Influenza 2009-2010 ovvero la stagione delle tre influenze - SIMG

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Influenza 2009-2010 ovvero la stagione delle tre influenze - SIMG
Influenza 2009-2010

                                                                                                                                          Dossier Influenza
ovvero la stagione delle tre influenze
Aurelio Sessa, Alessandro Rossi
Medici di Medicina Generale, SIMG

Le infezioni da virus dell’influenza provocano ogni anno            l’ultimo bollettino diffuso dall’OMS con un tasso di mor-
un importante impatto nella società in termini di mor-              talità intorno all’1%. Questa influenza ha dimostrato che
bosità e mortalità. Secondo l’Organizzazione Mondiale               la popolazione di età inferiore ai 25 anni è più suscettibile
della Sanità (OMS) le morti correlabili all’influenza ogni          all’infezione rispetto alla popolazione più adulta.
anno vanno da 250.000 a 500.000 in tutto il mondo 1 e
le tre pandemie avvenute nel 20° secolo hanno provoca-              L’influenza aviaria A/H5N1
to complessivamente da 500 a 100 milioni di morti 2.
                                                                    Nonostante oggi si parli esclusivamente di nuova influen-
                                                                    za, non dobbiamo dimenticare che l’aviaria continua a
La nuova influenza A/H1N1                                           registrare casi, sempre in numero molto limitato rispetto
La nuova influenza A/H1N1 ha raggiunto un livello di dif-           alla suina, ma con una caratteristica curiosa legata al
fusione tale in tutto il globo che l’OMS, l’11 giugno 2009,         fatto che nel corso del 2009 la nazione che ha fatto regi-
ha proclamato la fase 6 dell’allerta pandemica, che è il            strare il più alto numero di casi è stato l’Egitto (30 casi
massimo livello (Tab. I). Va anche ricordato che in questo          con 4 decessi fino al 30 giugno 2009), mentre sembra
caso la fase 6 dell’allerta pandemica si basa più su criteri        essersi in qualche modo “raffreddata” nell’Est Asiatico
geografici che di gravità della malattia. La fase 6 in qual-        (7 casi in Cina con 4 decessi e 4 casi nel Vietnam tutti
che modo conferma la trasmissibilità da uomo a uomo di              deceduti). Per l’aviaria lo stato di allerta pandemico è
un nuovo ceppo influenzale. Anche la gravità della malat-           ancora alla fase 3 (Tab. I), nonostante questo tipo di
tia, allo stato attuale, è da considerare moderata com-             influenza, che non è riuscita ancora fortunatamente a
portandosi come un’influenza stagionale con guarigione              diffondersi tramite contagio interumano, sia caratte-
e recupero funzionale del paziente senza una specifica              rizzata dall’elevata mortalità. Al 31 agosto 2009 i casi
terapia. Al 5 settembre 2009 i casi confermati nel mondo            notificati nel mondo sono stati 440 e i decessi sono stati
sono oltre 254 mila ed almeno 2.837 i decessi secondo               262 con un tasso di mortalità del 60%.

                                                   Tabella I.
                                              Le fasi pandemiche 3.
                                                    Fasi pandemiche
 Periodo interpandemico                 Fase 1    Nessun nuovo sottotipo virale isolato nell’uomo. Un sottotipo di virus influenzale
                                                  che ha causato infezioni nell’uomo può essere presente negli animali. Se presente
                                                  negli animali il rischio di infezione o malattia nell’uomo è considerato basso
                                        Fase 2    Nessun nuovo sottotipo virale isolato nell’uomo. Comunque, la circolazione
                                                  negli animali di sottotipi virali influenzali pone un rischio sostanziale di malattia
                                                  per l’uomo
 Periodo di allerta pandemico           Fase 3    Infezione nell’uomo con un nuovo sottotipo, ma senza trasmissione da uomo a
                                                  uomo, o tutt’al più rare prove di trasmissione ai contatti stretti
                                        Fase 4    Piccoli cluster con limitata trasmissione interumana e con diffusione altamente
                                                  localizzata, che indicano che il virus non è ben adattato nell’uomo
                                        Fase 5    Grandi cluster ma con limitata diffusione interumana, che indicano che il
                                                  virus migliora il suo adattamento all’uomo, ma che non è ancora pienamente
                                                  trasmissibile (concreto rischio pandemico)
 Periodo pandemico                      Fase 6    Aumentata e prolungata trasmissione nella popolazione generale
 Periodo post-pandemico                           Ritorno al periodo interpandemico

Rivista della Società Italiana di Medicina Generale                                                                 4 • Agosto 2009
Influenza 2009-2010 ovvero la stagione delle tre influenze - SIMG

                    L’influenza stagionale 2009-2010                                      2. La popolazione pediatrica, nell’ambito della pro-
Dossier Influenza
                                                                                             pria fascia anagrafica, presenta una percentuale di
                    È sempre un azzardo predire all’inizio dell’autunno                      malattia 4 volte superiore rispetto alla popolazione
                    come sarà la prossima stagione influenzale. Di una                       adulta.
                    cosa siamo certi: nell’emisfero nord, come è suc-                     3. La popolazione anziana presenta una buona prote-
                    cesso nell’emisfero sud durante il loro inverno astro-                   zione frutto di un’ampia copertura vaccinale.
                    nomico, ci sarà una co-circolazione di almeno due                     4. La popolazione adulta presenta la maggiore morbilità
                    virus influenzali (l’A/H1N1 della nuova influenza e più                  in quanto in termini assoluti è la maggiore rispetto alla
                    probabilmente l’H3N2 dell’influenza stagionale) con                      popolazione anziana e a quella pediatrica: a suo favore
                    un quadro clinico assolutamente sovrapponibile e con                     rimane il fatto che in questa fascia di età l’influenza ha
                    una gravità simile. Presumibilmente la nuova influen-                    un andamento benigno anche se l’impatto si ripercuote
                    za A/H1N1 colpirà massivamente la popolazione gio-                       fortemente sulle attività produttive e sui servizi.
                    vane adulta per una scarsa immunità di questa fascia                  5. Il periodo epidemico tende a concentrarsi tra gen-
                    di età nei confronti dell’A/H1N1 in generale ma che                      naio e febbraio: in questo periodo si verificano l’80%
                    sarà in qualche modo attenuata o schermata dalla                         dei casi segnalati. Il picco maggiormente anticipato è
                    campagna vaccinale con il monovalente che dovreb-                        stato nella stagione 1999-2000 (seconda settimana
                    be iniziare a novembre.                                                  dell’anno), mentre quello più posticipato nella sta-
                    Sarebbe opportuno, più che fare previsioni, far riferimen-               gione 2005-06 (12a settimana, ossia a fine marzo).
                    to allo storico dei dati che provengono dalla sorveglianza            6. L’ampiezza della campana epidemica, che da un
                    epidemiologica e che partono dalla stagione 1999-2000                    lato considera il periodo dal momento in cui il virus
                    con ben dieci stagioni riportate (Tab. II).                              dell’influenza viene isolato nella popolazione fino al
                                                                                             momento della sua scomparsa e dall’altro sotten-
                    Che cosa ci hanno insegnato le scorse                                    de la popolazione colpita, varia da un minimo di 6
                    stagioni?                                                                settimane (stagione 2000-01) ad un massimo di 15
                    1. Ci sono state quattro stagioni ad alto impatto (1999-                 settimane (stagione 2007-08) e da un minimo di
                       2000, 2002-03, 2004-05 e 2007-08); due a basso                        popolazione colpita di circa 1,4 milioni di unità (sta-
                       impatto (2001-02 e 2005-06) e le altre quattro di                     gioni 2005-06) ad un massimo di oltre 5,5 milioni di
                       medio impatto.                                                        unità nella stagione 2004-05.

