Lo Switch tra antipsicotici long-acting - Dr. Fulvio Bedani Servizio psichiatrico di Bressanone Azienda Sanitaria dell'Alto Adige - More Comunicazione
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Lo Switch tra antipsicotici
long-acting
Dr. Fulvio Bedani
Servizio psichiatrico di Bressanone
Azienda Sanitaria dell’Alto Adige
LO SWITCH TRA ANTIPSICOTICI LONG-ACTING
1. Gli antipsicotici long-acting
2. Lo switch: fattori di scelta e indicazioni
3. Problematiche
4. Strategie
1. Gli antipsicotici long-acting
Vantaggi dei long-acting vs Rispetto a terapia orale
• Ridotti picchi ematici
• Maggiore biodisponibilità
• Correlazione fra dosaggio e livelli plasmatici
• Migliore outcome
• Ridotto tasso di relapse
• Ridotto rischio di overdose
• Aderenza
2. Lo switch: fattori di scelta e indicazioni Efficacia • Persistenza di sintomi negativi o positivi • Ricaduta nonostante la compliance • Miglioramento livelli di funzionamento Tollerabilità • EPS non responsivi a terapia antiparkinsoniana • Discinesia tardiva • Deficit cognitivi persistenti • Sedazione persistente • Disturbi metabolici • Aumentato QT • Altri EC (problemi sessuali, ecc.) Altre motivazioni • Non compliance • Preferenze del paziente o di membri della famiglia Correll European Psychiatry 25; S12-21,2010 Bernardo Revista de Psiquiatria y Salud Mental 2011
2. Lo switch: fattori di scelta e indicazioni
Antipsicotico post-switch
Aripiprazolo Olanzapina Quetiapina Risperidone Ziprasidone Asenapina
↓↓ EPS ↓ Acatisia
↓↓ Acatisia ↓↓↓ Acatisia ↓ Acatisia
FGA ↓ Acatisia ↓↓ EPS
↓↓ EPS ↓↓↓ EPS ↓ EPS ↓↓ Acatisia
↓ Sedazione ↓ Sedazione
↑↑ Peso ↑ Peso ↑↑ Peso ↓↓ EPS
= Peso = Peso
↑↑ Lipidi ↑ Lipidi = Lipidi ↓↓ Prolactin
= Lipidi = Lipidi
↓ Prolattina ↓ Prolattina ↑ Prolattina
↓ Prolattina ↓ Prolattina
↓↓ Acatisia
Aripiprazolo ↓↓ Acatisia ↓ Acatisia
↓ EPS ↓ Insonnia
↓ Insonnia ↓ Insonnia
↓ Insonnia ↑ Peso ↓ Acatisia
Antipsicotico pre-switch
↑↑ Peso = Peso
↑ Peso = o ↑ Lipidi ↓ Insonnia
↑↑ Lipidi = Lipidi
↑ Lipidi ↑↑ Prolattina
= Prolattina = Prolattina
= Prolattina
Olanzapina ↓ Acatisia
↓↓ Sedazione ↓ Sedazione ↓↓ Sedazione ↓ Sedazione
↓ EPS
↓ ↓ Peso ↓ Peso ↓ ↓ Peso ↓ ↓ Peso
↓ Peso
↓ ↓ Lipidi ↓ Lipidi ↓ ↓ Lipidi ↓ ↓ Lipidi
↓ Lipidi
= o ↓ Prolattina ↑↑ Prolattina = Prolattina = Prolattina
= o ↓ Prolattina
↓↓ Sedazione ↓↓ Sedazione
Quetiapina ↓ Ipotensione ort. ↓ Sedazione
↓ Ipotensione ort. ↓ Ipotensione ort.
