Invecchiamento: un problema di energia e di termodinamica? Il ruolo dei mitocondri.

Invecchiamento: un problema di energia e di
termodinamica? Il ruolo dei mitocondri.

L’aging è un processo caratterizzato da un crescente disordine strutturale con aumento
dell’ entropia e perdita funzionale; col tempo si ha un progressivo deterioramento dei
sistemi di riparazione e di mantenimento (MRS- maintenance and repair systems ), meno
redditizia utilizzazione dell’energia a cui segue l’accumulo a livello cellulare di materiale
eterogeneo e danneggiato che rappresenta la base dell’invecchiamento e delle malattie ad
esso correlate.
Compito del geriatra è di promuovere l’Healthy ageing, mediante la prevenzione e la cura
delle   malattie   più   frequentemente    associate    all’età;   l’invecchiamento   dipende
dall’interazione tra fattori psicologici, biologici ed ambientali;    la loro conoscenza ed
individuazione nei singoli soggetti è fondamentale per perseguire la massima longevità.

La vita biologica nei suoi aspetti termodinamici e omeostatici segue le universali leggi della
termodinamica: l’organismo è un sistema aperto che scambia ampiamente energia, calore
e materia con l’ambiente esterno; dispone di sistemi biochimici e metabolici molto
complessi che indirizzano l’energia libera disponibile alla formazione o alla riparazione di
strutture necessarie al corretto funzionamento delle cellule stesse. L’insieme delle attività
chimico-fisiche    e metaboliche rendono possibile la vita e contrastano l’aumento
dell’entropia previsto dalla II legge della termodinamica.

Il problema della produzione dell’energia necessaria è cruciale per comprendere gli eventi
che regolano l’invecchiamento, fenomeno sfavorevole anche da un punto di vista
termodinamico. La presentazione che seguirà (il materiale è ottenuto largamente online)
cerca di illustrare ai Medici specializzandi e a chi è interessato alla gerontologia alcuni
aspetti del problema ed in particolare le modificazioni mitocondriali che possono
concorrervi e la possibilità di influenzarle anche con un mirato apporto alimentare e
nutrizionale. I mitocondri hanno un ruolo fondamentale nel processo di invecchiamento e
del mantenimento dell’omeostasi in quanto organelli deputati alla produzione del 95%
dell’ATP dell’organismo attraverso la respirazione cellulare.

La compromissione delle funzioni mitocondriali indotte anche da modificazioni dei mtDNA,
deve essere tenuta presente nella pratica geriatrica che dovrebbe cercare di rendere
disponibili i fattori esogeni capaci di migliorarne l’attività.
(http://www.fonama.org/i_utmb.org/i_mitoch2.html )

È interessante segnalare che alcune sostanze sono in grado di influenzare direttamente
l’attività mitocondriale: per esempio il blu di metilene che è stato utilizzato nella terapia
dello shock settico, per ritardare l’evoluzione del deterioramento cognitivo sia
nell’Alzheimer che nel Parkinson, nella vasoplegia conseguente a bypass CP resistente
alle catecolammine ; altri farmaci e sostanze naturali potrebbero modificare l’utilizzazione
energetica a livello mitocondriale come resveratrolo, PPAR-agonisti.

Uno stress di modesta intensità           induce una risposta favorevole cioè una risposta
adattativa sui fattori di trascrizione e sulle famiglie della sirtuine (regolano l’espressione
genica e provvedono alla riparazione del DNA danneggiato); si parla di Ormesi (vedi
figura); questa “low dose stimulation” deve essere considerata anche per le attività
mitocondriali: i radicale dell’ossigeno che si producono svolgono funzioni regolatorie (si
dice che il mild stress ha effetto ormetico); anche l’esercizio fisico blando e l’introduzione
di sostanza naturali come il resveratrolo o i sulforafani hanno simili               capacità; la
meditazione, la lettura, la conversazione rappresentano un utile mild stress per mantenere
buone le funzioni mentali.

Nel corso della vita le condizioni fisiche e chimiche dell’ambiente interno corporeo sono
tenute costanti da adeguate risposte omeostatiche; ogni risposta omeostatica richiede un
input, vie afferenti, un centro di integrazione, vie efferenti (output) e risposta finale.

La freccia indica una perturbazione della ipotetica funziona: ad essa seguono oscillazione dei parametri che
sono influenzati dall’evento stressante. Il ritorno alle condizioni inziale è in genere ritardato nell’anziano.

La risposta omeostatica richiede azioni coordinate e sistemi di comunicazione                                questi
meccanismi hanno un set point, stabilità e costanza di risposta ai segnali, velocità di
regolazione, tipo di risposta che di solito è di tipo feed-back negativo. Da notare che il set
point     può subire reset al fine di mantenere omeostasi e buon funzionamento.
L’invecchiamento compromette la risposta omeostatica con reset anche poco favorevoli
dal punto di vita funzionale. Purtroppo i parametri clinici sono quasi esclusivamente chimici
e fisici; quelli che fanno riferimento al funzionamento energetico dei tessuti non sono in
genere disponibili perché poco considerate o anche perché difficilmente esplorabili.

E’ evidente che carenze energetiche influenzano negativamente sia i segnali di input che
gli output della risposta omeostatica.
Il metabolismo di base, parametro raramente misurato nella pratica clinica, diminuisce nel
vecchio anche per le variazioni della composizione corporea (anche questa valutabile con
uno dei tanti strumenti disponibili).
Nel paziente molto vecchio e con polipatologia il problema dell’apporto calorico è
sottovalutato e nella pratica quotidiana l’assunzione effettiva (qualità e quantità) ed
adeguata di alimenti non è un problema risolto.

