puia Dumitrescu, Daniel K. Benjamin Jr.
Capitolo 7 Diagnosi, fattori di rischio, esiti e valutazione delle infezioni invasive
da Candida .. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ..................................................................... 69
David Kaufman, Hillary Liken, Namrita J. Odackal
Capitolo 8 Quando eseguire la puntura lombare in neonati a rischio
di meningite nella Unità di Terapia Intensiva Neonatale ........................ 87
Rachel G. Greenberg, Tamara I. Herrera
Capitolo 9 Biomarcatori per la diagnosi della sepsi neonatale .............................. 103
J. Lauren Ruoss, James Lawrence Wynn
Capitolo 10 Sindrome da infezione congenita da virus zika..................................... 113
Maria Elisabeth Moreira, Rosana Richtmann
sezione B
Farmacologia
Capitolo 11 Considerazioni farmacocinetiche nei neonati . . ..................................... 123
Adam Frymoyer
Capitolo 12 Farmacogenetica neonatale................................................................... 141
Tamorah Lewis
Capitolo 13 Considerazioni per la terapia antibiotica della enterocolite
necrotizzante.. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .................................................................. 155
Marie-Eve Rochon, Ahmed Moussa, Julie Autmizguine
Capitolo 14 Considerazioni sul dosaggio degli antibiotici nei neonati
a termine e pretermine.. . . . . . . . .................................................................. 167
Samantha Dallefeld, Chi Dang Hornik, Kanecia Zimmerman, Michael Cohen-Wolkowiezxii Piano dell’opera
Capitolo 15 Considerazioni sulla posologia dei farmaci antifungini
nei neonati a termine e pretermine....................................................... 185
Jodi Lestner, William Hope
Capitolo 16 Considerazioni sulla posologia dei farmaci antivirali
nei neonati a termine e pretermine....................................................... 193
Kelly C. Wade
Capitolo 17 Terapia farmacologica antiepilettica nei neonati.................................. 207
Amanda G. Sandoval Karamian, Courtney J. Wusthoff
Capitolo 18 Terapie neuroprotettive nei neonati...................................................... 229
Sonia L. Bonifacio, Krisa VanMeurs
Capitolo 19 Terapia farmacologica per la sindrome da astinenza neonatale ......... 245
Prabhakar Kocherlakota
Capitolo 20 Terapie per il reflusso gastroesofageo nel lattante ............................. 261
Ninfa M. Candela, Jenifer R. Lightdale
indice analitico.. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ....................................................... 279CAPITOLO 1
Gestione del neonato asintomatico
a rischio di sepsi
di Sagori Mukhopadhyay, Karen Marie Puopolo
1
• L’attuale incidenza della sepsi ad esordio precoce (early-onset sepsis EOS)
tra i neonati nati a ≥ 37 settimane è relativamente bassa (circa 1/2.000) e
fino a 10 volte inferiore tra i neonati asintomatici.
• Esistono tre principali approcci per la valutazione del rischio di EOS tra
i neonati a termine: valutazione categoriale dei fattori di rischio, valuta-
zione multivariata dei fattori di rischio in combinazione con le condizioni
cliniche e valutazione delle condizioni cliniche da sole così come evolvono
nelle prime 48 ore dopo la nascita.
• I test di laboratorio attualmente disponibili mancano di sensibilità per la
previsione di EOS confermata tra i neonati a termine.
• Le attività cliniche associate alla valutazione di EOS hanno un impatto signifi-
cativo nella iniziale interazione madre-neonato e per l’inizio dell’allattamento.
• A seconda della struttura dei punti nascita, le attività per la valutazione
del rischio di EOS sono costose in termini di tempo del personale, alloca-
zione delle risorse e spesa monetaria.
• Studi preclinici su animali e clinici sull’uomo dimostrano che gli antibiotici
somministrati nel periodo perinatale hanno un impatto sulla iniziale com-
posizione del microbioma intestinale del neonato.
• Studi epidemiologici retrospettivi associano la somministrazione di anti-
biotici in epoca perinatale o precocemente nell’infanzia con molteplici pa-
tologie della prima infanzia.
Abstract
Dal momento che l’incidenza della sepsi ad esordio precoce si è ridotta, l’approccio per
la valutazione del rischio di sepsi è diventato sempre più controverso, in particolare fra i
neonati asintomatici. Attualmente il dibattito si concentra su diversi argomenti inclusa la
proporzione di neonati da sottoporre a valutazione, l’utilizzo ottimale dei test di laboratorio
disponibili, le conseguenze impreviste della valutazione per sepsi e i rischi e benefici di una
precoce esposizione agli antibiotici.