↑ Peso = Peso ↓ Peso
↓ Peso ↓ Peso
↑ Lipidi = o ↓ Lipidi ↓ Lipidi
↓ Lipidi ↓ Lipidi
= Prolattina ↑↑ Prolattina
= Prolattina = Prolattina
↓ EPS ↓↓ EPS
↓↓ Acatisia ↓↓ Acatisia
Risperidone ↓↓Sedazione ↓ Sedazione
↓↓ EPS ↓↓ EPS ↓↓ EPS
↓ Ipotensione ort. ↓ Ipotensione ort
↑ Peso = Peso ↓↓ Prolattina
↓ Peso ↓ Peso
↑↑ Lipidi = o ↑ Lipidi ↓ Lipidi
= o ↑ Lipidi = o ↑ Lipidi
↓↓ Prolattina ↓↓ Prolattina
↓↓ Prolattina ↓↓ Prolattina
↓ Acatisia ↓ Acatisia
Ziprasidone ↓ Acatisia
↓ EPS ↓ EPS ↓ Insonnia
↓ Insonnia
↓ Insonnia ↓ Insonnia ↑ Peso
= Peso ↓ Insonnia
↑↑ Peso ↑ Peso = o ↑ Lipidi
= Lipidi
↑↑ Lipidi ↑ Lipidi ↑↑ Prolattina
= o ↓ Prolattina
= Prolattina = Prolattina
Weiden, Postgrad Med. 2006 Sep;Spec No:27-44
COSA VALUTARE PRIMA DELLO SWITCH? • Dosaggio • Farmacocinetica: picco plasmatico, emivita • Farmacodinamica: • Potenza blocco D2 • Attività anticolinergica • Attività antistaminica • Attività blocco serotonergico • Interazioni farmacologiche Correll European Psychiatry 25; S12-21,2010
COSA VALUTARE PRIMA DELLO SWITCH?
D1 Associato al blocco D2, può influenzare l’espressione dei sintomi negativi
Azione “antipsicotica” sui sintomi positivi. Induzione di EPS e della SNM. Rallentamento motorio
D2
Azione sui sintomi positivi. Probabile azione più incisiva sulla disorganizzazione. Scarsa
D3
induzione di disturbi EP
D4 Azione antipsicotica sui sintomi positivi. Scarsa induzione di disturbi EP
5- Più che il blocco, l’agonismo parziale o la stimolazione di questi recettori, possono essere
HT1A associati ad un’azione antidepressiva, ansiolitica, antiaggressiva
In associazione con il blocco D2 (se di entità inferiore a quella del blocco 5-HT2A), azione
5-
antipsicotica, soprattutto sui sintomi negativi. Probabile compensazione dei disturbi EP indotti
HT2A
dal blocco D2
Aumento dei tempi di sonno, azione antiaggressiva. Aumento di peso, ipotensione posturale
H1
Compensazione dei disturbi EP indotti dal blocco D2. Secchezza delle fauci, ritenzione urinaria,
M1
stipsi, tachicardia
M3 diabete
α1 Sedazione. Ipotensione posturale, tachicardia
Possibile azione antidepressiva (il blocco degli eterorecettori presinaptici normalizzerebbe la
α2
trasmissione serotoninergica).
Correll European Psychiatry 25; S12-21,2010COSA VALUTARE PRIMA DELLO SWITCH? Correll European Psychiatry 25; S12-21,2010
COSA VALUTARE PRIMA DELLO SWITCH?
Effetti collaterali
Aripiprazolo Asenapina Clozapina Olanzapina Paliperidone Quetiapina Risperidone Ziprasidone Aloperidolo Clorpromazina
Effetti
0 + +++ + 0 0 0 0 0 +++
anticolinergici
Allungamento
0 + 0 0 0 0 0 + + ++
tratto QT
Ipotensione + ++ +++ ++ +++ ++ +++ + + +++
Sedazione + ++ +++ + + ++ + 0 ++ ++
EPS + + 0 + ++ 0 ++ + ++++ ++
Iperprolattinemia 0 + 0 + ++ 0 ++ + ++ ++
Disfunzioni sessuali + + ++ ++ ++ + ++ + ++ +++
Aumento di peso 0 ++ +++ +++ + ++ + 0 + ++
Diabete Tipo II + ++ ++ ++ + + + + + +
Dislipidemia 0 + +++ +++ ++ ++ ++ 0 0 +?
Correll European Psychiatry 25; S12-21,2010COSA VALUTARE PRIMA DELLO SWITCH?
