La depressione vascolare nell'anziano. Quale ruolo per l'infiammazione?
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261 Editoriale Recenti Prog Med 2011; 102: 261-266
La depressione vascolare nell’anziano. Quale ruolo per l’infiammazione?
Giovanni Viscogliosi, Paola Andreozzi, Iulia Maria Chiriac, Evaristo Ettorre, Achiropita Vulcano,
Adriana Servello, Benedetta Marigliano, Vincenzo Marigliano
Riassunto. La depressione è la comorbilità più frequente Summary. Vascular depression in the elderly. Does inflam-
nell’anziano, rappresentando una causa significativa di di- mation play a role?
sabilità. Le forme depressive ad esordio tardivo sono spes-
so associate a patologia cardiovascolare. Sintomi depressi- Depression is the most common comorbidity in the elder-
vi possono conseguire al danno vascolare cerebrale, so- ly, and it is a major determinant of disability. The late-onset
prattutto quando sono compromesse aree strategiche re- depression in highly associated to cardiovascular disease.
golanti il tono dell’umore, ma la depressione è altamente Depressive symptoms may follow vascular brain damage,
associata alle malattie cardiovascolari in generale, anche expecially when mood regulating areas are affected. How-
quando non è obbiettivabile il danno cerebrale. Di recente ever depression is strongly associated to vascular disease
è stata posta attenzione all’infiammazione cronica, fisiopa- even when there is no manifest brain damage. Recently
tologicamente legata sia all’aterosclerosi che alla sindrome large attention has been given to chronic inflammation,
metabolica nella genesi della depressione. Evidenze sia cli- both related to depression and vascular disease. Both ex-
niche sia sperimentali hanno mostrato aumento delle con- perimental and clinical evidence shows that a rise in the
centrazioni di citochine pro-infiammatorie e glucocorticoi- concentrations of proinflammatory cytokines and gluco-
di nei soggetti depressi, facendo ipotizzare come molte for- corticoids in depressed patients is associated with defect in
me depressive associate a vasculopatia e a sindrome meta- serotonergic function. Chronic inflammation may underlie
bolica abbiano alla base l’infiammazione cronica. L’impor- many forms of depression associated with vascular disease
tanza di questa ipotesi si riflette nella possibilità che molti and metabolic syndrome. The importance of the inflam-
farmaci psicotropi abbiano proprietà anti-infiammatorie a mation hypothesis of depression lies is that psychotropic
livello centrale e che nuove categorie di farmaci anti-in- drugs may have central anti-inflammatory action, and that
fiammatori possano trovare utilità nel trattamento della de- new generation of central anti-inflammatory drugs may be
pressione. useful in depression treatment.
Parole chiave. Anziano, depressione, farmaci antinfiam- Key words. Anti-inflammatory drugs, chronic inflamma-
matori, infiammazione cronica, vasculopatie. tion, depression, elderly, vascular disease.