Parole chiave
Sepsi precoce neonatale
Valutazione del rischio
Streptococco di gruppo B
Antibiotici perinatali
Introduzione
La gestione dei neonati a rischio di sepsi batterica ad esordio precoce (EOS) è uno dei più
comuni incarichi clinici compiuti dai neonatologi. A seconda della struttura dei punti nascitaInfezione neonatale da Herpes Simplex Virus 41
Tab 4.1 | Mortalità e morbilità relativa a 295 neonati con infezione da HSV, Indagine effettuata da “The
National Institute of Allergy and Infectious Disease Collaborative Antiviral Study Group” tra il 1974 e 1997.
Terapia
Caratteristiche dell’infezione Place- Vidarabi- Aciclovir 30 Aciclovir 60
bo20 na18 mg/kg/die18 mg/kg/die16
Malattia disseminata n = 13 n = 28 n = 18 n =34
deceduti 11 (85%) 14 (50%) 11 (61%) 10 (29%)
viventi 2 (15%) 14 (50%) 7 (39%) 24 (71%)
fisiologici 1 (50%) 7 (50%) 3 (43%) 15 (63%)
con patologie 1 (50%) 5 (36%) 2 (29%) 3 (13%)
situazione non nota 0 (0%) 2 (14%) 2 (29%) 6 (25%)
4
Infezione con coinvolgimento del SNC n=6 n = 36 n =35 n = 23
deceduti 3 (50%) 5 (14%) 5 (14%) 1 (4%)
viventi 3 (50%) 31 (86%) 30 (86%) 22 (96%)
fisiologici 1 (33%) 13 (42%) 8 (27%) 4 (18%)
con patologie 2 (67%) 17 (55%) 20 (67%) 9 (41%)
situazione non nota 0 (0%) 1 (3%) 2 (7%) 9 (41%)
Infezione con coinvolgimento di cute, occhi, n=8 n = 31 n = 54 n=9
bocca - SEM
deceduti 0 (0%) 0 (0%) 0 (0%) 0 (0%)
viventi 8 (100%) 31(100%) 54 (100%) 9 (100%)
fisiologici 5 (62%) 22 (71%) 45 (83%) 2 (22%)
con patologie 3 (38%) 3 (10%) 1 (2%) 0 (0%)
situazione non nota 0 (0%) 6 (19%) 8 (15%) 7 (78%)
Adattamento da: Kimbelin DW. Advances in the treatment of neonatal herpes simplex infections. Rev med Virol 2011;11:157-163.
1
0.9
Proporzione dei sopravvissuti
0.8
0.7
0.6
0.5
0.4
0.3
0.2
0.1
0
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24
Mesi
30 mg/kg/die (n = 18)*
45 mg/kg/die (n = 7)
60 mg/kg/die (n = 34)
Fig. 4.2 Mortalità dei pazienti con malattia disseminata da infezione HSV neonatale. Adattamento da Kimberlin
DW, Lin CY, Jacobs RF et al. Safety and efficacy of high-dose intravenous acyclovir in the management of neonatal
herpes simplex virus infections. (Pediatrics. 2011; 108: 230-238).
La neutropenia costituisce la principale reazione avversa della terapia con aciclovir a do-
saggio maggiore.16 La conta assoluta di neutrofili (ANC) dovrebbe essere monitorata 2 volte
a settimana durante tutto il periodo di somministrazione dell’antivirale. Se la neutropenia si
manifesta con valori 750/µL.42 Malattie infettive e farmacologia
1
0.9
Proporzione dei sopravvissuti
0.8
0.7
0.6
0.5
0.4
0.3
0.2
0.1
A 0
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24
Mesi
30 mg/kg/die (n = 35)*
45 mg/kg/die (n = 5)
60 mg/kg/die (n = 23)
Fig. 4.3 Mortalità dei pazienti con infezione da HSV neonatale con coinvolgimento del SNC. Adattamento da
Kimberlin DW, Lin CY, Jacobs RF et al. Safety and efficacy of high-dose intravenous acyclovir in the management of
neonatal herpes simplex virus infections. (Pediatrics. 2011;108:230-238).