100 Potenza blocco D2
Quetiapina
Clozapina ‘Debole’
10
Olanzapina ‘Media’
1 Ziprasidone
Clorpromazina
Aloperidolo
Flufenazina
Asenapina ‘Forte’
Risperidone
Amisulpride
Correll European Psychiatry 25; S12-21,2010
Seeman & Tallerico. Mol Psychiatry 1998COSA VALUTARE PRIMA DELLO SWITCH? Farmacocinetica: • Il tempo per raggiungere lo steady-state corrisponde al 5 volte l’emivita del farmaco • Lo stesso tempo viene impiegato dal farmaco per essere completamente eliminato interrompendolo una volta raggiunto lo steady-state • Gli effetti collaterali periferici dipendono in gran parte dai livelli di picco raggiunti. Per ridurre tali effetti collaterali è consigliato suddividere le somministrazioni, far assumere i farmaci con cibo grasso (ritarda assorbimento) o usare formulazioni retard • Il raggiungimento del dosaggio puó essere piú rapido con farmaci che raggiungono lo steady-state entro 24 h (ad.Es. Quetiapina e ziprasidone) • Al contrario gli aumenti del dosaggio vanno fatti ogni 5-7 giorni con farmaci che hanno una emivita di 24 h (asenapina, clozapina, olanzapina, risperidone, paliperidone, clorpormazina, aloperidolo, perfenazina). • Con aripiprazolo incrementi del dosaggio ogni 10-15 giorni sono consigliati dopo il raggiungimento dello steady-state. Iniziando con dosaggi piú bassi (2,5-10 mg) è possibile incrementare il dosaggio ogni 2-3 giorni, perché in questo modo vengono minimizzati gli effetti collaterali da agonismo parziale d2 (nausea, vomito, agitazione psicomotoria) Correll European Psychiatry 25; S12-21,2010
COSA VALUTARE PRIMA DELLO SWITCH? Farmacocinetica: Correll European Psychiatry 25; S12-21,2010
3. I problemi nello switch
Sindromi iatrogene:
• Sindrome da supersensitività
• S. da attivazione aspecifica
• S. da sedazione aspecifica
• S. da rimbalzo colinergico
• S. da rimbalzo serotonergico
Correll European Psychiatry 25; S12-21,2010 Cerovecki CNS Drugs Jul;27(7):545-72 2013SINDROME DA SUPERSITIVITA’
Sintomi:
• Brusca riaccensione della sintomatologia psicotica
• Discinesia da sospensione
Causa:
• Vecchia terapia con elevato dosaggio di D2 bloccanti e sostituzione troppo rapida con basso
dosaggio di D2 Agonisti e/o 5HT2>D2
Rimedio:
• Aumento del dosaggio del 5HT2>D2 e/o temporanea co-somministrazione di un D2-bloccante.
• Se la discinesia permane clozapina
Cerovecki CNS Drugs Jul;27(7):545-72 2013SINDROME DA ATTIVAZIONE ASPECIFICA
Sintomi:
• Irrequietezza motoria, tensione, nervosismo
Causa:
• Vecchia terapia con AP ad alta affinità a1 e H1 e sostituzione con bassi dosaggi di
D2 agonista o 5HT2>D2
Rimedio:
• Aumento dei dosaggi, BDZ, embricatura terapeutica prolungata
Cerovecki CNS Drugs Jul;27(7):545-72 2013SINDROME DA SEDAZIONE ASPECIFICA
Sintomi:
• Sonnolenza, ipersonnia, torpore
Causa:
• Vecchia terapia con AP a bassa attività sedativa e sostituzione con 5HT2>D2
ad alta affinità a1, H1
Rimedio:
• Riduzione dei dosaggi
Cerovecki CNS Drugs Jul;27(7):545-72 2013SINDROME DA RIMBALZO COLINERGICO
Sintomi:
• Nausea, vomito, diarrea, agitazione, irrequietezza
Causa:
• Sospensione di una terapia con FF a potente azione anticolinergica (fenotiazine,
antiparkinsoniani)
Rimedio:
• In genere transitoria, non prevede interventi.