                                                                  Numeri e rischi dell’influenza
                     Influenza suina (A/H1N1)                    Influenza aviaria (A/H5N1)                    Influenza stagionale (A/H3N2)
                     Il virus H1N1 ha contagiato praticamente    Il virus H5N1 ha contagiato oltre 400         È la “normale” influenza che circola
                     persone in tutte le nazioni nel mondo con   persone causando oltre 260 morti. È           durante il periodo invernale e contagia
                     oltre un migliaio di decessi (mortalità     altamente letale con un tasso di mortalità    dai 2 ai 5 milioni di italiani ogni anno. Il
                     circa 0,7%). È stata proclamata la fase 6   del 60%. Per l’aviaria attualmente            Ministero valuta in circa 8000 decessi
                     della pandemia da parte dell’OMS            siamo al livello 3 di allerta pandemica.      ogni anno correlabili all’influenza di cui
                                                                 Attualmente ci sono focolai in Cina,          1000 per polmonite e l’84% dei decessi
                                                                 Vietnam ed Egitto                             avviene negli over 65 anni

                                                             Tabella II.
                                    Caratteristiche delle epidemie influenzali negli ultimo 10 anni.
                        Anno             Periodo                Picco                    Durata               Incidenza al picco           Totale casi
                                        epidemico          (anno-settimana)            (settimane)            (per 1000 abitanti)           (milioni)
                     1999-2000       Dicembre-febbraio             2000-02                    9                        12,7                    3,792
                     2000-2001       Gennaio-febbraio              2001-06                    6                         5,8                    1,683
                     2001-2002       Gennaio-marzo                 2002-05                    8                         8,9                    2,611
                     2002-2003       Gennaio-marzo                 2003-10                   11                        14,2                    3,920
                     2003-2004       Gennaio-marzo                 2004-07                   12                         4,7                    2,399
                     2004-2005       Dicembre-marzo                2005-07                   13                        14,6                    5,525
                     2005-2006       Gennaio-marzo                 2006-12                   10                         2,7                    1,390
                     2006-2007       Dicembre-marzo                2007-07                   10                         7,7                    3,688
                     2007-2008       Dicembre-marzo                2008-05                   15                         7,2                    4,679
                     2008-2009       Dicembre-marzo                2009-04                   11                         8,2                    3,698