La somministrazione orale di aciclovir, quale terapia soppressiva, per 6 mesi, a seguito
della terapia parenterale, si è dimostrata efficace nel migliorare gli esiti neurologici dei ne-
onati con infezione del SNC.24 È noto che il virus HSV può occasionalmente essere latente
nei gangli sensoriali e quindi riattivarsi, dando origine alla malattia ricorrente. La sua riat-
tivazione, nei bambini che sono stati soggetti a infezione con coinvolgimento del SNC, può
essere la causa di un inadeguato sviluppo neurologico. È stato eseguito uno studio relativo
a bambini con infezione del SNC trattati per 6 mesi con aciclovir in confronto a bambini
trattati con placebo, utilizzando il test di Bayley per la valutazione del grado di sviluppo
mentale, all’anno di età. I risultati hanno evidenziato un punteggio significativamente mag-
giore per i bambini trattati con aciclovir (88 vs. 68, P=0,046) nel punteggio della scala di
Bayley.28 Inoltre, si è registrato un miglior sviluppo neurologico a livello generale, sempre
nel gruppo trattato (Fig. 4.4). La terapia soppressiva con aciclovir è in grado di prevenire le
n = 46 n=2 n = 28 n = 13 n = 13 n = 13 n = 18
100
80
Percentuale %
60
Grave
40 Moderata
Lieve
20 Normale
0
30 30 30 60 60 30 60
mg/ mg/ mg/ mg/ mg/ mg/ mg/
kg/die kg/die kg/die kg/die kg/die kg/die kg/die
SEM Coinvolgimento del SNC Malattia disseminata
Fig. 4.4 Morbilità dei pazienti con esito clinico noto dopo 12 mesi di vita. Adattamento da Kimberlin DW, Lin CY,
Jacobs RF et al. Safety and efficacy of high-dose intravenous acyclovir in the management of neonatal herpes simplex
virus infections. Pediatrics. 2011; 108: 230-238, e Kimberlin WD, Whithley RJ, Wan W et al, per il «NAID» Collaborative
Antiviral Study Group. Oral acyclovir suppression and neurodevelopment after neonatal herpes. N Eng J Med. 2011,
365(14):1284-1292.Diagnosi, fattori di rischio, esiti e valutazione delle infezioni invasive da Candida 73
7
Fig. 7.2 Fattori di rischio per infezioni invasive da Candida. (A) Effetti da pelle immatura, funzionalità neutrofila e catetere
venoso centrale. (B) Fattori predisponenti del tratto gastrointestinale. PPI, inibitore della pompa protonica.
pazienti ricoverati (14% vs. 7%), mentre la C. parapsilosis era quella isolata dalle mani
del personale sanitario.13
Il sistema immunitario
Il ruolo dell’immaturità del sistema immunitario (primario) o l’alterazione dell’integrità di
barriera nel controllo della colonizzazione e nella prevenzione delle infezioni è evidente a
livello della cute, dell’intestino, e delle vie respiratorie (Fig. 7.2). Per esempio, a 26 settima-
ne di età gestazionale, lo strato corneo è composto da soli tre strati di cellule e produce un
sottile strato di cheratina a confronto con i 15 strati di cellule e quello spesso di cheratina
che ricoprono la superficie cutanea dei neonati a termine (Fig. 7.2A).15
I neutrofili rappresentano una delle componenti più importanti dell’immunità innata nella
risposta iniziale alle infezioni da Candida, sia direttamente per la funzione fagocitaria sia
per la formazione di trappole extracellulari (neutrophil extracellular trap, NET). I neutrofili
dei neonati pretermine sono meno efficaci nel trovare i siti d’infezione, nel fagocitare i
patogeni e nel produrre NET.16 Inoltre, nei neonati pretermine sono meno efficienti diverse
funzioni dell’immunità cellulare ed è ridotta la produzione di proteine.
Il microbioma intestinale
Come il sistema immunitario, il microbiota intestinale e i microrganismi che lo compongono
giocano un ruolo importante nel contrastare la colonizzazione e prevenire l’infezione invasiva.
Il microbiota intestinale dei neonati pretermine differisce in composizione ed è meno vario ri-
spetto a quello dei neonati a termine.17 I topi neonati privi di timo colonizzati con la C. albicans
mostrano una riduzione significativa delle infezioni sistemiche quando essi sono colonizzati
anche con specie di batteri probiotici (Lactobacillus acidophilus, L. reuteri, L. casei GG [LGG] o
Bifidobacterium animalis).18 I neonati pretermine che ricevono quotidianamente probiotici (L.