Introduzione
L’anziano è, per varie cause, più predisposto a Molto spesso, infatti, il tono dell’umore non vie-
sviluppare depressione1,2. Tutti i disturbi del tono ne indagato nell’anziano, e manifestazioni anche
dell’umore classificati nel DSM-IV occorrono più fre- evidenti e severe di malattia vengono erroneamen-
quentemente nell’anziano, rappresentando la co- te ritenute conseguenza naturale del processo di in-
morbilità più frequente, ed è ritenuto che la de- vecchiamento, e quindi né approfondite né tratta-
pressione per sé sia responsabile del 6,8% del Disa- te. Altra causa di sottostima è rappresentato dalla
bility-Adjusted Life Years (DALY), un indice del ca- spesso anomala presentazione del disturbo depres-
rico globale di patologia espresso in anni perduti per sivo nell’anziano: è molto frequente la prevalenza
malattia, disabilità e mortalità prematura1,2. Negli di sintomi somatici rispetto a quelli più stretta-
USA è stimato che circa l’1% della popolazione ul- mente legati all’umore, e sono di facile riscontro sin-
trasessantacinquenne sia affetta da disturbo de- tomi psicotici e disturbi d’ansia correlati. Questi fat-
pressivo maggiore; la percentuale sale all’11% negli tori rendono spesso difficile la diagnosi ed è tutt’al-
anziani istituzionalizzati, e sintomi depressivi più tro che raro che sintomi atipici di depressione ven-
o meno variabilmente isolati, anche non sufficienti gano attribuiti a condizioni mediche generali. L’an-
a configurare un vero e proprio disturbo del tono ziano, inoltre, rispetto ai pazienti più giovani, ha
dell’umore, si osserverebbero nel 25% degli istitu- capacità di insight decisamente più scarse, con po-
zionalizzati2. Tali percentuali, già di per sé elevate, ca propensione a comunicare il proprio stato d’ani-
sono certamente sottostimate per varie ragioni. mo, mascherando la problematica sottostante1,3,4.
Dipartimento di Scienze cardiovascolari, respiratorie, nefrologiche e geriatriche, Sapienza Università di Roma.
Pervenuto il 24 gennaio 2011.262 Recenti Progressi in Medicina, 102 (6), giugno 2011
Di conseguenza, anche eventuali intenti suici- stanza recenti, ed appare tuttora incerta, com-
dari saranno espressi in misura nettamente infe- plessa e biunivoca. Nel 1997 Alexopoulos parlò di
riore, ed è forse per questo che più facilmente sono “depressione vascolare” proponendo un sottotipo
messi in atto. È indubbio, infatti, come casi di sui- eziologicamente distinto di depressione, ipotiz-
cidio siano più numerosi tra soggetti anziani ri- zando che nell’anziano il disturbo depressivo sia il
spetto al resto della popolazione generale1,3. risultato di malattia vascolare5. Nella concezione
Nonostante il DSM-III e IV non abbiano rico- originaria, tale disturbo depressivo era peculiar-
nosciuto la specificità della depressione nell’an- mente late-onset e si esibiva con manifestazioni
ziano, è evidente che l’anziano ammala di depres- atipiche, con frequente declino cognitivo e rallen-
sione con frequenza particolarmente elevata. La tamento motorio, in assenza di vulnerabilità bio-
depressione può insorgere quale reazione ad av- logica e familiarità. Tale ipotesi veniva corrobora-
venimenti esterni come il lutto e carenza affetti- ta da studi di neuroimaging sull’encefalopatia a
va, o può essere condizionata dalla presenza di pa- genesi vascolare in anziani depressi. Nonostante
tologia: la polipatologia e la sindrome da fragilità molti soggetti portatori di lesioni cerebrali non ab-
presentano stretta associazione con la depressio- biano concomitanti sintomi depressivi, l’estensio-
ne. La disabilità e la riduzione dell’autonomia fun- ne e la localizzazione delle stesse in zone ritenute
zionale possono esse stesse deflettere il tono del- strategiche correlano strettamente con disturbi
l’umore, e allo stesso tempo la depressione può fa- del tono dell’umore, in particolare quando com-
vorire la diminuzione del livello di funzionamento promettono la sostanza bianca profonda dei poli
del soggetto1-4. frontali e la corteccia prefrontale dorsolaterale6,7.
