Inquinamento ambientale e fertilità maschile - ENEA
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FOCUS_
Inquinamento ambientale e fertilità
maschile
Inquinanti ambientali e stili di vita scorretti contribuiscono al declino della fertilità maschile nei paesi
industrializzati, misurare gli effetti genomici e epigenetici nel gamete maschile è importante per poter
attuare le politiche di prevenzione
DOI 10.12910/EAI2017-042
di Giorgio Leter, Francesca Pacchierotti, Eugenia Cordelli e Claudia Consales, ENEA
Dedichiamo questo articolo al nostro amico e collega Marcello
Spanò, pioniere delle ricerche condotte all’ENEA sull’impatto
dei fattori ambientali sulla fertilità maschile
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econdo le più recenti stime dotti su modelli cellulari e animali
dell’ONU si prevede che la hanno evidenziato che l’esposizione
popolazione mondiale arri- a questa classe di composti induce
verà a 9,7 miliardi di indivi- alterazioni delle funzioni tiroidea e
dui nel 2050, eppure insieme a que- riproduttiva, con diminuita soprav-
sto dato anche il numero di persone vivenza dei nati e alterazioni nello
infertili è aumentato negli ultimi 50 sviluppo. Anche studi epidemiolo-
anni e le stime danno questo dato in gici su popolazioni umane hanno
crescita. Attualmente, secondo l’Or- rilevato un’associazione tra i livelli
ganizzazione Mondiale della Sanità di questi inquinanti e una riduzione
(OMS), il 15-20 % delle coppie nei della fertilità.
paesi industrializzati ha problemi L’Unione Europea ha selezionato
nel concepimento di figli. Le cause Fig. 1 Le tre dimensioni dell’integrità dello 564 sostanze sospettate di essere in-
spermatozoo
che contribuiscono a determinare terferenti endocrini. Di queste, 147
tale percentuale sono varie: oltre a presentano una elevata persistenza
fattori genetici, l’inquinamento am- lo spermatozoo, è regolato dagli or- ambientale o sono prodotte in gran-
bientale, lo stile di vita e le condi- moni del sistema endocrino, di cui di volumi. Al momento, di queste,
zioni socio-economiche sembrano anche gli organi riproduttivi fanno 66 sono state accertate agire come
essere quelle prevalenti. L’infertilità parte, attraverso il complesso pro- interferenti endocrini (categoria 1)
di coppia è attribuita nel 35% circa cesso della spermatogenesi che ha e per altre 52 sono state ottenute
dei casi al partner femminile, nel inizio all’età puberale e continua per evidenze in tal senso anche se non
30% al partner maschile; nel 20% dei il resto della vita della persona. Ne- conclusive (categoria 2) [3].
casi si rilevano problemi in ambedue gli ultimi decenni, alcune sostanze Per la valutazione dell’impatto am-
i partner e nel 15% dei casi l’origine chimiche di uso industriale (pla- bientale sulla salute riproduttiva,
rimane sconosciuta (infertilità idio- stificanti, biocidi, metalli pesanti e tre sono le dimensioni che devo-
patica). Una recente meta-analisi dei altre) sono state disperse nell’am- no essere prese in considerazione:
dati sulla conta spermatica di oltre biente e costituiscono una fonte di quella della tossicità con un effetto
40.000 individui di paesi occidentali esposizione per l’uomo e gli ecosi- sul numero e sulla capacità fecon-
indica una riduzione di oltre il 50 % stemi. Tra queste sostanze alcune si dante degli spermatozoi, quella del-
tra il 1973 e il 2011 [1], conferman- comportano come ormoni esogeni la genotossicità con un effetto sulla
do con grande autorevolezza il trend e interferiscono con il sistema en- qualità dell’informazione genetica
precedentemente osservato. docrino già a partire dallo sviluppo trasmessa alla prole e quella delle
Per alcuni aspetti l’infertilità ma- fetale e postnatale e successivamen- alterazioni epigenetiche, con effetti
schile presenta alcune caratteristiche te, nell’omeostasi della fisiologia potenziali sia sulla fertilità che sulla
peculiari, proprie della genesi e dello ormonale dell’individuo adulto. insorgenza di patologie nella proge-
sviluppo dell’apparato riproduttivo Queste sostanze sono state definite nie (Figura 1).