                                                                                       Rivista della Società Italiana di Medicina Generale

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                                                                                 Tabella III.
dell’influenza                                                         Obiettivi di un efficace sistema
                                                                               di sorveglianza.
Quattro sono i pilastri per un controllo efficace ed effi-        • Descrivere in termini di spazio, tempo e persona i casi di
ciente dell’influenza:                                              influenza osservati in un campione di medici sentinella
1. la sorveglianza epidemiologica e virologica;                     del SSN
2. le misure di igiene e protezione individuale;                  • Stimare la settimana di inizio, la durata e l’intensità
3. la vaccinazione antiinfluenzale;                                 dell’ondata epidemica stagionale
4. i farmaci antivirali.                                          • Stimare i tassi di incidenza per settimana nella stagione
                                                                    influenzale
La sorveglianza epidemiologica                                    • Stimare i tassi di incidenza per le fasce di età 0-4, 5-14,
e virologica                                                        15-64 e 65 anni e oltre
Le preoccupazioni della possibile comparsa di un nuovo            • Stimare la frequenza di soggetti vaccinati tra i casi di
ceppo influenzale con gli stessi effetti devastanti del             influenza clinica di età superiore a 64 anni
virus pandemico del 1918 ha portato già nel dopo-                 • Valutare la presenza di gradienti geografici di diffusione,
guerra (1947), alla decisione di creare un programma                da utilizzare in modelli per la previsione di un’eventuale
globale per la sorveglianza dell’influenza da parte del-            pandemia
l’OMS. Attualmente, l’attività dei virus influenzali viene        • Stimare settimanalmente la frequenza di ospedalizzazione
monitorata a livello globale attraverso i 4 centri del-             tra i casi di influenza
l’OMS di Atlanta, Londra, Melbourne e Tokyo, denomi-
nati Collaborating Centres for Reference and Research
on Influenza. Questi centri forniscono informazioni              approntato e lo inviano al centro di riferimento più vicino
dettagliate sui tipi di virus influenzali circolanti a livello   (15 laboratori in Italia). Una volta isolato il ceppo da quel
mondiale, consigliano quali sono i ceppi giusti cui mirare       momento ci si aspetta l’incremento della curva di inci-
per il futuro vaccino antinfluenzale, esaminano e con-           denza. Nel periodo in cui il virus è circolante la sensibilità
servano i nuovi ceppi influenzali a scopo di ricerca. A          della diagnosi clinica aumenta a più del 75% 12.
sostegno del lavoro dei Collaborating Centres dell’OMS,          La sorveglianza avviene attraverso la collaborazio-
in 83 paesi diversi sono operativi 110 centri nazionali          ne degli Assessorati Regionali alla Sanità, dell’Istituto
per l’influenza.                                                 Superiore di Sanità (ISS), del Centro Interuniversitario
La politica vaccinale nella prevenzione dell’influenza non       per la Ricerca sull’Influenza (CIRI), dei MMG e dei PLS,
può essere disgiunta da quella del monitoraggio epide-           dei Laboratori Universitari di Riferimento e viene coordi-
miologico e virologico della patologia.                          nata dal Ministero della Salute. L’ISS svolge un ruolo di
Il sistema di sorveglianza dell’influenza su scala nazionale     coordinamento tecnico-scientifico a livello nazionale in
iniziò in forma sperimentale nella stagione 1999-2000            quanto aggrega settimanalmente i dati raccolti e vengo-
con un nucleo di 250 medici di medicina generale (MMG)           no pubblicati su internet (www.flu.iss.it; www.cirinet.it).
della Società Italiana di Medicina Generale distribuiti          Eccezionalmente quest’anno e per la prima volta in Italia
in 10 regioni. In seguito il sistema di sorveglianza ha          da quando è stato istituita la rete di sorveglianza, dal
assunto l’attuale forma istituzionale in base all’accordo        momento in cui è iniziato a circolare il virus della nuova
sancito dalla Conferenza Stato-Regioni nel settembre del         influenza A/H1N1, tutti i medici sentinella sono stati invi-
2000 (Atto 1031), ed è costituito da circa 1000 MMG e            tati a proseguire l’attività di sorveglianza sine die per cui
pediatri di libera scelta (PLS), con un denominatore di          ci sarà un’attività continua di monitoraggio che durerà
popolazione di circa 1 milione di unità su tutte le regioni      almeno fino a 18 mesi consecutivi o fino al rientro della
(circa 2% della popolazione nazionale) (Tab. III).               pandemia (periodo post-pandemico) (Tab. V).
Il periodo di sorveglianza inizia ogni anno il 15 ottobre
e termina il 30 aprile dell’anno successivo. In questo
periodo i MMG e i PLS identificano e annotano giornal-                         Tabella IV.
                                                                    Criteri per la diagnosi di influenza
mente ogni nuovo paziente affetto da influenza clinica
                                                                       clinica (definizione di caso).
(Tab. IV) e settimanalmente trasmettono il report per via
                                                                  1. Febbre
telematica al centro di raccolta dati. Per consentire una
stima corretta dell’incidenza dell’influenza ogni medico          2. Sintomo respiratorio (mal di gola, tosse, starnuti, scolo
comunica comunque il report anche in assenza di casi                 nasale)
(zero reporting).                                                 3. Sintomo sistemico (astenia e/o malessere generale, mal
Nello stesso periodo inizia anche la sorveglianza virologi-          di testa, dolori muscolari)
ca in cui un certo numeri di MMG, PLS, medici di pronto           La contemporanea presenza di febbre, un sintomo respi-
soccorso e medici dei dipartimenti di prevenzione ope-            ratorio e un sintomo sistemico nel momento in cui il virus
rano il prelievo (tampone faringeo o nasale) sul pazien-          dell’influenza è circolante nell’ambiente permette di fare
te con influenza clinica utilizzando un kit diagnostico           diagnosi clinica di influenza

Rivista della Società Italiana di Medicina Generale

Dossier Influenza                                       Tabella V.
                            H1N1 e H5N1 sono associati ad un più ampio numero di sintomi rispetto
                                                 all’influenza stagionale.
                                                     Pandemico (H1N1) 2009 4 5                 Influenza aviaria 6-9           Influenza stagionale 10 11
                     Ceppo                              A/California/07/2009 (H1N1)                       H5N1                     Influenza A (H1N1, H3N2)
                                                                                                                                           Influenza B
                     Fase di allerta                                   6                                    3                                  na
                     pandemica
                     Sintomi                                 Simil-influenzali*:                 Simil-influenzali*:                   Simil-influenzali*
                                                                  vomito,                        infezioni agli occhi,
                                                                  nausea,                             polmonite,
                                                                  diarrea                     malattia respiratoria grave,
                                                                                                        diarrea
                     Ospedalizzazione (%)                              9                                   96¶                                 1,2
                     Gruppi a rischio                           < 10; 10-19;                         < 10; 10-19;                           0,5-19‡
                     (per classi d’età)§                           20-29                             20-29; 30-39                            > 50‡
                                      A differenza dell’influenza stagionale, l’infezione umana dovuta a H1N1 e a H5N1
                                                              predomina nelle persone più giovani
                     *
                       I sintomi simil-influenzali sono rappresentati da febbre (> 38°C), tosse, mal di gola e dolori muscolari; § H1N1 e H5N1 si basano su casi da
                     aggiornare, ogni classe d’età presenta più del 20% dei casi totali di H5N1 o H1N1 ancora da aggiornare; ‡ Considerati ad alto rischio dai CDC;
                     ¶
                       Basato su 127 soggetti indonesiani; na: non applicabile.