Grande importanza concettuale in geriatria In questi soggetti la depressione può essere a tut-
assumono l’età e la modalità di insorgenza del di- ti gli effetti considerata un sintomo focale di dan-
sturbo depressivo. Con grande frequenza i di- no encefalico.
sturbi del tono dell’umore tendono ad essere ad Un’altra linea di evidenza sull’associazione tra
esordio tardivo (late-onset) nel paziente anzia- depressione ed eventi vascolari maggiori sia cere-
no2,5. Ciò significa che è molto raro rintracciare brali che extra-cerebrali è stata variabilmente so-
antecedenti disturbi dell’umore nell’anamnesi di stenuta da studi clinici controllati. È stato messo
un anziano a cui per la prima volta si fa diagno- in luce come circa un terzo dei pazienti con pre-
si di depressione, a differenza di quanto accade, gresso infarto acuto del miocardio sviluppi depres-
quasi di regola, in pazienti più giovani, con esor- sione ad un anno6,7,9, e come molto più frequente
dio precoce di malattia (early-onset)2,5. La de- sia la depressione post-ictus, con grande percen-
pressione late-onset è strettamente associata ad tuale di persistenza a lungo termine dopo l’even-
alterazioni organiche cerebrali, soprattutto alla to7. Lo studio MRFIT (Multiple Risk Factor Inter-
atrofia corticale e, ancora più significativamen- vention Trial) ha dimostrato, in 12866 uomini sen-
te, alle lesioni vascolari della sostanza bianca za antecedenti cardiovascolari, in follow up di 18
sottocorticale6. Rimane, tuttavia, incerta la reale anni, che sintomi depressivi si associavano signifi-
entità dell’associazione tra depressione e demen- cativamente a maggior rischio di mortalità cardio-
za, in primo luogo per la difficoltà a misurare la vascolare, specialmente per ictus. La significativi-
depressione nel paziente con declino cognitivo tà persisteva, ed era maggiore nei pazienti con de-
progredito, ed anche perché molti quadri depres- pressione più severa, anche dopo aggiustamenti
sivi possono caratterizzarsi per il coinvolgimento per età, razza, fumo, pressione arteriosa, coleste-
quasi esclusivo della sfera cognitiva. Un disturbo rolemia ed occorrenza di eventi cardiovascolari non
depressivo scarsamente remittente può tuttavia fatali durante il trial9. Nello studio LIPID, in 1130
rappresentare un sintomo di esordio di demenza, soggetti è stata dimostrata una debole associazio-
ed in un gran numero di pazienti le lesioni cere- ne tra sintomi depressivi ed eventi cardiovascola-
brali possono non essere clinicamente e radiolo- ri (HR: 1.42, CI 95%: 1.13-1.77), ma non con la
gicamente manifeste quando la depressione in- mortalità cardiovascolare (HR: 1.12, CI 95%: 0.71-
sorge6. Nonostante la depressione nell’anziano 1.77); ed anche se la probabilità di presentare de-
sia frequentemente associata ad insulto organi- pressione era più elevata nei diabetici, ipertesi ed
co encefalico, né l’età di esordio della stessa, né in generale nei soggetti con peggior performance
l’eventuale presenza di una sottostante lesione status, la depressione non appariva più quale fat-
sembrano associate a minore risposta al tratta- tore di rischio per vasculopatia dopo correzione per
mento farmacologico8. tali fattori10.