maschile che lo rendono suscettibile interferenti endocrini (EDC dall’a-
all’azione di inquinanti ambientali e cronimo inglese). Malgrado l’uti- Origine delle alterazioni
di quelli derivanti da scorretti stili di lizzo di alcune di queste, come il genetiche nel corso del
vita quali il tabagismo e l’alcolismo. poli-cloro-bifenile (PCB), il diclo- differenziamento germinale
Oggi, numerosi studi sperimentali ro-difenil-tricloroesano (DDT) e maschile
ed epidemiologici hanno dimostrato il bisfenolo-A (BPA) siano state
in modo solido che il fumo ha effetti bandite in molti paesi già da diver- Lo spermatozoo è il prodotto fi-
nocivi sulla salute riproduttiva ma- si anni, concentrazioni rilevabili nale di un processo complesso e
schile agendo a diversi livelli, dalla sono tuttora presenti nell’ambiente delicato chiamato spermatogenesi
riduzione del potenziale di fertilità e all’interno degli organismi, tra i che porta da una cellula proliferan-
alla induzione e trasmissione di alte- quali l’uomo, poiché tali sostanze te relativamente indifferenziata,
razioni ereditarie [2]. tendono ad accumularsi nei lipidi lo spermatogonio, ad una cellula
Lo sviluppo del gamete maschile, corporei. Studi di laboratorio con- aploide, estremamente specializza-
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all’induzione di mutazioni geniche
de novo mentre durante la meiosi,
quando avviene la ricombinazione
tra cromosomi omologhi, sono più
frequenti le alterazioni cromosomi-
che. Uno stadio estremamente sensi-
bile al danno genomico è costituito
dalla lunga fase di maturazione post-
meiotica. Durante questa fase infatti,
l’eventuale presenza di elevati livelli
di specie chimiche reattive dell’ossi-
geno (ROS) di natura endogena ed
esogena ed il processo di sostituzio-
ne delle proteine nucleari, che im-
Fig. 2A Il differenziamanto germinale maschile avviene all’interno dei tubuli seminiferi nel
testicolo. Le cellule man mano che maturano migrano verso il lume del tubulo dal quale sono
plica l'introduzione di rotture della
traslocate all’epididimo. La cellula spermatogoniale dà origine agli spermatociti da ciascuno doppia elica di DNA, concorrono a
dei quali, attraverso la meiosi e il successivo differenziamento (spermiogenesi) derivano 4 favorire la formazione di rotture nel-
spermatozoi
la molecola di DNA.
A causa della progressiva perdita
ta, dalla morfologia aerodinamica, e sulla qualità del prodotto finale, delle funzioni enzimatiche di ripa-
capace di muoversi e fecondare l’o- lo spermatozoo, con un conseguen- razione del DNA, queste rotture non
vocita (Figura 2). te impatto sulla fertilità maschile. possono essere riparate efficacemen-
Durante questo processo, che Va inoltre considerato, che, poiché te, pertanto le lesioni indotte in que-
nell’uomo dura più di 70 giorni, lo spermatozoo è deputato alla tra- ste ultime fasi della spermatogenesi
gli spermatogoni vanno incontro a smissione dei caratteri ereditari ma- possono persistere fino alla feconda-
varie divisioni mitotiche differen- schili da una generazione alla suc- zione causando alterazioni genetiche
ziandosi poi, in parte, in spermato- cessiva, un possibile danno genetico nello zigote.
citi primari che dopo due successive può avere un impatto rilevante sulla Oggi un crescente numero di dati
divisioni meiotiche daranno origi- fertilità e sulla salute della prole. La conferma che se le alterazioni del
ne agli spermatidi rotondi. Da ogni fase replicativa degli spermatogoni numero cromosomico insorgono
spermatocita si otterranno quattro è potenzialmente soggetta ad erro- molto più frequentemente nel corso
spermatidi rotondi che inizieranno ri nella duplicazione del DNA, in della meiosi femminile, le aberra-
questa fase quindi gli spermatogo- zioni cromosomiche strutturali e le
la fase di spermiogenesi. La matu-
ni sono particolarmente sensibili mutazioni geniche sembrano avere
razione post-meiotica comporta
profondi cambiamenti morfologi-
ci, lo spermatide perde infatti gran
parte del citoplasma, assume una
forma affusolata e si forma il flagello.