Cerovecki CNS Drugs Jul;27(7):545-72 2013SINDROME DA RIMBALZO SEROTONINERGICO
Sintomi:
• Iperreflessia, diaforesi, diarrea, agitazione, cambiamento dello stato mentale, mioclono,
tremori, incoordinazione motoria, febbre
Causa:
• Brusca interruzione di un farmaco con elevato antagonismo 5HT2a (descritta ad es. con
clozapina)
Rimedio:
• Tapering graduale del farmaco
Cerovecki CNS Drugs Jul;27(7):545-72 2013SINDROME DA RIMBALZO SEROTONINERGICO
Sintomi:
• Iperreflessia, diaforesi, diarrea, agitazione, cambiamento dello stato mentale, mioclono,
tremori, incoordinazione motoria, febbre
Causa:
• Brusca interruzione di un farmaco con elevato antagonismo 5HT2a (descritta ad es. con
clozapina)
Rimedio:
• Tapering graduale del farmaco
Cerovecki CNS Drugs Jul;27(7):545-72 20134. STRATEGIE DI SWITCH
Switch repentino Switch graduale
Inizio immediato
del nuovo AP
Dose
Dose
Sospensione immediata Inizio immediato
del precedente AP del nuovo AP Sospensione graduale
del precedente AP
Giorni Giorni
Switch graduale incrociato Switch graduale incrociato con plateau
Trattamento con entrambi gli
AP
Dose
Sospensione graduale Inizio graduale
Dose
del precedente AP del precedente AP
Inizio graduale Sospensione graduale
del nuovo AP del precedente AP
Giorni Giorni
Buckley, Journal of Clinical Psychiatry 2008ABRUPT SWITCH
Switch repentino
Dose
Sospensione immediata Inizio immediato
del precedente AP del nuovo AP
Giorni
INDICAZIONE VANTAGGI SVANTAGGI
• EFFETTI COLLATERALI GRAVI • RAPIDO • ALTO RISCHIO DI RIESACERBAZIONE
• BASSE DOSI DELL’AP PRE-SWITCH • SEMPLICE SINTOMATOLOGICA
• POCHI ERRORI FARMACOLOGICI • ALTO RISCHIO DI SINDROMI DA
SOSPENSIONE
• NON ADATTO A SWITCH DA
CLOZAPINA
• RICHIEDE STRETTA SUPERVISIONE O
OSPEDALIZZAZIONE
Buckley, Journal of Clinical Psychiatry 2008CROSS TAPERING
Switch graduale incrociato Switch graduale
Inizio immediato
Sospensione graduale Inizio graduale del nuovo AP
Dose
Dose
del precedente AP del precedente AP
Sospensione graduale
del precedente AP
Giorni Giorni
INDICAZIONE VANTAGGI SVANTAGGI
• IL TIPO DI SWITCH PIÚ • BASSO RISCHIO DI SINDROMI DA • RISCHIO DI SOTTODOSAGGIO DEL
COMUNEMENTE UTILIZZATO SOSPENSIONE FARMACO POST-SWITCH
• UTILE PER ALLEVIARE EPS
• MINOR RISCHIO DI RICADUTA
• MINOR RISCHIO DI EFFETTI
COLLATERALI
• MENO PROBLEMATICO PER LO
PSICHIATRA
Buckley, Journal of Clinical Psychiatry 2008PLATEAU CROSS-TAPER SWITCH
Switch graduale incrociato con plateau
Inizio Trattamento con entrambi gli Sospensione
graduale AP graduale
Dose
del nuovo AP del precedente AP
Giorni
INDICAZIONE VANTAGGI SVANTAGGI
• IL PIÚ APPROPRIATO PER PAZIENTI • BASSO RISCHIO DI SINDROMI DA • RISCHIO DI INTERAZIONI TRA
STABILIZZATI SOSPENSIONE FARMACI
• MINOR RISCHIO DI RICADUTA • MAGGIOR RISCHIO DI EFFETTI
• MENO PROBLEMATICO PER LO COLLATERALI
PSICHIATRA • MAGGIOR RISCHIO DI
POLIFARMACOTERAPIA
Buckley, Journal of Clinical Psychiatry 2008PLATEAU CROSS-TAPER SWITCH
Una volta raggiunto lo steady state del nuovo antipsicotico, la riduzione dell’altro va fatta
diminuendolo del 20-25% in un tempo proporzionale all’emivita secondo questo schema:
FARMACO EMIVITA T ½ RIDUZIONE 20-25% OGNI NR.ORE (GIORNI)
RISPERIDONE 3 15 (1 GG)
QUETIAPINA 6 30 (2 GG)
ZIPRASIDONE 7 35 (2 GG)
CLOZAPINA 15 75 (3 GG)
AMISULPIRIDE 15 75 (3 GG)
PALIPERIDONE 24 120 (5 GG)
ALOPERIDOLO 24 120 (5 GG)
OLANZAPINA 30 150 (7 GG)
ARIPIPRAZOLO 80 400 (15 GG)
ALOPERIDOLO DECANOAS 504 2520 (105 GG)
Pani & Di Sciascio, 2010CONSIGLI NELLO SWITCH Nel caso la terapia orale fosse ancora in atto, consigliabile sospensione prima. Gli intervalli fra le iniezioni dovrebbero essere incrementati fino a 4 settimane prima di ridurre la dose somministrata. La dose andrebbe ridotta non più di un terzo alla volta. Il decremento andrebbe fatto, ove possibile tra i 3 e i 6 mesi.