Tali discordanze possono avere varie spiega-
zioni. È lecito pensare che la depressione possa
Evidenze di associazione essere biologicamente correlata con la vasculopa-
tra vasculopatia e depressione tia, evidentemente quando quest’ultima determi-
na sofferenza cerebrale, ma è anche vero che de-
Gli eventi vascolari cardiaci e cerebrali incido- flessioni più o meno severe del tono dell’umore
no inequivocabilmente in misura maggiore nel- possono essere considerate reattive all’evento va-
l’anziano, e rappresentano la causa maggiore di scolare, sia cerebrale che extracerebrale, così co-
mortalità. La relazione tra depressione e malattia me a tutte le malattie disabilitanti o potenzial-
vascolare è stata messa in luce in tempi abba- mente tali.G. Viscogliosi et al.: La depressione vascolare nell’anziano. Quale ruolo per l’infiammazione? 263
Aterosclerosi e depressione le fino al 45% dei casi, deflessione che quasi sem-
pre regrediva al momento della sospensione. Ana-
Dall’analisi della letteratura ci si rende conto logamente, nell’ambito delle vaccinazioni e som-
come ancora pochi studi siano stati realizzati sul- ministrazione di lipopolisaccaride (un induttore
l’associazione di depressione ed aterosclerosi sub- citochinico), si osservava, oltre allo sviluppo dei
clinica. La stima dell’aterosclerosi può rappre- sintomi depressivi, anche una correlazione tra se-
sentare un indice di danno vascolare, anche pre- verità di questi ed aumento dei livelli plasmatici
clinico, sicuramente più accurato rispetto alla va- della concentrazione delle citochine. Tali dati so-
lutazione dei classici fattori di rischio cardiova- no supportati da innumerevoli studi sul modello
scolari o agli eventi maggiori stessi già occorsi. È animale, in cui la somministrazione di citochine
poco chiaro se l’aterosclerosi in fase subclinica si sia in acuto che in cronico,o di loro induttori, pro-
associ alla depressione. Il Rotterdam Study del duceva sintomi come anedonia, ipoattività, decli-
2004, uno studio di prevalenza su 4019 pazienti no cognitivo e disturbi del sonno. Nell’uomo la
ultrasessantenni, dimostrava come la severità somministrazione cronica di citochine come INF-
dell’aterosclerosi, misurata in vari distretti, cor- α produce, nel 20-30% dei casi, marcate altera-
reli con sintomi depressivi: in particolare con la zioni comportamentali e quadri di depressione
coronaropatia severa (OR: 3,89, CI 95% 1,55-9,77) persistenti sovrapponibili ai disturbi depressivi
e le calcificazioni aortiche (OR: 2,00, CI 95%: 1,02- maggiori idiopatici, variabilmente rispondenti ai
3,96)11. Dato il carattere dell’indagine, tuttavia, farmaci antidepressivi. È stato dimostrato in mol-
non è possibile stabilire la natura temporale di ta- ti studi come soggetti depressi siano affetti da pa-
le associazione. Uno studio longitudinale del 2005 tologie organiche che non presentano elevazione
su 599 soggetti ultraottantacinquenni che all’ini- significativa del titolo di molte citochine infiam-
zio del follow-up non presentavano né depressio- matorie e dei relativi recettori solubili sia nel pla-
ne né declino cognitivo, ha mostrato come, in cin- sma che nel liquor cefalo-rachidiano, né delle con-
que anni di follow-up, presenza e severità di ate- centrazioni nel sangue di proteine di fase acuta,
rosclerosi si associno a sviluppo di declino cogni- chemochine, molecole di adesione e metaboliti
tivo, ma non di depressione12. Un altro studio lon- dell’acido arachidonico, rispetto ai controlli non
gitudinale del 2010 ha concluso che l’aterosclero- depressi14,15.
si non aumenta l’incidenza di depressione nel-
l’anziano in 6 anni di follow-up13. Per quanto concerne le citochine pro-infiam-
Appare dunque controversa la reale associa- matorie, da vari studi emerge che IL-1, IL-6 e
zione tra aterosclerosi e depressione, mentre è TNF-α, tutti mediatori dell’immunità innata, pos-
chiaro come la coesistenza di malattia vascolare e sano essere considerati marker di depressione. È
sintomi depressivi sia molto frequente. Quello che stata documentata anche associazione con indici
rimane oscuro è se l’aterosclerosi di per sé possa di attivazione dei linfociti T, come per esempio au-
essere il trigger della depressione. Se così fosse, mentate concentrazioni plasmatiche del recettore
la deflessione del tono dell’umore non potrebbe solubile dell’IL-2.