reuteri e L. rhamnosus) hanno livelli di colonizzazione da Candida nelle feci significativamente
più bassi rispetto ai controlli e quelli che ricevono quotidianamente LGG e lattoferrina presen-
tano una riduzione delle ICI, anche se senza differenze della colonizzazione.19,20
Farmaci
Alcuni farmaci, compresi gli antibiotici, gli H2-antagonisti e i corticosteroidi post-natali,
aumentano il rischio di ICI (Fig. 7.2B). La durata della terapia antibiotica, la necessità di uti-
lizzo di due o più antibiotici, le cefalosporine di terza e quarta generazione e gli antibiotici78 Malattie infettive e farmacologia
(Fig. 7.5).2 La CCC può associarsi o meno alla disseminazione dell’infezione, come ad esem-
pio alla polmonite o alla BSI. In assenza però di trattamento immediato la disseminazione
nel torrente circolatorio, all’apparato urinario o al CNS può verificarsi nell’11% dei casi nei
neonati a termine, nel 33% di quelli di peso compreso fra 1.000 e 2.500 g e nel 66% degli
ELBW.52 Le biopsie cutanee evidenziano un’alta carica di miceti che invadono l’epidermide
e il derma, infiammazione e danno tissutale con la formazione di granulomi, necrosi focali
ed emorragie.53 Pertanto, i neonati a termine e pretermine devono essere trattati tempesti-
vamente, al momento dell’esordio del rash, con i farmaci antifungini sistemici e la terapia
deve proseguire per almeno 14 giorni. Il ritardo del trattamento sistemico, il solo utilizzo
della terapia topica (nistatina) o la durata del trattamento inferiore a 10 giorni si associano
alla diffusione della Candida al torrente circolatorio.2
A La valutazione del rash diffuso della CCC nella prima settimana di vita prevede l’esecuzio-
ne delle colture della cute per la ricerca dei batteri aerobi e dei miceti per l’identificazione
dell’agente etiologico. La ricerca di placche giallastre sul cordone ombelicale e sulla placen-
ta può inoltre essere utile per orientare la diagnosi; entrambi dovrebbero essere inviati per
l’esame istologico con colorazione specifica per i funghi e per l’esame colturale. In aggiunta
devono essere inviate le colture del sangue, se dopo le prime 48 ore, delle urine e del CSF se
non è presente il rash sul dorso. Molti esperti consigliano di rinviare la rachicentesi quando
il rash coinvolge la cute del dorso per evitare l’invasione del derma ed il rischio di veico-
lare la Candida nel CSF. In attesa dei risultati delle colture deve essere iniziata la terapia
antifungina empirica. La diagnosi differenziale si pone con l’infezione stafilococcica e con
le altre infezioni cutanee batteriche o fungine. In alcuni casi, oltre a quella antifungina, è
necessario intraprendere empiricamente anche la terapia antibiotica anti-stafilococcica, in
attesa dell’esito degli esami colturali.
La diagnosi di CCC contempla il riscontro del rash cutaneo diffuso alla maggior parte del
corpo, all’estremità, al volto o al cuoio capelluto e/o la funisite nella prima settimana di
Fig. 7.5 Candidiasi cutanea congenita. (A) Rash maculopapulare. (B) Rash con desquamazione bianco-gialla su base
eritematosa. (C) Desquamazione con rash esfoliante secco. (D) Placche bianco-gialle del cordone ombelicale.Sindrome da infezione congenita da virus Zika 117
10
Fig. 10.4 Tipica presentazione con microcefalia in infezione congenita da virus Zika: riduzione della distanza biparieta-
le, occipite prominente e cute ridondante della regione nucale.
Fig. 10.5 Tomografia computerizzata cerebrale con calcificazioni e altre
anomalie: depressione parietale, protrusione occipitale e lissencefalia.
gico del neonato affetto evidenzia ipertonia e spasticità, irritabilità manifesta sotto forma di pianto
continuo, disfagia e, meno frequentemente, ipotonia. In alcuni neonati con sospetta infezione con-
genita da ZIKV sono state riscontrate anomalie del tracciato elettroencefalografico, ed altri neonati
presentano scariche di punte focali o multifocali. Sono stati inoltre descritti tremori ed anomalie
posturali compatibili con disfunzione del sistema extrapiramidale.22136 Malattie infettive e farmacologia
Fig. 11.13 Velocità di filtrazione glo- 120
merulare (VFG) nei neonati sulla base
di età gestazionale (EG) ed età postna- 25–28 settimane
tale. (Dati da Schwartz GJ, Brion LP,
29–34 settimane
Spitzer A: The use of plasma creatinine
100 38–42 settimane
concentration for estimating glome-
rular filtration rate in infants, children,
and adolescents. Pediatr Clin North
Am 1987;34:571–590.)
VFG (mL/min/1,73 m2)
80
60
B
40
20
0
1 settimana 2–8 settimane > 8 settimane
Età postnatale
Analogamente al metabolismo epatico, la funzionalità renale e l’eliminazione dei farmaci
attraverso il rene sono ridotti nei neonati. La nefrogenesi è attiva fino alla 34ª settimana di
gestazione, i neonati prematuri hanno una VFG minore dei neonati a termine (Fig. 11.13). Dopo
la nascita l’aumento della perfusione renale porta a rapidi cambiamenti della VFG nella prima
settimana di vita. La VFG continua a cambiare durante il primo anno di vita, con il 50% della
VFG degli adulti che, per un neonato a termine, viene raggiunto, ai 2 mesi di età (PMA 48
settimane).24 A 1 anno di età, si raggiunge più del 90% della VFG degli adulti. La maturazione
della CL della gentamicina, un farmaco eliminato per via renale, segue uno schema simile alla
maturazione della VFG (vedi Fig. 11.12). Le strategie nello stabilire il regime di dosaggio nei
neonati, per i farmaci con eliminazione renale, dovrebbero tenere conto di questi cambiamenti
che avvengono durante il processo di maturazione della funzionalità renale.