La letteratura
• Rosa et al. Clin Drug Investig 2012: “Switching non-acute patients with schizophrenia or schizoaffective disorder
requiring a treatment change from a stable dose of oral olanzapine to RLAI improved psychiatric symptom
control, functioning and patient treatment satisfaction. RLAI was generally well tolerated “
• Voss et al. Int. Clin. Psych. 2015: “Switching from Risperidone long acting to Paliperidone palmoate may be
associated with a lower risk for relapse and longer duration of therapy compared with switching to oral AP”
• Sourabh Moti Singh et al. Ther Adv Psychopharmacol 2016: “Patients treated with FGA-LAI and RLAI for at least 6
months did not differ in terms of patient-rated tolerability, attitudes and satisfaction with medication“
• Fagiolini et al. Expert Opinion on Drug Safety 2016: “…AOM represents a suitable alternative for patients with
schizophrenia requiring a switch to a new LAI treatment because of lack of efficacy or persistent side effects
from another LAI “CONCLUSIONE • Gli AP LAI rimangono una scelta efficace nel trattamento dei disturbi psicotici sebbene via sia poca letteratura che coinvolga gli switch tra antipsicotici depot così come è auspicabile un aggiornamento delle linee guida attuali • Nello switch tra antipsicotici LAI è essenziale considerare gli aspetti farmacodinamici e farmacocinetici dei due AP
Grazie per l’attenzione
ANTIPSICOTICI DEPOT SECONDA GENERAZIONE
ARIPIPRAZOLO OLANZAPINA RISPERIDONE PALIPERIDONE
RIL. PROLUNGATO PAMOATO MICROSFERE PALMITATO
PREPARAZIONE 210MG, 300MG
400MG 25MG, 37,5MG, 50MG 50-75-100-150MG
FARMACEUTICA 405MG
FORMULAZIONE RICOSTITUZIONE RICOSTITUZIONE RICOSTITUZIONE PRERIEMPITE
(CONSERVAZIONE) (TEMP.AMBIENTE) (TEMP.AMBIENTE) (FRIGORIFERO) (TEMP.AMBIENTE)
210-300MG/2WW
DOSAGGIO 160-400MG/4WW 25-37,5-50MG/2WW 50-75-100-150MG/4WW
300-405MG/4WW
SITO INIEZIONE GLUTEO GLUTEO DELTOIDE/GLUTEO DELTOIDE/GLUTEO
SUPPLEMENTAZIONE
SI (14GG) NO SI (21GG) NO
ORALE
Mantenimento schizofrenia,
Mantenimento schizofrenia, Mantenimento schizofrenia, Mantenimento schizofrenia,
adulti stabilizzati con
INDICAZIONE adulti stabilizzati con adulti stabilizzati con adulti stabilizzati con
risperidone/paliperidone
aripiprazolo orale olanzapina orale antipsicotici orali
oraleANTIPSICOTICI DEPOT SECONDA GENERAZIONE
ARIPIPRAZOLO OLANZAPINA RISPERIDONE PALIPERIDONE
RIL. PROLUNGATO PAMOATO MICROSFERE PALMITATO
T MAX (gg) 3(D)-7(G) 1-4 28-35 13-17
EMIVITA (gg) 29-46 30 4-6 25-49
PREVALENTE ESCREZIONE
CYP 1A2, 2D6 RENALE, LIMITATO
METABOLISMO CYP 2D6, 3A4 CYP 2D6, 3A4
UGT 1A4 METABOLISMO EPATICO
(CYP 2D6, 3A4)
STEADY-STATE 4MM 3 MM 4-6WW 6-8WW
METABOLITI ATTIVI DEIDROARIPIPRAZOLO NO PALIPERIDONE NOLO SWITCH A ARIPIPRAZOLO
LO SWITCH NEL PAZIENTE STABILE
Fagiolini Expert Opin. Pharmacother. 16(5), 2015LO SWITCH A ARIPIPRAZOLO
Step I Aripiprazole introduction:
starting dose of 10 mg/day for 5 days
increase to 15 mg/day for an additional 5 days (other authors recommend a starting dose of 15 mg)
Step II
aripiprazole and the previous antipsychotic therapy should continue to overlap
dose of the previous medication should remain unchanged, while the target dose of aripiprazole
should be 15 - 20 mg/day.