                    Le misure di igiene e protezione                                           tomatologia influenzale confermata dal medico curante al
                    individuale                                                                fine di evitare di contribuire alla diffusione del contagio.
                    La trasmissione del virus dell’influenza può avvenire sia
                    per via aerea attraverso le goccioline di saliva emesse                    La vaccinazione
                    da parte di chi tossisce o starnutisce, sia per via indiret-               La più semplice ed efficace misura di prevenzione indi-
                    ta attraverso il contatto con le mani contaminate dalle                    viduale e collettiva nei confronti dell’influenza è rappre-
                    secrezioni respiratorie.                                                   sentata dalla profilassi specifica vaccinale. Come sap-
                    Una buona igiene delle mani e delle secrezioni respira-                    piamo, i vaccini nei confronti dell’influenza stagionale
                    torie gioca un ruolo importante nel limitare la diffusione                 sono ottenuti da virus dell’influenza A e B con ceppi
                    dell’influenza. Il CDC europeo, valutando le evidenze                      scelti ogni anno dall’OMS sulla base delle segnalazioni
                    sulle misure di protezione individuali (non farmacologi-                   dei sistemi di sorveglianza epidemiologica e virologica di
                    che) atte a ridurre la trasmissione del virus dell’influen-                tutto il mondo. In tal modo, si evidenziano precocemen-
                    za, ha raccomandato le seguenti azioni:                                    te le variazioni antigeniche e si consente la produzione
                    • lavaggio frequente delle mani con acqua o con gel                        di vaccini antigenicamente correlati a quelli circolanti.
                          alcolici (fortemente raccomandato);                                  Quando la composizione del vaccino corrisponde effetti-
                    • corretta igiene respiratoria (coprire bocca e naso                       vamente ai virus circolanti, l’efficacia stimata del vaccino
                          quando si starnutisce o tossisce, trattare i fazzoletti              negli adulti sani varia dal 70 al 90%. Negli anziani l’effi-
                          e lavarsi le mani) (raccomandato);                                   cacia stimata nel ridurre la mortalità da influenza risulta
                    • isolamento volontario a domicilio delle persone con                      essere dal 23 al 75% 13.
                          malattie respiratorie febbrili specie nelle fasi iniziali            La frazione antigenica del vaccino può essere sommini-
                          (raccomandato);                                                      strata attraverso un virus inattivato e disgregato (vaccino
                    • uso di mascherine da parte delle persone con sinto-                      split), attraverso un virus inattivato e ridotto alle sole pro-
                          matologia influenzale, quando si trovano in ambienti                 teine di superficie (vaccino a subunità), attraverso subu-
                          sanitari (ospedali e ambulatori) (raccomandato).                     nità delle proteine di superficie legate a virosomi come
                    Il lavaggio delle mani (procedura con la più forte evidenza                sistema carrier/adiuvante (vaccino virosomiale) o infine
                    scientifica, semplice ed economica) in particolare dopo                    un vaccino adiuvato con antigeni di superficie emulsio-
                    essersi soffiati il naso o aver tossito o starnutito, rappresenta          nati ad un adiuvante oleoso metabolizzabile (MF59®).
                    l’intervento preventivo di prima scelta ed è una pratica                   Abitualmente, la vaccinazione influenzale stagionale è rac-
                    riconosciuta anche dall’OMS tra le più efficaci per il controllo           comandata per i soggetti definiti “a rischio”, vale a dire i
                    della diffusione delle infezioni in tutti gli ambienti.                    soggetti di età uguale o maggiore a 65 anni, quelli affetti da
                    È opportuno ricordare alla popolazione che è bene evitare                  patologie croniche a rischio e quelli che svolgono funzioni
                    di recarsi o a lavoro o a scuola se si è affetti da una sin-               lavorative di primario interesse collettivo. Il Ministero della

                                                                                            Rivista della Società Italiana di Medicina Generale

Salute emana ogni anno una circolare di indirizzo rivolta a                          situazione epidemiologica nazionale. Tutte queste condi-

                                                                                                                                                        Dossier Influenza
tutte le Istituzioni sanitarie ed a tutti gli operatori che abbiano                  zioni rendono verosimile la previsione che la copertura e
a che fare con l’influenza. Possiamo richiamare quelli che                           l’efficacia della vaccinazione pandemica saranno difformi
sono gli obiettivi della vaccinazione influenzale:                                   tra i singoli paesi, anche all’interno dell’UE.
• riduzione del rischio individuale di malattia, ospeda-                             Secondo il recentissimo documento dell’ECDC (agosto
      lizzazione e morte;                                                            2009) 14, gli obiettivi della vaccinazione pandemica sono:
• riduzione delle complicanze nelle categorie a                                      • ridurre il rischio individuale dei soggetti a rischio;
      rischio;                                                                       • salvaguardare i servizi pubblici essenziali.
• riduzione dell’assenteismo nei servizi essenziali per                              I gruppi a rischio (coloro che hanno un’incrementata
      la collettività;                                                               possibilità di complicanze gravi) presentano qualche
• riduzione dei contatti connessi con l’attività lavo-                               differenza rispetto a quelli dell’influenza stagionale.
      rativa.                                                                        Secondo l’ECDC, essi sono:
In corso di una duplice e verosimilmente ravvicinata circo-                          • soggetti con meno di 65 anni con le seguenti condi-
lazione di virus influenzali, pandemico prima e stagionale                                 zioni: malattie respiratorie croniche, malattie cardio-
poi, le strategie di raccomandazione ed offerta vaccinale                                  vascolari croniche, malattie metaboliche (particolar-
subiscono necessariamente importanti modifiche.                                            mente il diabete), malattie renali ed epatiche croniche,
Sappiamo che il vaccino dell’influenza stagionale non è                                    immunodeficienze congenite od acquisite, malattie
in grado di proteggere nei confronti della nuova influen-                                  neurologiche croniche, qualsiasi condizione che pre-
za H1N1. Gli unici soggetti che potrebbero avere una                                       giudichi la funzionalità respiratoria dell’individuo;
sia pur parziale immunità naturale derivante da passati                              • bambini, particolarmente tra i sei mesi ed i due anni
contatti sono i soggetti anziani. Per tale motivo, dal-                                    di età; in questo gruppo il tasso di attacco (attack rate)
l’inizio dell’attuale fase pandemica si sono accelerati i                                  della malattia è particolarmente elevato e può essere
tempi della produzione e le modalità di registrazione da                                   determinante nell’amplificazione dell’epidemia;
parte delle Autorità regolatorie internazionali del vacci-                           • donne in gravidanza, per le quali è stato documen-
no monovalente pandemico A/H1N1. I trial attualmente                                       tato un aumento del rischio di complicanze ed ospe-
in corso riguardanti la sicurezza e l’efficacia dei vaccini                                dalizzazioni.
pandemici saranno depositati nel mese di settembre e                                 Oltre a questi, esistono altri gruppi cui il vaccino dovreb-
da quel momento (con speciale procedura di urgenza)                                  be essere offerto, pur non essendo a rischio di gravi
potranno essere autorizzati alla distribuzione.                                      complicanze, ma per diversi obiettivi sociali e sanitari.
Quattro vaccini mock up sono stati già approvati nel-                                Tali gruppi “target” sono:
l’Unione Europea sulla base di dati precedenti ottenuti                              • lavoratori della sanità, sia per prevenire il loro conta-
dall’uso del ceppo virale A/H5N1, che è simile all’H1N1.                                   gio e la loro assenza dal lavoro, sia per prevenire che
Il vaccino mock up per l’influenza pandemica è un vacci-                                   essi stessi contagino i pazienti; lavoratori dei servizi
no preparato in anticipo rispetto ad una futura pandemia                                   pubblici essenziali;
(vaccino prepandemico e pandemico) con un ceppo che                                  • contatti domiciliari dei soggetti immunodepressi, su
potrebbe esserne causa, ma che verrà poi sostituito con                                    cui il vaccino è meno efficace.
il ceppo virale effettivamente responsabile della pande-                             Non esistono ad oggi indicazioni per la vaccinazione dei
mia. Il vantaggio di questo tipo di vaccino, rispetto a vac-                         bambini al di sotto dei sei mesi di vita. Il CDC americano
cini preparati ex novo, è che esso si può avvalere di pre-                           consiglia la vaccinazione dei loro familiari e del persona-
cedenti studi di sicurezza, qualità ed efficacia già testati                         le degli asili nido.
ed approvati e che è ragionevole che la sostituzione del                             L’OMS raccomanda di immunizzare prioritariamente gli
ceppo originale con quello in causa non ne modifichi il                              operatori sanitari al fine di mantenere le prestazioni sani-
profilo. Questa, d’altra parte, è la procedura che viene                             tarie. Successivamente, passare ai gruppi a rischio ma,
utilizzata ogni anno per l’aggiornamento dei vaccini nei                             siccome la quantità di vaccino non sarà sufficiente per tutti,
confronti dell’influenza stagionale. La Commissione                                  di procedere alla vaccinazione per livelli successivi che
Europea ha rilasciato l’autorizzazione a quattro vaccini                             ogni paese dovrà stabilire. In Italia, il vaccino verrà offerto
mock up, tre dei quali contengono adiuvanti diversi, che                             prioritariamente al personale sanitario per un totale di 8,6
ne potenziano l’immunogenicità.                                                      milioni di persone, da vaccinare entro fine 2009. Poiché i
Una volta ultimata la procedura autorizzativa internazionale                         bambini ed i giovani sono maggiormente suscettibili a tale
(EMEA per l’Europa) e nazionale (AIFA per l’Italia), l’uso                           infezione, e quindi potenziali serbatoi di diffusione della
dei vaccini in ogni Stato dipenderà dalle raccomandazioni                            stessa, l’ipotesi (da verificare nella fattibilità) è quella di
nazionali, dalla disponibilità dei vaccini, dalle risorse eco-                       vaccinare a partire dal gennaio 2010 la fascia di popola-
nomiche che ciascuno stato potrà investire, dall’organiz-                            zione che va dai 2 ai 27 anni (15,4 milioni di persone). Il
zazione messa in atto a livello centrale e periferico, dai                           ciclo vaccinale è finora costituito da due dosi di vaccino,
soggetti professionali coinvolti, il tutto armonizzato con la                        da somministrare a distanza di un mese*.