Fisiopatologia e funzione organica
I neonati gravemente malati sono spesso soggetti ad alterazioni fisiologiche ed a disfunzioni
d’organo a causa della loro sottostante condizione patologica. Per identificare i neonati con clea-
rance del farmaco alterata è necessario individuare la presenza di lesioni al fegato e/o ai reni.
La creatinina sierica offre una misura diretta della funzionalità renale ed è utile nel suggerire
la opportunità di un aggiustamento della dose per quei farmaci eliminati per via renale. Ad
esempio, la vancomicina viene eliminata immodificata nelle urine e la clearance nei neonati
è calcolata sulla base della creatinina sierica (Fig. 11.14).25 Nei neonati con valori elevati della
creatinina sierica e ridotta funzionalità renale sono necessarie dosi più basse e/o intervalli
di dosaggio più prolungati. Le raccomandazioni di dosaggio dell’AAP Redbook per la vanco-
micina nei neonati sono ora basate sulla creatinina sierica del paziente.26 Per una creatinina
sierica ≤ a 0,6 mg/dL, si raccomanda una dose di 15 mg/kg ogni 12 ore. Per i bambini con
una creatinina sierica elevata da 1,0 a 1,2 mg/dL, si raccomanda una dose di 15 mg/kg ogni
24 ore. Sfortunatamente, i biomarcatori di funzionalità e danno epatico non sono così sensi-
bili né predittivi di alterazioni nella clearance dei farmaci metabolizzati dal fegato. Tuttavia, i
neonati con marcata insufficienza epatica come evidenziato da livelli di enzimi epatici elevati
e ridotta funzione sintetica (cioè, albumina, ammoniaca e fattori di coagulazione) possono
giustificare il ricorso ad una riduzione della dose.
È noto che alcune popolazioni neonatali presentano frequentemente alterazioni nella
farmacocinetica del farmaco. Oltre alle lesioni al cervello, i neonati con EII sono spesso150 Malattie infettive e farmacologia
50
AUC (ng·h/mL), AUC rapporto 40
30
20
B 10
0
Morfina M3G/M M6G/M
AA(45%)a GA(50%)a GG(5%)a
a
Indica la frequenza del genotipo nella popolazione studiata
Fig. 12.6 I pazienti affetti da anemia falciformeportatori dell’allele 840G nell’UGT2B7 hanno una glucuronidazion
eminore della morfina. Nei pazienti omozigoti per -840G, l’AUC del farmaco originario morfina è maggiore e la
proporzione tra il metabolita ed il farmaco originario è minore. (Figura 1 da Darbari et al.: UGT2B7 promoter variant
−840G>A contributes to the variability in hepatic clearance of morphine in patients with sickle cell disease. Am J Hemato-
logy 2008;83:200–202.)
analizzato in un gruppo di 263 bambini che erano stati sottoposti a tonsillectomia per
individuare correlazioni con la depressione respiratoria. I bambini con genotipi GG ed
AA per rs9282564 dell’ABCB1 hanno un rischio maggiore di depressione respiratoria, che
comporta una permanenza prolungata nei reparti di osservazione postanestesia. Ogni copia
in più dell’allele recessivo aumentava il rischio di 4-7 volte.26 I medici che usano la morfina
per trattare il dolore postoperatorio nei lattanti hanno avuto esperienza di casi di depressione
respiratoria imprevedibile con le dosi basse o normali usualmente impiegate ed in alcuni casi i
neonati hanno dovuto essere reintubati. È ipotizzabile che il tasso di eliminazione dell’oppiaceo
dal SNC determinato geneticamente contribuisca alla variabilità della depressione respiratoria
osservata nella popolazione neonatale. Se un medico sapesse che un neonato è portatore di un
genotipo ad alto rischio per la depressione respiratoria, potrebbe usare un non-oppiaceo come
l’acetaminofene endovena come terapia di primo livello per il controllo del dolore.
Il fentanyl è un altro oppiaceo a breve durata d’azione usato comunemente per il controllo del
dolore nelle NICU. Gli studi farmacogenetici negli adulti hanno mostrato che una certa quota di
variabilità nella richiesta di fentanyl per il controllo del dolore postoperatorio può essere spie-
gata dalla variabilità genetica delle proteine che controllano la meccanotrasduzione sensoriale.