più essere spiegata in termini di reazione ad un Le citochine infiammatorie sembrano implica-
evento cardiovascolare clinicamente manifesto e te nella genesi dei disturbi depressivi attraverso
disabilitante, ed inoltre i vari studi analizzati dif- molteplici vie che includono il metabolismo dei
feriscono enormemente nell’intervallo di tempo neurotrasmettitori, meccanismi neuroendocrini e
tra la diagnosi di malattia vascolare e quella di di plasticità neuronale. Essendo le citochine mo-
depressione, rendendo difficile stabilire la reale lecole polipeptidiche relativamente grandi, con pe-
natura temporale dell’associazione. Bisognerebbe so molecolare generalmente nell’ambito di 15-25
invece comprendere se la presenza e la severità kDa, molti esperimenti erano stati condotti al fine
di aterosclerosi di per sé, anche in fase subclinica, di comprendere se e come queste potessero attra-
sia effettivamente associata alla depressione. In versare la barriera ematoencefalica14. Dal model-
questo caso la depressione potrebbe essere conse- lo animale è stato chiarito come le citochine pos-
guenza diretta dell’aterosclerosi o potrebbe deri- sono prima di tutto attraversare la barriera at-
vare da uno o più meccanismi fisiopatologici in co- traverso sue deiescenze, ma anche come esistano
mune. molecole di trasporto specifiche e saturabili per le
citochine. È stata documentata l’attivazione delle
cellule endoteliali e dei macrofagi peri-vascolari,
Infiammazione e depressione. che possono essere di per sé fonte di sintesi cito-
Meccanismi fisiopatologici chinica e di altri mediatori dell’infiammazione15.
Esistono inoltre recettori per le citochine nelle fi-
Una crescente quantità di evidenze sia speri- bre nervose afferenti, soprattutto del vago, che
mentali che cliniche suggerisce come la depres- possono trasmettere il segnale a diverse regioni
sione si associ ad infiammazione14,15. Le prime centrali come l’ipotalamo ed il nucleo del tratto so-
ipotesi a riguardo risalgono probabilmente a non litario14,15. Il segnale citochinico può produrre am-
più di 30 anni fa. Si osservava su pazienti rice- plificazione della risposta infiammatoria a livello
venti INF-α a scopo terapeutico una importante centrale attraverso l’attivazione di vari tipi cellu-
deflessione del tono dell’umore in una percentua- lari, soprattutto della glia.264 Recenti Progressi in Medicina, 102 (6), giugno 2011
È stato osservato come la somministrazione di sociali, come per esempio il parlare in pubblico e lo
INF-α a pazienti con epatite C determinasse in- stress mentale matematico aumentino il DNA bin-
cremento dell’ INF-α nel liquor, correlando anche ding da parte del NF-kB ed i livelli di IL-615,16. Si-
con aumentate concentrazioni liquorali di IL-6, tuazioni stressanti croniche, inoltre, sono associa-
chemochine e molecola di attrazione dei monociti te ad aumento delle proteine di fase acuta, protei-
(MCP-1)15. MCP-1, inoltre, stimola la microglia a na C reattiva, IL-6 ed altri mediatori dell’infiam-
sintetizzare IL-1 e TNF-α nel roditore come rispo- mazione. L’induzione infiammatoria dello stress
sta alla somministrazione di lipopolisaccaride. La sembra largamente dipendente dalla microglia, ma
microglia è ritenuta una sorgente primaria di cito- altri meccanismi fondamentali riguardano il siste-
chine pro-infiammatorie14,15. Come già accennato, ma nervoso simpatico (SNS) oltre all’asse ipotala-
il segnale citochinico può agire sui neurotrasmet- mo-ipofisi surrene. Il SNS è in grado di attivare
titori, influenzandone la sintesi, il rilascio e la rias- l’infiammazione attraverso lo stimolo sia α- che β-
sunzione. Nell’animale è dimostrato come le cito- adrenergico, mediante soprattutto NF-kB. È stato
chine alterino significativamente il metabolismo di dimostrato come l’acetilcolina di origine vagale ini-
serotonina, noradrenalina e dopamina, e molti far- bisca l’effetto delle citochine nel modello animale,
maci inibitori della riassunzione di serotonina e e nell’uomo è dimostrato come aumenti di IL-6 e
noradrenalina, e polimorfismi genici a carico dei proteina-C reattiva siano associati a diminuzione
trasportatori di queste monoamine, sono in grado dell’attività parasimpatica, testimoniata da ridu-
di influenzare lo sviluppo dei sintomi depressivi ci- zione nella variabilità della frequenza cardiaca14,15.