*
    I dati dei trial clinici in corso definiranno la schedula vaccinale ad una o più dosi.

Rivista della Società Italiana di Medicina Generale

Dossier Influenza                                       Tabella VI.
                         Riassunto del calendario vaccinale per il vaccino stagionale e pandemico
                             da rivedere a fronte degli ultimi comunicati e circolari ministeriali.
                                                       Vaccino stagionale                                      Vaccino pandemico
                     Start up                          1 ottobre                                               15 novembre
                     Dosi                              Una sola dose nell’adulto                               Due dosi a distanza di un mese
                     Target                            > 65 anni, gruppi a rischio, servizi pubblici           Servizi pubblici essenziali, soggetti 2-27 anni,
                                                       essenziali                                              gruppi a rischio

                    Come già detto in precedenza, in questa stagione 2009-                         La vaccinazione con il vaccino pandemico sarà disponi-
                    10 così particolare dal punto di vista epidemiologico, le                      bile in Italia a partire dal 15 novembre (Ministero della
                    strategie di raccomandazione ed offerta vaccinale per                          Salute). L’obiettivo è quello di vaccinare il 40% della
                    l’influenza, subiscono drastiche variazioni (Fig. 1). In                       popolazione. Le priorità stabilite dal Ministero della
                    base ai dati osservati, la composizione del prossimo                           Salute riguardano la vaccinazione dei lavoratori dei ser-
                    vaccino per l’influenza stagionale sarà:                                       vizi pubblici essenziali (a partire da alcune categorie dei
                    • ceppo A/Brisbane/59/2007 (H1N1);                                             lavoratori della sanità) insieme ai gruppi a rischio con età
                    • ceppo A/Brisbane/10/2007 (H3N2);                                             inferiore ai 65 anni. Una seconda tranche di vaccinazioni
                    • ceppo B/Brisbane/60/2008.                                                    avverrà dopo il 30 gennaio e riguarderà tutti i soggetti
                    L’inizio della vaccinazione influenzale stagionale sarà                        dai 2 ai 27 anni di età (Tab. VI). Il vaccino che verrà uti-
                    anticipato rispetto agli altri anni, con la raccomanda-                        lizzato in Italia è quello adiuvato.
                    zione di cominciare la campagna vaccinale all’inizio di
                    ottobre. È inoltre auspicabile un incremento dei tassi                         Le opportunità offerte dal vaccino adiuvato con
                    di copertura delle popolazioni target (prevista dai Piani                      MF59®
                    Nazionali e Regionali al 75%) con l’obiettivo di ridurre la                    La risposta immunitaria post vaccinale può essere
                    co-circolazione dei due virus, pandemico e stagionale,                         incrementata, soprattutto nella popolazione anziana e
                    e la conseguente probabilità di riassortimento genetico                        nei soggetti con ridotte difese immunitarie, tramite un
                    tra i due virus che potrebbe portare alla diffusione di un                     vaccino influenzale “potenziato”. Tale possibilità diviene
                    nuovo virus. Infine è auspicabile l’incremento del nume-                       ancor più importante quando esiste l’ipotesi della com-
                    ro delle co-somministrazioni con il vaccino pneumococ-                         parsa di ceppi eterovarianti, ovvero antigenicamente
                    cico per i soggetti a rischio.                                                 distinti da quelli contenuti nel vaccino. Gli adiuvanti sono

                      La nomenclatura include il tipo isolato, la posizione geografica, numero del ceppo, l’anno in cui è stato
                      isolato e i sottotipi di HA e NA

                                                                        A /California/07/2009 (H1N1)

                                         Tipo di virus influenzale                                                Sottotipi di HA/NA
                                                     Posizione geografica                               Anno dell’isolamento

                                                                                Numero del ceppo

                      In alcuni casi vengono incluse le specie animali dalle quali il virus è stato isolato:
                      • A/turkey/Turkey/1/05 (H5N1)
                      • A/Bar-headed goose/Qinghai/1A/2005
                      • A/Whooper Swan/Mongolia/244/2005

                                      La nomenclatura virale è basata sulle caratteristiche d’isolamento del ceppo

                     Figura 1
                     Identificazione di isolati virali. Nomenclatura del ceppo pandemico A/H1N1.