Contemporaneamente, le proteine
associate al DNA vengono sostitui-
te rendendo la cromatina estrema-
mente compatta. L’intero processo
è finemente regolato e la diversità
di tipi cellulari della spermatogenesi
si riflette in una diversa suscettibi-
lità all’esposizione ad agenti nocivi.
Fig. 2B Durante la meiosi, la maggior parte degli istoni somatici sono sostituiti con le varianti
La deregolazione del processo può tipiche delle cellule del testicolo. Durante la spermiogenesi, si ha una completa riorganizzazione
avere effetti negativi sulla quantità e condensazione della cromatina, grazie anche alla sostituzione degli istoni con le protamine
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mente dalla sequenza del DNA e che
sono mitoticamente stabili”. In altre
parole, con il termine epigenetica ci
si riferisce a tutti quei cambiamenti
che influenzano l’espressione geni-
ca, cioè il fenotipo, senza alterare la
sequenza nucleotidica dei geni, cioè
il genotipo. Caratteristica dei feno-
meni epigenetici è quella di essere
fondamentalmente stabili da una
generazione cellulare alla successiva,
ma nello stesso tempo di risponde-
re a influenze ambientali con una
plasticità molto maggiore di quella
connaturata alla sequenza del DNA.
Esistono tre meccanismi principali
attraverso cui la cellula attua i con-
Fig. 3 Principali meccanismi di controllo epigenetico: (A) Metilazione DNA; (B) microRNA; (C) trolli epigenetici dell’espressione
Modifiche istoniche genica: la metilazione del DNA, l’u-
tilizzo di piccole molecole di RNA
una prevalente origine paterna. Inol- gennetikòs = «relativo all'eredità non codificanti, tra cui i cosiddetti
tre è stato osservato che mentre la familiare») è stato utilizzato per la microRNA e le modifiche degli isto-
frequenza di alterazioni del numero ni (Figura 3).
prima volta nel 1940 dallo studioso
cromosomico nella progenie è forte- La metilazione del DNA consiste
scozzese Conrad Waddington per
mente dipendente dall’età materna, nel legame di un gruppo metilico
descrivere quei “processi/fattori mo- al carbonio 5 di una Citosina po-
la frequenza di mutazione aumenta lecolari intorno al DNA che regola-
invece con l’età paterna. sta accanto ad una guanina (CpG)
no l’attività genomica indipendente- ad opera dell’enzima DNA metil-
A partire dagli anni 60 del XX se-
colo, numerosi studi sui roditori di
laboratorio hanno dimostrato e ca-
ratterizzato l’induzione di alterazioni
genetiche nel sistema germinale ma-
schile dopo esposizione a radiazioni
ionizzanti e molte sostanze chimi-
che, cui l’uomo può essere esposto in
ambienti di vita e di lavoro. In segui-
to, l’applicazione di nuove tecniche
di analisi cellulare e molecolare allo
spermatozoo umano ha permesso di
confermare alcuni di questi risultati
sull’uomo contribuendo in tal modo
a raffinare le stime di rischio.
Epigenetica dello spermatozoo
ed eredità transgenerazionale
Il termine epigenetica (dal gre-
co επί, epì = «sopra» e γεννετικός,
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transferasi (DNMT) e generalmente differenziamento germinale ma- denza, è fortemente suscettibile ad
comporta l’inattivazione dell’espres- schile. Durante la spermatogenesi le influenze ambientali, tra cui si an-
sione genica. cellule germinali subiscono diverse noverano, oltre all’esposizione a vari
I microRNA sono RNA a singolo modifiche epigenetiche. Gli sper- tipi di sostanze, quali gli inquinanti
filamento lunghi circa 20 nucle- matozoi contengono un corredo di xenobiotici, anche il cibo, lo stress, il
otidi coinvolti nella regolazione informazioni epigenetiche, a livello fumo, eccetera (Figura 4).
dell’espressione genica a livello tra- della metilazione del DNA, del con- Per questa ragione, lo stile di vita
scrizionale e post-trascrizionale. tenuto di RNA non codificanti e delle del padre può avere ripercussioni
Essi inibiscono l’espressione perché modificazioni della frazione istonica sullo stato di salute di figli e nipoti.