tochine-indotti sia nell’animale che nell’uomo. Ri-
guardo ai vari meccanismi sottesi, grande atten-
zione è stata posta all’enzima indolamina 2,3 dei- Infiammazione, depressione, aterosclerosi.
drogenasi (IDO), coinvolto nel metabolismo del Evidenze cliniche
triptofano, che viene attivato dalla cascata citochi-
nica. L’attivazione di tale enzima comporta au- Dalla quantità di studi analizzati, sia nell’uo-
mento del turnover del triptofano, il precursore mo sia nell’animale, emerge che infiammazione e
della serotonina, con aumento del metabolita ki- disturbi del tono dell’umore sono strettamente as-
nurenina. Nell’animale, il blocco di IDO inibisce lo sociati, con solide basi fisiopatologiche. Quello che
sviluppo di sintomi depressivi dopo somministra- rimane oscuro è la comprensione della direzione di
zione di lipopolisaccaride, e la somministrazione di tale associazione, e cioè se la depressione conduca
sola kinurenina induce i sintomi nel ratto15. Le ci- ad infiammazione, o se una condizione infiamma-
tochine influenzano anche la sintesi di dopamina. toria possa essere considerata predittiva di de-
La tetraidrobiopterina (BH4) è un coenzima fon- pressione; ciò soprattutto per l’insufficiente nume-
damentale della tirosina-idrossilasi, che converte rosità di studi longitudinali sull’uomo. Dalle evi-
la tiroxina in diidrossifenilalanina (DOPA), ed è denze disponibili possiamo affermare:
l’enzima limitante la sintesi di dopamina. L’inie- 1. l’infiammazione può determinare depressione;
zione intramuscolare di INF-α nel ratto ha ridotto 2. l’infiammazione correlata all’aterosclerosi
in un esperimento le concentrazioni encefaliche di può determinare, nel tempo, compromissione di
BH4 e dopamina. Anche il reuptake delle monoa- aree cerebrali coinvolte nella regolazione del tono
mine può essere influenzato dalle citochine, pro- dell’umore;
babilmente attraverso l’attivazione dei trasporta- 3. le emozioni negative e la risposta allo stress
tori di membrana delle monoamine, mediato da va- sono in grado di determinare aumento nella sinte-
rie molecole di proliferazione, differenziazione ed si di citochine pro infiammatorie;
apoptosi14,15. La disregolazione del feedback nega- 4. la depressione può promuovere e mantenere
tivo regolante l’attività dell’asse ipotalamo-ipofisi- l’infiammazione attraverso la desensibilizzazione
surrene è classicamente ritenuto marker di de- all’effetto anti-infiammatorio dei glucocorticoidi17.
