Indagine sulla disponibilità dei farmaci in acquacoltura: situazione nazionale, comunitaria ed extracomunitaria
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UNIVERSITA’ DI PISA
Indagine sulla disponibilità dei farmaci in
acquacoltura: situazione nazionale,
comunitaria ed extracomunitaria
Dr.ssa Valentina Meucci - Dipartimento di Clinica
Veterinaria – Sezione di Farmacologia
Prof. Luigi Intorre - Dipartimento di Clinica Veterinaria –
Sezione di Farmacologia
Prof. Carlo Pretti – (Responsabile progetto) - Dipartimento
di Patologia Animale, Profilassi ed Igiene degli Alimenti –
Laboratorio di Zoologia - Università di Pisa - Viale delle
Piagge, 2 – 56124 Pisa - Tel. 0502216947 FAX 0502216941
email: cpretti@vet.unipi.it
1INDICE
INTRODUZIONE pag. 3
LE PRINCIPALI PATOLOGIE DELL’ACQUACOLTURA ITALIANA pag. 7
I MEDICINALI UTILIZZABILI IN ACQUACOLTURA
ANTIBIOTICI pag 9
AGENTI ANTIPARASSITARI pag.33
DISINFETTANTI pag. 43
ANESTETICI pag. 63
ORMONI pag. 68
SOSTANZE VIETATE pag. 74
DEFINIZIONI UTILI pag. 75
2INTRODUZIONE
L’uso di farmaci è una componente imprescindibile della moderna acquacoltura
sia per garantire la salute ed il benessere degli animali sia per la gestione
dell’allevamento.
A fronte di questa esigenza, il numero di medicinali veterinari autorizzati per
l’acquacoltura in Italia è limitato, anche a causa di un sistema regolatorio
comunitario che rende difficoltoso ed economicamente non conveniente per le
aziende farmaceutiche lo sviluppo e la registrazione di medicinali per un
mercato di piccole dimensioni quale quello dell’acquacoltura che non garantisce
ritorni economici proporzionati agli investimenti necessari all’ottenimento
dell’autorizzazione all’immissione in commercio.
Questo a differenza di altre aree geografiche quali ad esempio il sud-est asiatico
nelle quali l’acquacoltura ha conosciuto un enorme sviluppo e dispone, anche in
virtù di regolamentazioni meno rigorose, di un gran numero di farmaci, alcuni
dei quali proibiti nella UE e che possono essere quindi presenti come residui in
prodotti di importazione. Tuttavia, anche in alcune nazioni dell’UE il settore
acquacoltura dispone di un maggior numero di medicinali autorizzati rispetto al
nostro paese. Alcuni di questi medicinali sono anche somministrabili per bagno,
modalità di somministrazione considerata in Italia non destinabile alle specie
ittiche (Comunicato del ministero della Sanità, G.U. del 20.01.1998).
Disporre di medicinali in grado di curare patologie specifiche è necessario al
fine di garantire la salute e il benessere degli animali e di prospettare un uso
prudente e razionale dei farmaci. Al contrario, l'assenza di medicinali veterinari
appropriati, determina l’uso improprio dei farmaci o l’impiego di sostanze
abusive o illegali e con esso un incremento del rischio di impatto ambientale sul
3biota e di sviluppo e diffusione delle resistenze batteriche, fenomeno che
rappresenta una emergenza sanitaria sempre più allarmante.
La situazione di difficoltà posta dalla scarsa disponibilità di medicinali per
l’acquacoltura, particolarmente per le specie minori quali quelle ittiche non
appartenenti alla classe dei salmonidi, ha comportato un ricorso sempre più
ampio all’uso in deroga secondo il principio della cascata di farmaci approvati
per l’uso in altre specie, possibilità prevista dal DL 193/2006 ma che è da
intendersi come misura eccezionale il cui intento non è quello di compensare la
ridotta disponibilità di farmaci.
Il numero di medicinali registrati per l’uso in acquacoltura in Italia è limitato
ed include: ossitetraciclina, clorotetraciclina, flumechina, amoxicillina,
sulfadiazina in associazione con trimetoprim, da somministrare sotto forma di
alimento medicamentoso. Altro medicinale ammesso è il bronopol,
disinfettante il cui impiego è consentito per bagno sulle uova e diversi stadi di
sviluppo dei salmonidi. I vaccini registrati per l’uso in acquacoltura in Italia, da
utilizzare sotto controllo veterinario applicando le modalità d’uso e i tempi di
sospensione prescritti, riguardano la Bocca Rossa (Yersinia ruckeri) e la
Vibriosi (Vibrio anguillarum). È possibile comunque impiegare, per il controllo
di alcune patologie (quale ad es. la Lattococcosi della trota), vaccini stabulogeni
prodotti dagli Istituti Zooprofilattici Sperimentali, sotto controllo veterinario,
applicando le modalità d’uso e i tempi di sospensione prescritti.