interagiscono direttamente con le residua, essenziale per determina- Numerosi studi, infatti, hanno di-
molecole di RNA messaggero im- re sia la loro stessa funzionalità che mostrato, ad esempio, che l’obesità
pedendone la traduzione oppure in- il corretto sviluppo delle prime fasi induce nei maschi un cambiamento
ducendo la loro degradazione. embrionali. Alterazioni nell’epigeno- della metilazione del DNA e della
Gli istoni sono proteine basiche ma dello spermatozoo potrebbero composizione dei microRNA delle
cellule testicolari che ha un effetto
diretto sulla composizione del gras-
so dei discendenti (fino alla secon-
da generazione), rendendo questi
individui anche maggiormente pre-
disposti all’insorgenza del diabete.
Ancora, è stato dimostrato che se
nel periodo dell’accoppiamento i
topi maschi sono sottoposti ad una
dieta priva di folati, che sono i prin-
cipali fornitori di gruppi metilici e
sono presenti in alimenti quali ver-
dure a foglia verde, arance, fragole,
legumi, aumenta in maniera stati-
sticamente significativa il numero
degli aborti e di cuccioli con mal-
formazioni, perché il DNA di questi
Fig. 4 Nell’uomo lo stile di vita modifica l’epigenoma dello spermatozoo
ultimi presenta delle alterazioni nei
livelli di metilazione di alcuni geni
coinvolti nello sviluppo.
che, legando il DNA, costituiscono spiegare alcuni di casi di infertilità
la componente principale della cro- idiopatica, in cui sembra non esserci Ambiente e fertilità maschile: la
matina. Modifiche delle loro code alcuna causa evidente per la man- ricerca nei laboratori dell’ENEA
N-terminali, quali la fosforilazio- canza di procreazione.
ne, la metilazione, l’acetilazione e Le modifiche dell’epigenoma dello L’ENEA negli ultimi 25 anni ha
l’ubiquitinazione, determinano una spermatozoo, oltre a poter com- partecipato a diversi studi interna-
struttura rilassata o compatta della portare problemi di fertilità, posso- zionali che hanno avuto per oggetto
cromatina che favorisce o meno l’e- no essere trasmesse alla progenie, la valutazione degli effetti degli in-
spressione genica. diventando, quindi, vere e proprie quinanti ambientali sulla salute ri-
L’epigenetica è fondamentale du- mutazioni (epimutazioni). Studi produttiva maschile e in particolare
rante lo sviluppo embrionale, dal sperimentali suggeriscono che que- il loro impatto su un eventuale dan-
momento che la maggior parte dei ste epimutazioni possano avere con- no al DNA e alla cromatina dello
processi di differenziamento cellu- seguenze soprattutto a livello neuro- spermatozoo. Nel corso degli anni,
lare si basa su fenomeni epigenetici, comportamentale e metabolico. all’iniziale valutazione dell’integrità
e svolge un ruolo chiave anche nel L’epigenoma, come detto in prece- genetica si è aggiunta la dimensione
18 Energia, ambiente e innovazione | 3/2017epigenetica. Tali studi, sia di carat- timacchia, nei rivestimenti resistenti possibili associazioni tra esposizioni
tere sperimentale che di epidemio- all’olio per prodotti di carta per uso a contaminanti ambientali e metila-
logia umana hanno contribuito a alimentare, nelle schiume antincen- zione del DNA spermatico, non ha
incrementare le conoscenze sul ri- dio, nelle vernici. Lo studio ha ri- messo in evidenza un effetto dell’e-
schio che gli inquinanti ambientali guardato una coorte di circa 600 eu- sposizione ai composti in esame, ma
hanno sulla salute riproduttiva. ropei che vivono in tre aree diverse ha dimostrato variazioni geografiche
L’ultimo progetto in ordine di tempo, del continente. Nei laboratori dell’E- significative dei marcatori esaminati,
il progetto europeo (CLEAR) [4, 5], NEA sono stati analizzati marcatori suggerendo la necessità di ulteriori
appena concluso, ha preso in esame di integrità strutturale della cromati- indagini per approfondirne le cause.
alcuni composti della classe dei per- na spermatica e i livelli di metilazio-
fluorurati (PFOS e PFOA), utilizzati ne globale del DNA dello spermato- Per saperne di più:
nei rivestimenti idrorepellenti e an- zoo. Lo studio, tra i primi a valutare giorgio.leter@enea.it
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