                                                                                             Rivista della Società Italiana di Medicina Generale


                                                                                                                                  Dossier Influenza
 • La prima emulsione “olio-in-acqua”                                                         160 nm
 • Licenziato come adiuvante
   per vaccini antinfluenzali stagionali
   (FLUAD®) dal 1997
 • Più di 10 anni di esperienza clinica
   e di mercato
 • Più di 25.000 soggetti esposti
   a MF59® in trial clinici
   – popolazione pediatrica
   – adulti sani
   – adulti a rischio
   – anziani
 • Più di 45 milioni di dosi commerciali                                        Emulsione con adiuvante MF59®
   di FLUAD® distribuite in tutto il mondo                                     Antigeni       SPAN 85         TWEEN 80

 Figura 2
 MF59®, adiuvante per gli antigeni influenzali: overview.

sostanze che agiscono in vari modi al fine di attivare una       lità offerte da questo tipo di vaccino (Fig. 3). A partire da
o più componenti del sistema immunitario, migliorando            alcuni studi clinici sviluppati negli ultimi anni, che hanno
la capacità del vaccino di stimolare una forte e durevo-         maggior interesse per il medico pratico, quelli di Puig-
le risposta protettiva. In questo ambito è fondamentale          Barberà sono studi retrospettivi caso/controllo su una
il ruolo svolto dall’immunità cellulo-mediata, che viene         popolazione di anziani in cui si è dimostrata l’efficacia
attivata in modo particolare da questa formulazione di           del vaccino nel ridurre le ospedalizzazioni per polmoni-
vaccini. Uno tra gli adiuvanti più studiati è l’MF59®,           te 16 ed anche da cause cardio- e cerebrovascolari 17.
che contiene antigeni di superficie virale combinati con         Oggi sta emergendo un altro dato interessante, da
un’emulsione di olio in acqua biocompatibile e meta-             numerosi studi, cioè la capacità di questo vaccino adiu-
bolizzabile (Fig. 2). Le formulazioni “olio in acqua” sono       vato non solo di incrementare l’immunizzazione nella
risultate le più adatte come formulazione, adattamento           popolazione anziana, in cui si assiste ad un aumento
alla siringa e stimolo alla reattività anticorpale rispetto ad   significativo delle concentrazioni anticorpali, ma anche
altri tipi di adiuvanti 15.                                      per la sua attività eterologa. In un recente studio di
Esiste ormai un’estesa letteratura che indica le potenzia-       Ansaldi 18, venivano titolati anticorpi post-vaccinali con-
                                                                                                   tro 4 varianti del ceppo
                                                                                                   A/H3N2 emerse da 4
                                                                                                   drift antigenici consecu-
                                                                                                   tivi; dai risultati è emerso
                                                                                                   che il vaccino adiuvato
                                                                                                   con MF59® conferisce
                                                                                                   un’ampia cross-prote-
                                                                                                   zione rispetto al vaccino
                                                                                                   convenzionale, special-
                                                                                                   mente verso ceppi con
                                                                                                   maggiore distanza anti-
                                                                                                   genica, come riportato in
                                                                                                   Figura 4 19.
                                                                                                   Da un punto di vista
                                                                                                   pratico, la cross-prote-
                                                                                                   zione è particolarmente
                                                                                                   importante nelle stagioni
                                                                                                   in cui avviene una non
                                                                                                   corrispondenza (misma-
                                                                                                   tch) antigenica tra il vac-
 Figura 3                                                                                          cino preparato ed i ceppi
 MF59®: meccanismo d’azione.
                                                                                                   influenzali effettivamen-

Rivista della Società Italiana di Medicina Generale
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Dossier Influenza
                                                                           • Soggetti anziani (≥ 65 anni) sono stati vaccinati con FLUAD® o un vaccino a subunità
                                                                             non-adiuvato, entrambi contenenti A/Wyoming/03 (H3N2)
                                                                           • I titoli anticorpali (GMT) sono stati valutati al giorno 21 contro ceppi A/H3N2 mutati
                                                                             sequenzialmente
                                                                7                                             FLUAD® (n = 25)                             Vaccino non-adiuvato (n = 25)
                                                                                             **
                     Titoli anticorpali post vaccinazione

                                                                6                                               saggio HI                                            saggio NT
                                                                                                                                                **             *
                                                                                                         **                                                                                                             Wisconsin67/05
                                                                5
                                 (GMT) corretti

                                                                                                                                                                                                                     Wellington01/04
                                                                4
                                                                                                                                                                             *                                       California07/04
                                                                                                                      **
                                                                3                                                                                                                                                Wyoming3/03

                                                                2                                                                                                                                       Panama2007/99

                                                                                                                                                                                                        Sydney5/97
                                                                1

                                                                0
                                                                                         Pan/99         Wyo/03       Cal/04      Wisc/05      Pan/99        Wyo/03         Cal/04     Wisc/05

                                                                             ** p < 0,01, * p < 0,05, FLUAD® vs. vaccino a subunità non-adiuvato; error bars = deviazione standard.

                        Figura 4
                        FLUAD®: cross-reattività in soggetti anziani 19.