pressione maggiore, con aumento dei livelli pla- Già uno studio trasversale del 1999 dimostrava
smatici basali di cortisolo, sconvolgimento del suo su 1686 soggetti ultrasettantenni come i sintomi
pattern circadiano di secrezione e non responsivi- depressivi correlassero con i livelli di IL-6 anche do-
tà al test di soppressione con desametasone16. È po correzione per età, razza e sesso17. Un altro stu-
stato dimostrato come le citochine pro-infiamma- dio di prevalenza del 2008 su 1285 soggetti ultra-
torie siano in grado di attivare molecole effettrici sessantacinquenni valutava i livelli basali plasma-
della cascata infiammatoria come NF-kB, tici di IL-6 e proteina-C reattiva, e misurava i sin-
MAPKp38 e STAT5, e attraverso queste di inibire tomi depressivi tramite la scala CES-D. Dopo ag-
la traslocazione dei recettori per i glucocorticoidi giustamenti per vari fattori, dimostrava che alte
dal citoplasma al nucleo15,16. La down-regulation concentrazioni di IL-6 si associavano a depressione
recettoriale per i glucocorticoidi conseguente alla maggiore (OR: 2,49, CI: 1,07-5,80) sia ricorrente sia
cronica elevazione della cortisolemia determina de- come primo episodio, mentre livelli moderatamen-
sensibilizzazione centrale, con deprivazione degli te elevati di proteina C-reattiva non si associavano
effetti anti-infiammatori dei glucocorticoidi sul tes- più al punteggio CES-D dopo aggiustamento per
suto nervoso14-16. L’infiammazione sembrerebbe età e polipatologia18. Le limitazioni di questi studi
coinvolta anche nei meccanismi neurali di risposta risiedono nel fatto che l’associazione depressione-
allo stress. È stato dimostrato come stress psico- infiammazione è indagata a breve termine.G. Viscogliosi et al.: La depressione vascolare nell’anziano. Quale ruolo per l’infiammazione? 265
Uno studio longitudinale del 2009 su 5978 sog- li di sICAM-1, IL-6 e PCR in 481 soggetti, due me-
getti di età adulta con follow-up di 12 anni inda- si dopo un episodio di sindrome coronarica acuta.
gava la correlazione tra sintomi cognitivi della de- I soggetti depressi esibivano livelli infiammatori
pressione, misurati con scala a 4 item derivata dal significativamente maggiori, tranne che per l’IL-
General Health Questionnaire, e concentrazioni 6, anche dopo aggiustamento per sesso, fumo, sin-
plasmatiche di IL-6 e PCR misurate all’inizio ed drome metabolica20. Uno studio del 2008 su 323
alla fine del follow-up. Risultava che sia l’IL-6 (p: maschi con e senza sindrome metabolica e senza
0,005) che la PCR (p: 0,004) erano predittori dei malattia cardiovascolare ha dimostrato come i
sintomi indagati, anche dopo correzione per fumo, sintomi depressivi misurati mediante Beck De-
alcol, BMI, esercizio fisico, pressione arteriosa, co- pression Inventory (BDI) fossero più frequenti nei
lesterolemia HDL, coronaropatia, diabete, farmaci soggetti affetti da sindrome metabolica, anche do-
(IL-6 p: 0,018; PCR p: 0,036). La presenza dei sin- po aggiustamento per età, livello di educazione,
tomi depressivi all’inizio del follow-up non risulta- fumo. La sindrome metabolica si associava ine-
va invece predittore di aumento degli indici in- quivocabilmente al punteggio BDI, con prevalen-
fiammatori17. Le limitazioni (probabili) di questo za del pattern sintomatologico neurovegetativo,
studio consistono nel fatto che veniva indagato so- ed i pazienti con la sindrome esibivano maggiori
lo un aspetto del corteo sintomatologico dei distur- livelli infiammatori. Non erano inoltre presenti
bi depressivi, e cioè il cluster dei sintomi cognitivi. differenze tra i due gruppi in termini di antece-
denti anamnestici depressivi, suggerendo come la
depressione fosse dovuta più alla condizione pa-
Sindrome metabolica, tologica in atto che non ad una predisposizione in-
infiammazione e depressione dividuale19. Anche qui, essendo uno studio tra-
sversale, rimane poco chiara la direzione dell’as-
Rilevante attenzione è stata posta di recente sociazione dimostrata.