In 350 adulti che hanno subito una colectomia laparoscopica, la condizione di portatore di va-
rianti SNP in LAMB3 (che codifica per laminina beta-3) è risultato associato con le richieste di
fentanyl nelle 24 ore del postoperatorio.27 I pazienti portatori di un allele variante necessitavano
più boli di analgesico per autosomministrazione rispetto ai controlli e più spesso doveva essere
loro proibito di premere il pulsante troppo frequentemente. Inoltre, i portatori di varianti alleli-
che richiedevano più frequentemente antidolorifici aggiuntivi ed anche se avevano ricevuto una
dose di oppiacei postoperatoria maggiore, raggiungevano punteggi di dolore più alti dei control-
li. Ci sono inoltre studi sugli adulti che dimostrano che la variazione genetica nell’OPRM128,29 e
nel CYP3A430 è associata alla richiesta di oppiacei postoperatori in diverse popolazioni.
Il metadone è impiegato sempre più frequentemente nella popolazione neonatale ed infan-
tile per il trattamento della sindrome da astinenza neonatale (NAS), sia dopo esposizione
all’oppiaceo in utero, sia come conseguenza dell’esposizione prolungata agli oppiacei te-
rapeutici nelle NICU. Negli adulti vi sono numerose dimostrazioni del fatto che le varianti
genetiche del CYP2B6 hanno un impatto significativo sulla farmacocinetica del metadone.210 Malattie infettive e farmacologia
il fenobarbital come farmaco di prima scelta per il trattamento delle convulsioni neonatali.8
Le convulsioni non responsive o responsive solo parzialmente al fenobarbital devono essere
trattate con un farmaco aggiuntivo di seconda scelta: fenitoina, benzodiazepine o lidocaina.8
Sebbene non ancora incluso nelle linee-guida ufficiali, anche il levetiracetam è sempre più
diffuso come farmaco di seconda scelta. Come trattamento di terza scelta non esiste nessuna
chiara lineaguida diversa dall’uso dei farmaci di seconda scelta già noti. Il farmaco di terza
scelta dipende in gran parte dalle preferenze dello specialista e del centro. Nei neonati con con-
vulsioni refrattarie ad adeguate dosi di più farmaci antiepilettici (AED) e quando non vi è una
chiara eziologia per convulsioni evidenti, devono essere prese in considerazione le encefalopa-
tie epilettiche responsive alle vitamine. Devono essere effettuati tentativi con piridossina, piri-
dossal 5’-fosfato (PLP) e acido folinico. Deve anche essere eseguita la valutazione per specifiche
B cause genetiche e metaboliche di convulsioni neonatali, considerando in alcuni casi selezionati
la dieta chetogenica. Il neuroimaging deve essere effettuato il prima possibile per valutare cause
acute di convulsioni ed anomalie strutturali; la risonanza magnetica è la modalità di imaging
preferita.10,11 L’identificazione della causa sottostante delle convulsioni può essere utile per gui-
dare la scelta del trattamento e per fornire informazioni sulla durata prevista del trattamento.
Farmaci antiepilettici
Fenobarbital
Il fenobarbital, anche se è un vecchio antiepilettico, rimane il cardine del trattamento delle
convulsioni neonatali. Le linee guida dell’OMS del 2011 sulle convulsioni neonatali defini-
scono il fenobarbital come il trattamento di prima scelta.8 Analogamente, studi effettuati
da neuropsichiatri infantili e neonatologi confermano che il fenobarbital rimane il farmaco
di prima scelta per la maggior parte dei medici che trattano le convulsioni neonatali.12-15
Questo è in gran parte dovuto al fatto che l’uso del fenobarbital si basa sulle evidenze più
ampie, su molti dati ottenuti da modelli animali e su una migliore esperienza clinica.16-21
Meccanismo d’azione
Il fenobarbital è un barbiturico, che agisce come agonista del recettore A dell’acido gam-
ma-aminobutirrico (GABA) per aumentare la neurotrasmissione inibitoria. Il fenobarbital,
legandosi al recettore GABA-A, innesca l’apertura del canale postsinaptico dello ione cloru-
ro che nei neuroni maturi, consente il passaggio intracellulare del cloro, iperpolarizzando
la cellula e quindi riducendo l’eccitabilità (vedi Fig. 17.2A). Nei neuroni immaturi, tuttavia,
esiste un meccanismo diverso che potrebbe spiegare perché il fenobarbital è efficace solo
Neurone Fenitoina, Neurone
presinaptico lidocaina presinaptico
Levetiracetam
Na2+
Ca2+
A B
Levetiracetam
SV2A
Recettore Fenobarbital, Glutammato
GABA-A midazolam
Recettore NMDA Recettore AMPA
Cl– Cl– Cl–
Neurone Neurone
postsinaptico postsinaptico
Fig. 17.2 (A) Meccanismo d’azione degli AED alla sinapsi GABAergica. Fenobarbital e midazolam agiscono entrambi
tramite il recettore GABA-A per aprire i canali di ione cloruro postsinaptici. (B) Meccanismo di azione degli AEDs
presso la sinapsi glutammatergica. Fenitoina/fosfenitoina e lidocaina inibiscono entrambi i canali del sodio presinapti-
co voltaggio-dipendenti. Il levetiracetam blocca il rilascio di glutammato presinaptico attraverso la proteina 2A della
vescicola sinaptica e inibisce i canali del calcio presinaptici per prevenire l’afflusso di calcio nel neurone.Terapie neuroprotettive nei neonati 231
18
A B
Fig. 18.1 Immagini RMN di un neonato pretermine nato a 26 settimane di età gestazionale. (A) Mostra un’immagine
sagittale della linea mediana ottenuta tra 26 e 27 settimane. (B) (La stessa immagine nel neonato è stata ripetuta do-
po 7 settimane). Si notino la complessità della crescita e dello sviluppo durante l’intervallo di tempo in cui il neonato
veniva curato in terapia intensiva neonatale.