                            Riduzioni del rischio relativo (RRR) durante i periodi di picco dell’attività
                            influenzale 17

                                                                                                   0
                                                                                                                       P=0,007                             P=0,013                          P=0,005
                                                            Riduzione del rischio relativo

                                                                                                  20
                                                               di ospedalizzazioni (%)

                                                                                                  40
                                                                                                                                                                                                RRR
                                                                                                  60                                                        RRR
                                                                                                                                                                                                69 %
                                                                                                                                                                                                RRR
                                                                                                                           RRR                               87%
                                                                                                  80                       93%                               RRR
                                                                                                                           RRR

                                                                                                  100
                                                                                                               Cerebrovascular
                                                                                                          Accidente Cerebro-vascolare          Sindrome coronarica acuta                    Polmonite
                                                                                                           (Cerebrovascular accident,
                                                                                                                (CVA) disease                  (acute coronary syndrome,
                                                                                                                     CVA))                                ACS)

                           Dati  raccoltidurante
                           Dati raccolti   durante   la stagione
                                                 la stagione       influenzale
                                                             influenzale         2004/2005
                                                                          2004/2005             dacaso-controllo
                                                                                      da tre studi tre studi caso-controllo
                                                                                                                  di soggetti condietàsoggetti
                                                                                                                                        >64 annicon  età > 64 anni (n = 105.454)
                                                                                                                                                 (n=105.454).
                           Confronto
                           Confronto tratra soggetti
                                          soggetti nonnon   vaccinati
                                                        vaccinati       e vaccinati
                                                                  e vaccinati         con
                                                                              con Fluad ® Fluad
                                                                                         .
                                                                                                   ®

                           Tassi
                           Tassi didiospedalizzazione
                                      ospedalizzazione     per 1000
                                                       per 1000        soggetti
                                                                 soggetti         (Fluad
                                                                          (Fluad contro
                                                                                           ®
                                                                                             contro non
                                                                                        non vaccinati):   vaccinati):
                                                                                                        CVA, 0.1 vs 1.7; CVA,  0,1vsvs.
                                                                                                                         ACS, 0.1      1.1;1,7; ACS, 0,1
                                                                                                                                            polmonite,     vs.2.618
                                                                                                                                                       0.8 vs   1,1; polmonite, 0,8 vs. 2,618

                        Figura 5
                        Riduzioni del rischio relativo (RRR) durante i periodi di picco dell’attività influenzale 17.

                    te circolanti. Un’estesa serie di studi preclinici, clinici                                                                                    virus influenzali stagionali che per il pandemico. Uno
                    e post marketing che hanno coinvolto oltre 14.000                                                                                              studio di Stephenson del 2008 21 ha dimostrato che
                    soggetti di differenti età dal 1992 al 2009, hanno con-                                                                                        la somministrazione di una dose booster di un vaccino
                    fermato la sicurezza e la tollerabilità dell’MF59® come                                                                                        contenente un ceppo aviario adiuvato con MF59® dopo
                    sistema adiuvante. Uno studio di Vesikari pubblicato                                                                                           6-8 anni dall’immunizzazione primaria (avvenuta con lo
                    nel 2009 20, condotto su bambini di età compresa tra                                                                                           stesso composto) provoca un incremento rapido (entro
                    i 6 ed i 36 mesi, ha per la prima volta dimostrato in                                                                                          7 giorni) della risposta anticorpale omologa ed eterologa
                    questo tipo di popolazione un incremento della immu-                                                                                           (contro diversi sottotipi virali).
                    nogenicità verso ceppi A e B ed una cross-reattività tra                                                                                       L’insieme di queste caratteristiche, oltre ad aver fatto
                    diversi ceppi di virus A. Sappiamo come questo tipo di                                                                                         divenire tale vaccino come quello di prima scelta per la
                    popolazione rappresenti un “target” a rischio sia per i                                                                                        vaccinazione dell’influenza stagionale per la popolazione

                                                                                                                                                            Rivista della Società Italiana di Medicina Generale
11
anziana ultrasessantacinquenne, lo propongono, pur in           centrale e apparato digerente (specie nei giovani) che

                                                                                                                              Dossier Influenza
assenza di studi clinici attuali completi, come poten-          per la comparsa di fenomeni di resistenza. Oseltamivir e
zialmente efficace anche per il vaccino pandemico. I            zanamivir sono efficaci nei confronti dell’influenza A e B
primi incoraggianti risultati degli studi in corso sono stati   e sono caratterizzati da una migliore tollerabilità.
pubblicati sul New England Medical Journal 22. Va infi-         Universalmente viene raccomandata la razionalizzazione
ne ricordato come le ultime raccomandazioni del SAGE            d’uso degli antivirali nel caso in cui si dovesse anda-
(Strategic Advisory Group of Experts, nominato dal-             re incontro ad un improvviso incremento dei contagi
l’OMS), in ragione della limitata disponibilità di vaccini a    o ad un aumento dei casi di infezione grave e, quindi,
livello mondiale per la pandemia ed al fine di aumentar-        ad un’aumentata richiesta di questi farmaci. Sappiamo
ne la immunogenicità e la cross-protezione, raccoman-           anche che il vaccino attivo contro l’influenza A/H1N1
dano la produzione e la distribuzione di vaccini adiuvati       non sarà efficace al 100%, né sarà disponibile in dosi
olio in acqua 23.                                               sufficienti a coprire tutte le necessità. L’uso improprio
In definitiva, si possono così riassumere le caratteristi-      degli antivirali potrebbe comportare un consumo oltre le
che del vaccino influenzale adiuvato con MF59®:                 scorte disponibili e indurre a resistenze nei ceppi virali.
                                                                Anche se attualmente il virus dell’influenza A/H1N1 non
     •   incrementata immunogenicità                            sembra mostrare una maggiore virulenza rispetto ai
     •   attività eterologa                                     comuni ceppi stagionali, è necessario ricordare che nel
     •   induzione di memoria immunologica                      corso delle precedenti pandemie ad una prima onda-
     •   buona risposta anamnestica eterologa                   ta di modesta entità ne sono seguite altre di intensità
                                                                crescente.
                                                                Secondo le ultime raccomandazioni da parte del
                                                                Ministero 25, la maggior parte dei pazienti con influenza
                                                                non complicata, adolescenti e giovani adulti, possono
                                                                essere trattati con sintomatici senza interventi specifici.
I farmaci antivirali                                            Nei soggetti anziani (età superiore ai 65 anni) il tratta-
Gli antivirali rappresentano un approccio razionale al          mento con gli antivirali può rappresentare una buona
controllo dell’influenza. Sono un valido complemento alla       opzione, mentre dovrebbe essere considerato nei sog-
pratica vaccinale specialmente in particolari gruppi di         getti con un elevato rischio di sviluppare complican-
popolazione. Una review sistematica commissionata dal           ze gravi in corso di infezione o con un quadro clinico
National Institute of Clinical Excellence (NICE) britannico     grave.
ha concluso che gli inibitori delle neuraminidasi sono
clinicamente efficaci sia in terapia che nella prevenzione
dell’influenza 24. Le infezioni da influenzavirus possono
                                                                Conclusioni
essere trattate con due tipi di farmaci antivirali: gli ini-    I MMG gestiscono la quasi totalità dei pazienti con
bitori M2 (amantadina e rimantadina) e gli inibitori delle      influenza e dovranno tenersi pronti, d’altronde come
neuraminidasi (oseltamivir e zanamivir). In Italia sono         ogni anno, per il carico assistenziale a cui dovranno far
registrati sia per la terapia che per la profilassi l’aman-     fronte, sia in ambulatorio che a domicilio del paziente.
tadina, oseltamivir e zanamivir. L’ultilizzo dell’amantadi-     Durante ogni stagione influenzale il carico di lavoro può
na è fortemente limitato nella pratica clinica sia per il       aumentare dal 50 al 400% in relazione alla morbosità.
rischio di reazioni avverse a carico del sistema nervoso        Nella prossima stagione dobbiamo prepararci ad affron-