overlap between aripiprazole and the previous antipsychotic maintained for 15 days (steady-state of
aripiprazole in 14 days)
dose of aripiprazole may be increased to 20 mg/day depending on physician judgment.
Step III
Aripiprazole continued at the target dose of 15 - 20 mg/day, (possibility of an increase to the maximal
dose of 30 mg/day)
previous antipsychotic gradually withdrawn,
Fagiolini Expert Opin. Pharmacother. 16(5), 2015LO SWITCH A ARIPIPRAZOLO
LO SWITCH NEL PAZIENTE ACUTO IN SETTING AMBULATORIALE
Fagiolini Expert Opin. Pharmacother. 16(5), 2015LO SWITCH A ARIPIPRAZOLO
Step I
previous antipsychotic should be maintained at its current dose and aripiprazole
initiated at a dose of 15 mg/day.
Dose of aripiprazole should then be adjusted within 48 h as follows:
increased to 30 mg/day in patients with a severe episode
maintained at 15 mg/day in patients with moderately disturbed behavior
decreased to 10 mg/day if side-effects (e.g., akathisia) occur.
Step II
previous anti- psychotic and aripiprazole should overlap for 5 - 15 days
duration of this phase could be shorter or longer in the presence of side-effects or
withdrawal symptoms
Step III
previous antipsychotic should be gradually withdrawn
Fagiolini Expert Opin. Pharmacother. 16(5), 2015LO SWITCH A ARIPIPRAZOLO
LO SWITCH NEL PAZIENTE ACUTO IN SETTING OSPEDALIERO (X IM)
Fagiolini Expert Opin. Pharmacother. 16(5), 2015LO SWITCH A ARIPIPRAZOLO
Step I
aripiprazole solution for injection (one vial, intramuscular injection; injection can be
repeated after 2 h up to a maximum of three vials/day)
If agitation persists between injections, benzodiazepines may be given
The treatment with aripiprazole solution for injection should be discontinued as soon
as clinically appropriate, and patients should be switched to aripiprazole 15 - 30
mg/day p.o.
Step II
previous antipsychotic may be discontinued immediately, unless an overlap between
prior medication and aripiprazole is required for tolerability/ safety reasons.
Step III
The overlap duration should not exceed 72 h, regardless of the previous antipsychotic
Fagiolini Expert Opin. Pharmacother. 16(5), 2015LO SWITCH A ARIPIPRAZOLO
LO SWITCH NEL PAZIENTE ACUTO IN SETTING OSPEDALIERO (X OS)
Fagiolini Expert Opin. Pharmacother. 16(5), 2015LO SWITCH A ARIPIPRAZOLO
Step I
treatment with oral aripiprazole and benzodiazepines recomended
prior antipsychotic maintained at its current dose (unless there are
significant side- effects)
aripiprazole initiated at 15 mg/day, increased to 30 mg/day within 48 h, if
well tolerated
Step II
The overlap between the previous antipsychotic (unchanged dose) and
aripiprazole (target dose 30 mg/day) may last 1-3 weeks
Step III
previous antipsychotic gradually discontinued
Fagiolini Expert Opin. Pharmacother. 16(5), 2015LO SWITCH A ARIPIPRAZOLO
1. Immediate switch
2. Overlap and discontinuation
3. Tapering and overlap
Fagiolini Expert Opin. Pharmacother. 16(5), 2015LO SWITCH A ARIPIPRAZOLO Fagiolini Expert Opin. Pharmacother. 16(5), 2015
LO SWITCH A ARIPIPRAZOLO Fagiolini Expert Opin. Pharmacother. 16(5), 2015
LO SWITCH A ARIPIPRAZOLO Fagiolini Expert Opin. Pharmacother. 16(5), 2015
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