Strategie assistenziali per ridurre IVH e migliorare lo sviluppo neurologico
Le pratiche di assistenza durante il periodo prenatale e perinatale possono influenzare la pa-
togenesi del danno cerebrale. A causa della complessa fisiopatologia che porta allo sviluppo
di IVH, in studi sul miglioramento della qualità delle cure per tentare di ridurre la percentuale
di IVH e infine di migliorare lo sviluppo neurologico, sono state usate strategie assistenziali
per evitare alterazioni della coagulazione.16 Gli steroidi prenatali e il solfato di magnesio sono
associati a percentuali più basse di IVH. Anche la gestione al momento del parto, incluso il
ritardato clampaggio del cordone,17 le tecniche di rianimazione come l’uso precoce di suppor-
to respiratorio a pressione positiva (CPAP),18 la somministrazione di liquidi (sia il volume che
le velocità di infusione), e anche le strategie di “ventilazione gentile” o non invasiva possono
ridurre il danno cerebrale.18 Il posizionamento della testa lungo la linea mediana, le mani-
polazioni ridotte al minimo indispensabile, la riduzione dello stress e delle procedure dolo-
rose e la prevenzione delle carenze nutrizionali sono state identificate come potenzialmente
utili.16,19 Data la capacità limitata del neonato pretermine di autoregolare il flusso ematico
cerebrale, devono essere adottate misure per evitare ipotensione, ipertensione e ipocapnia o
ipercapnia. Anche l’iperossia è tossica per il cervello in via di sviluppo dal momento che fa-
vorisce la produzione di radicali liberi dell’ossigeno.20 Target di saturazione dell’ossigeno ben
definiti possono aiutare a prevenire l’esposizione a livelli elevati di ossigeno. L’introduzione
precoce del latte materno può migliorare lo stato immunitario e la immatura funzionalità in-
testinale e quindi ridurre il rischio di sviluppare enterocolite necrotizzante.21 Anche pratiche
di assistenza indirizzate allo sviluppo come il contenimento, la protezione da inquinamento
acustico e luminoso, e la marsupioterapia o cura pelle–a–pelle sono frequentemente inclusi
nell’insieme delle cure assistenziali.22 Tuttavia, sono limitate le evidenze che ne dimostrano
l’efficacia nella prevenzione di IVH, PVHI, leucomalacia periventricolare grave o di deteriora-
mento motorio o cognitivo a lungo termine.
Betametasone prenatale
Tra i neonati con peso alla nascita molto basso (VLBW) (Terapie per il reflusso gastroesofageo nel lattante 267
Fig. 20.1 Esofago normale con vasco-
larizzazione ben visualizzabile
20
nofila, che raramente si manifesta nei lattanti. Ciò dipende in parte dal fatto che non vi è una
chiara relazione tra esofagite e gravità dei sintomi, comprese le manifestazioni extraesofagee.8
Trattamento
Gestione non farmacologica
In molti casi il GER fisiologico e la GERD non complicata dei lattanti possono essere gestiti
empiricamente e con interventi minimi. Tuttavia, l’educazione dei genitori e la assicurazione
relativa ai riscontri normali dell’esame obiettivo, compresa la documentazione di una crescita
regolare, sono della massima importanza se ci si propone di evitare l’abuso di farmaci. Il trat-
tamento dei lattanti con disturbi da reflusso, infatti, deve sempre focalizzarsi subito e prin-
cipalmente sulla educazione dei genitori, sulla loro rassicurazione e supporto. In particolare,
un colloquio sulle manovre calmanti così come sulle tecniche di alimentazione e posturali
può essere molto utile per i genitori in ansia.36 Idealmente i lattanti con GERD non devono
essere lasciati in posizioni che aumentano la pressione addominale, ma piuttosto tenuti dritti
dopo i pasti. Anche favorire l’eruttazione più volte dopo i pasti può ridurre il GER.