alla sindrome metabolica – riconosciuta come fat-
tore maggiore ed indipendente di rischio cardio-
vascolare – nello sviluppo di infiammazione. L’in- Implicazioni pratiche
fiammazione è ormai riconosciuta come compo-
nente chiave della sindrome metabolica, ed alti li- Se è vero che l’infiammazione svolge un ruolo
velli di PCR, di IL-6 e TNF-α rappresentano un importante nella genesi della depressione, è lecito
fattore di rischio per lo sviluppo della sindro- pensare che molti farmaci antidepressivi attual-
me19,20. L’obesità centripeta sembra essere il de- mente in uso possano influire sulla risposta in-
terminante maggiore dell’infiammazione cronica: fiammatoria. Esistono già evidenze sul fatto che gli
il tessuto adiposo, ormai considerato metabolica- antidepressivi in vitro inibiscano il rilascio di me-
mente attivo e con proprietà endocrine, è in grado diatori flogistici da colture di sangue e che stimo-
di produrre e secernere molecole infiammatorie in- lino il rilascio di molecole anti-infiammatorie come
cluse la PCR e le citochine. Il bilancio energetico l’IL-1014. Inoltre si è osservato come pazienti che
positivo in cronico determina accumulo lipidico sia rispondevano poco o affatto ai farmaci esibissero
nel tessuto adiposo con ipertrofia adipocitaria, sia livelli plasmatici elevati di IL-6 e proteine di fase
in altri organi. Si ritiene che il tessuto adiposo sot- acuta, ed è stato ipotizzato che questi soggetti pos-
tocutaneo abbia maggior capacità di accumulo del- sano essere portatori di alleli mutati dei geni per
l’eccesso lipidico rispetto al compartimento visce- l’IL-1, TNF ed anomalie nella risposta T-mediata14.
rale. L’adipocita ipertrofico è maggiormente su- È quindi chiaro come i farmaci antinfiammatori
scettibile alla rottura, ed è noto come la lisi cellu- potranno essere candidati alla terapia anti-de-
lare rappresenti un focus infiammatorio, con mi- pressiva.
grazione macrofagica e sintesi, da parte di queste Bisogna puntualizzare che l’infiammazione è
cellule, di TNF-α. La flogosi è tuttavia anche so- soprattutto un meccanismo di protezione, filoge-
stenuta dall’adipocita stesso, che in caso di ipe- neticamente molto antico. Il processo infiammato-
raccumulo sintetizza e rilascia vari mediatori flo- rio inizia nello stesso momento in cui l’organismo
gogeni come la leptina, il PAI-1, IL-1 e 6, proteina è invaso da una noxa patogena: di origine microbi-
di attrazione monocitaria e varie chemochine19,20. ca, virale, oncogena. Solo nel momento in cui i me-
L’accumulo adiposo in vari organi come il pancre- diatori infiammatori presentano concentrazioni
as, il fegato ed il muscolo conduce invariabilmen- ben al di sopra della soglia fisiologica, iniziano ad
te a resistenza insulinica. agire in senso sfavorevole. Questa è la situazione
È altresì noto come sintomi depressivi siano che si manifesta in molti dei pazienti affetti da di-
frequenti in pazienti affetti da sindrome metabo- sturbo del tono dell’umore, ed anche se qui la flo-
lica13,17-21. Uno studio del 2007 misurava, su 1598 gosi è il trigger della malattia, bisogna sempre te-
soggetti a rischio cardiovascolare, le componenti nere presente il suo ruolo vitale di protezione. Per
della sindrome metabolica e la depressione. Sia questo i nuovi farmaci ad azione antinfiammato-
negli uomini che nelle donne la sindrome meta- ria ed immunomodulante andranno selezionati e
bolica si associava a depressione anche dopo cor- somministrati con cautela, quando diventeranno a
rezione per età, fumo, stile di vita, fattori socioe- tutti gli effetti farmaci antidepressivi di impiego
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Indirizzo per la corrispondenza:
Dott. Giovanni Viscogliosi
Viale Palmiro Togliatti, 1572
00155 Roma
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