     Raccomandazioni per il buon uso degli inibitori delle neuraminidasi per la
     terapia dell’influenza 26
     1. Gli antivirali non sono un’alternativa alla vaccinazione
     2. Il loro utilizzo va riservato a casi selezionati
     3. L’utilizzo degli antivirali deve avvenire nel periodo in cui il sistema di sorveglianza dell’influenza
        segnala un significativo aumento dell’influenza clinica. In questo periodo esiste la probabilità che
        la diagnosi clinica corrisponda a quella eziologica
     4. L’assunzione degli antivirali deve avvenire prima possibile dall’insorgenza dei sintomi (entro le
        48 ore) per avere il miglior risultato clinico
     5. L’assunzione degli antivirali deve avvenire su indicazione del medico dopo opportuna consultazione

Rivista della Società Italiana di Medicina Generale
12
                    tare due possibili ondate influenzali, la prima da H1N1                  13
                                                                                                  Govaert TM, Thijs CT, Masurel N, Sprenger MJ, Dinant GJ,
Dossier Influenza
                    che potrebbe iniziare con l’inizio dell’anno scolastico e                     Knottnerus JA. The efficacy of influenza vaccination in
                                                                                                  elderly individuals. A randomized double-blind placebo-
                    con l’arrivo del primo freddo, e la seconda (la stagionale)
                                                                                                  controlled trial. JAMA 1994;272:1661-5.
                    da probabile H3N2 che inizierà a fine anno. I MMG nor-                   14
                                                                                                  ECDC Interim Guidance, Use of specific influenza vaccines
                    malmente gestiscono direttamente o indirettamente il                          during the H1N1 2009 pandemic. August 2009.
                    60% dei casi di influenza, in quanto il 40% circa si auto                15
                                                                                                  Vogel FR, Caillet C, Kusters IC, Haensler J. Emulsion-based
                    medica e l’influenza occupa mediamente una percen-                            adjuvants for influenza vaccines. Expert Rev Vaccines
                    tuale di circa il 10% di tutte le infezioni delle vie aeree                   2009;8:483-92.
                    nel periodo invernale che contano da 300 fino a 1500                     16
                                                                                                  Puig-Barberà J, Diez-Domingo J, Pérez Hoyos S, Belenguer
                    per ogni medico.                                                              Varea A, González Vidal D. Effectiveness of the MF59-
                                                                                                  adjuvanted influenza vaccine in preventing emergency
                                                                                                  admissions for pneumonia in the elderly over 64 years of
                    Bibliografia                                                                  age. Vaccine 2004;23;283-9.
                    1
                         World Health Organization. Influenza (Seasonal). Fact sheet         17
                                                                                                  Puig-Barberà J, Díez-Domingo J, Varea AB, Chavarri
                         no. 211 2009. www.who.int/mediacentre/factsheets/
                                                                                                  GS, Rodrigo JA, Hoyos SP, et al. Effectiveness
                         fs211/en/ 17 june 2009.
                                                                                                  of MF59-adjuvanted subunit influenza vaccine in
                    2
                         Potter CW. A history of influenza. J Appl Microbiol                      preventing hospitalisations for cardiovascular disease,
                         2001;91:572-9.                                                           cerebrovascular disease and pneumonia in the elderly.
                    3
                         Ministero della Salute, Sottocomitato Scientifico di Progetto            Vaccine 2007;25:7313-21.
                         “Influenza e Pandemia Influenzale”, Coordinamento                   18
                                                                                                  Ansaldi F, Canepa P, Parodi V, Bacilieri S, Orsi A, Compagnino
                         Interregionale Prevenzione. Piano Nazionale di preparazione              F, et al. Adjuvanted seasonal influenza vaccines and
                         e risposta a una pandemia influenzale. Roma 2006                         perpetual viral metamorphosis: the importance of cross-
                    4
                         Novel Swine-Origin Influenza A (H1N1) Virus Investigation                protection. Vaccine 2009;27:3345-8.
                         Team, Dawood FS, Jain S, Finelli L, Shaw MW, Lindstrom              19
                                                                                                  Ansaldi F, Bacilieri S, Durando P, Sticchi L, Valle L, Montomoli
                         S, Garten RJ, et al. Emergence of a novel swine-origin                   E, et al. Cross-protection by MF59-adjuvanted influenza
                         influenza A (H1N1) virus in humans. N Engl J Med                         vaccine: neutralizing and haemagglutination-inhibiting
                         2009;360:2605-15.                                                        antibody activity against A(H3N2) drifted influenza viruses.
                    5
                         ECDC Surveillance Report. Analysis of Influenza A(H1N1)v                 Vaccine 2008;26:1525-9.
                         individual case reports in EU and EEA countries. Update 9           20
                                                                                                  Vesikari T, Pellegrini M, Karvonen A, Groth N, Borkowski A,
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