È ben noto che la corretta posizione del bambino può esercitare un ruolo nei disordini da
reflusso. Ad esempio, i seggiolini dell’auto e il sollevamento della culla (posizione vertica-
le senza supporto) possono essere associati ad un peggioramento dei sintomi, forse a causa
dell’aumento della pressione addominale.37 Altri studi hanno dimostrato che il decubito laterale
sinistro dopo i pasti riduce sensibilmente i TLESR, diminuendo così gli episodi di reflusso.38,39
In uno studio sulla postura, 18 prematuri con GER clinicamente significativo sono stati
studiati prospetticamente per 24 ore usando la pH-metria esofagea. I bambini venivano
randomizzati per 3 diverse posizioni durante la poppata (prona, laterale destra o laterale
sinistra) per 8 ore consecutive.37 In questo studio l’indice di reflusso medio per il gruppo
era 13,8% (range 5,8-40,4%), ma variava con la posizione. La posizione prona e laterale
sinistra riducevano significativamente il numero e la durata degli episodi di GER.
La posizione prona durante il sonno è tuttavia associata ad un aumentato rischio di morte
improvvisa del lattante.40,41 Quindi la posizione prona non è raccomandata nei bambini di
età inferiore a 12 mesi ed i lattanti devono sempre essere messi in posizione supina durante
il sonno, indipendentemente dalla presenza di segni clinici suggestivi di GER.41
Inspessimento degli alimenti per trattare il GER
Le linee guida del reflusso gastroesofageo pediatrico redatte dal NASPGHAN nel 2009 rac-
comandavano l’adozione di un latte inspessito come terapia di prima linea per i disordini
da reflusso nei bambini alimentati con formule.8 Nei lattanti prematuri, tuttavia, non siIndice analitico
I numeri di pagina seguiti da “f” indicano le figure e “t” indicano le tabelle
A Aminoglucosidi, con gentamicina, 17
AAP. Vedi Accademia Americana di Pediatria Amniocentesi per la sindrome congenita da
Accademia Americana di Pediatria (AAP), Zika, 119
247–249
Ampicillina
Acetaminofene, rischio di asma e, 147 per la meningite batterica, 179
Aciclovir Analisi economica del rischio di EOS,
farmacodinamica target per efficacia e valutazione, 9–10
tollerabilità, 195 Anidulafungina, neonati, 186t, 188
farmacologia clinica e farmacocinetica, Anomalie oculari, 117
194–195 Antiacidi, vedi Agenti tampone acido, 269
per infezioni da HSV, 22, 194–197 Antibiotic stewardship, 45–61
Acido folico, per le convulsioni neonatali, 221 Antibiotics “timeout”, 54–55
Acido gastrico, 263 Antibiotici per
Acido valproico, per crisi neonatali, 219 conseguenze di, 10–11, 11t
Aedes aegypti, 113 infezioni invasive da Candida, 73
Agenti antiacidi per reflusso GER, 269 nei neonati con corioamnionite, 52
Agenti antisecretori, per GER, 269 nella NICU, 49–50
Agenti stimolanti l’eritropoiesi per enterocolite necrotizzante, 155–166
per neonati a termine, 234–235 per EOS, 5
per neonati pretermine, 231–232 per neonati a termine e pretermine con
Algoritmo nella EOS, 4–5 tachipnea transitoria del neonato, 50
Alimentazione nelle infezioni invasive da per VLBW neonati, 48
Candida, 73 prolungato impiego di, in NICU, 48
Alimentazione transpilorica, per GERD, 268 rivalutazione di, 52–53, 53t
Allattamento Antibiotici neonatali, per EOS, 10-11
SNP polimorfismo a singolo nucleotide ed Antibiotici perinatali, per EOS, 10-11, 11 t
effetti farmacologici durante l’allattamento, Antibiotico empirico ad ampio spettro, uso in
147-148 unità di terapia intensiva neonatale, 48
Allattamento al seno Antibiotico resistenza, infezioni neonatali, 48–49
efavirenz conseguenze, 147, 148f acido folico, 221
nei neonati con SAN, 246 Antiepilettici, terapia per neonati, 207–226
Allele, definizione, 143t benzodiazepine, 215–216
Esofagite allergica. Vedi esofagite eosinofila. biotina, 221
Allergia al latte vaccino dosaggio di, 209t
malattia da reflusso gastroesofageo vs., 264t fenitoina/fosfenitoina, 212–213
proteine, 265 fenobarbital, 209–212
Allopurinolo, per neonati a termine, 236–237 interruzione, 221–222
AmB. Vedi Amfotericina B. levetiracetam, 216–218
AmB deossicolato (DAmB), 187–188 lidocaina, 213–215, 214t
Amfotericina B (AmB), per neonati, 186t, 187–188 obiettivi, 207–208Puoi anche leggere