La valutazione nutrizionale è fondamentale in geriatria; l’ anziano spesso ha una dieta
monotona, ricca di cibi conservati, ha problemi di deglutizione e di malassorbimento
favorito questo anche dall’assunzione di farmaci come i PPI.
L’esame obiettivo dovrà segnalare la presenza di          cheilite, glossite, dermatiti, che
generalmente sottendono importanti carenze di sostanze necessarie al normale
svolgimento delle principali vie metaboliche cellulari.

Nella pratica clinica alcuni parametri ci possono aiutare nel determinare la situazione
termodinamica complessiva dell’organismo come la misurazione indiretta del basal
metabolic rate (BMR) attraverso l’utilizzo di calorimetri, o la valutazione del consumo di

calorie, della quantità di sonno e di movimento con strumenti come Sense Wear Armband.
Dal punto di vista gerontologico è fondamentale il fatto che la restrizione calorica sia
l’unica metodologia per prolungare la vita; tale procedura riduce le ossidazioni e aumenta
la resistenza agli stress. Con la regolare attività fisica (soprattutto cammino – 10000 passi
ogni giorno), la restrizione calorica e l’introduzioni di cibi freschi e calibrati sui 5 colori
rappresenta una sicura procedura per mantenersi in forma fino all’età più avanzata.

Dal punto di vita pratico le conoscenze gerontologiche esposte consentono di trarre alcune
conclusioni e precisazioni che possono essere utili nella pratica geriatrica:

   1. sarebbe utile disporre di un profilo del potere antiossidante degli alimenti, del
       plasma ed eventualmente delle urine: il profilo dello stress ossidativo è descritto a
       livello ematico dalla concentrazione di malonilaldeide (MDA), dalla proteina C
       reattiva, dal ferro, albuminemia, acido urico, bilirubina, superossido-dismutasi
       (SOD-converte il radicale superossido in idrossiradicale), vitamina E. Alcuni di
       questi rappresentano prodotti terminali come le proteine glicate e la MDA. Più utile
       e maneggevole è la valutazione dell’ORAC (oxygen radical absorption capacity)
       che dipende grandemente dai gruppi tiolici delle proteine e dalla concentrazione
       dell’acido urico.   L’ORAC può essere valutato anche negli alimenti: si veda la
       diapositiva corrispondente; gli antiossidanti della alimentazione sono tantissime
       sostanze molte non ancora note capaci di ridurre gli effetti avversi delle specie
       reattive (ROS, ma non solo-si veda diapositiva) in quanto li disattivano. In un anno
       si formano molte centinaia di grammi di radicale superossido. I ROS danneggiano
       DNA, proteine, lipidi, concorrendo alla genesi delle malattie cardiovascolari, del
       cancro, cataratta, ecc. Pertanto oltre alle fibre dietetiche e alle calorie, nella
       alimentazione che aiuta a realizzare la successful aging si dovrebbe tener conto
       delle ORAC unità introdotte giornalmente. Si ritiene che 3000-5000 unità sia l’anti-
       aging point, con un apporto raccomandato di 32 ORAC U/caloria.

   2. le diete dei pazienti ricoverati in ospedale e nelle strutture dovrebbero forse
       migliorare la qualità e freschezza dei cibi : sono caratteristiche di cui poco si sa. La
       presenza dei 5 colori nella alimentazione giornaliera è obiettivo da perseguire (vedi
       diapositiva) e probabilmente non rappresenta una difficoltà potendo contare su una
       buona educazione alimentare         e la collaborazione del cliente. Di solito la

prescrizione del medico e i referti specialistici prediligono ampiamente i farmaci
       rispetto alla prescrizione di alimenti particolari e di una misurata attività motoria. Di
       particolare interesse la prescrizione della restrizione calorica (CR) da concordare
       con il cliente: è necessario valutare correttamente il consumo calorico basale
       (metabolimetro e/o formula di Harris) aggiungendo poi la quota legata all’attività e
       alle condizioni del soggetto: il valore ottenuto deve essere ridotto del 25-30 %
       assicurando l’introito di oligoelementi e vitamine eventualmente ricorrendo ad
       integrazione idonea. E’ questo un antiaging plan (http://www.walford.com ) da
       sviluppare con altre misure preventive come una cooretta attività motoria. E’ da
       ricordare CALERIE (Comprehensive assessment of long-term effects of reducing
       intake of Energy) ha messo in evidenza i favorevoli effetti della restrizione calorica
       su parametri endocrino-metabolici; ma la CR sembra di particolare interesse anche
       nel vecchio dove sembra in grado di migliorare le capacità mnemoniche
       aumentando la sensibilità all’insulina e riducendo l’ attività infiammatoria (PNAS
       2009;108: 1255-60)

   3. Il Geriatra – Gerontologo deve tener presente di inserire nell’ antiaging plan la
       prescrizione di farmaci o sostanze naturali come il resveratrolo (ma anche altri) che
       sembra in grado di riprodurre sperimentalmente a livello muscolare gli effetti
       benefici dell’attività fisica e che, come la CR, attiva le sirtuine che regolano i geni
       anche dei mitocondri (si veda: http://www.longevines.com).

Si tratta di argomenti in evoluzione che danno alla disciplina geriatri-gerontologia una
dimensione di grande rilevanza in una società che sempre di più invecchia.