Il problema della disponibilità di medicinali veterinari è riconosciuto dalle
autorità comunitarie che per farne fronte hanno allestito specifiche linee guida
che definiscono un percorso facilitato per la dimostrazione dei requisiti di
qualità, sicurezza ed efficacia necessari per l’ottenimento dell’AIC dei
medicinali veterinari destinati alle specie cd minori.
4Queste procedure, unitamente al nuovo regolamento (CE) N. 470/2009 del
parlamento europeo e del consiglio del 6 maggio 2009 che istituisce nuove
procedure comunitarie per la definizione di limiti di residui di sostanze
farmacologicamente attive negli alimenti di origine animale e abroga il
regolamento (CEE) n. 2377/90, prospettano un quadro normativo più favorevole
alla risoluzione dei problemi connessi alla disponibilità di farmaci veterinari. E’
infatti ormai condiviso che in assenza di modifiche l'attuale legislazione può
comportare un'ulteriore scarsità di medicinali veterinari, con un impatto negativo
sulla salute umana così come sulla salute e sul benessere degli animali ed effetti
negativi sull'industria della salute animale e sull'industria alimentare che si
accentuerebbero nel tempo.
Il problema della disponibilità di medicinali veterinari per l’acquacoltura è
riconosciuto dalle autorità sanitarie italiane ed anche a livello nazionale è
necessario prevedere iniziative finalizzate al miglioramento dell’armamentario
terapeutico del settore acquacoltura.
In questo quadro, una delle opzioni possibili per aumentare in Italia la
disponibilità di medicinali veterinari per l’acquacoltura consiste
nell’importazione di medicinali veterinari autorizzati per l’acquacoltura in altri
paesi. La ricognizione dei formulari dei farmaci veterinari dei paesi EU svolta
per la preparazione di questo documento indica che nuove molecole sono state
approvate per l’uso in acquacoltura ma non sono disponibili nel nostro paese.
Approntare quindi le procedure di importazione dei medicinali di interesse ed
individuare le attività (bibliografiche e sperimentali) di conferma delle
indicazioni d’uso e dei tempi di sospensione per quelli tra i medicinali in oggetto
che non hanno tra quelle approvate per l’uso una o più specie di interesse per la
nostra acquacoltura sembra essere una via percorribile per aumentare a livello
nazionali la disponibilità di farmaci per il settore.
5Questa prospettiva favorevole per concretizzarsi necessiterà tuttavia del
coinvolgimento diretto e continuo ed un ruolo propositivo di tutte le parti
interessate (autorità sanitarie, industria, operatori economici). In questo contesto
un ruolo chiave potrebbe essere svolto dalle agenzie regionali svolgendo una
azione di interfaccia tra il mondo produttivo ed il mondo istituzionale e della
ricerca.
Lo scopo del presente documento è quindi quello di fornire informazioni
relative ai medicinali veterinari ad azione antimicrobica, antiparassitaria,
disinfettante, anestetica per l’impiego in acquacoltura per la terapia o la
profilassi delle patologie delle specie ittiche. Questo documento intende
fornire ai tecnici d’impianto, ai piscicoltori, ma anche ai ricercatori e gli
operatori delle strutture pubbliche destinati a compiti di controllo e di
consulenza per questo comparto informazioni sui farmaci approvati per
l’uso, sulla loro posologia, specie di destinazione e loro disponibilità a livello
italiano e comunitario. Nell’ambito di questa relazione sono state richieste
alle autorità regolatorie dell’EU le liste aggiornate al 2008 dei farmaci
approvati per l’uso in acquacoltura nei rispettivi paesi.
6LE PRINCIPALI PATOLOGIE DELL’ACQUACOLTURA ITALIANA
La salute dei pesci allevati, la loro capacità di rispondere attraverso l’attivazione
del sistema immunitario e di contrastare l’insorgenza delle patologie è spesso
strettamente correlata al benessere e all’assenza o ridotta pressione di agenti
stressanti. Il ricorso alla terapia farmacologica su pesci che presentano patologie
deve essere sempre considerato come ultimo atto e, nonostante la grande
evoluzione tecnica e gestionale degli impianti insieme alla disponibilità di alcuni
vaccini che hanno migliorato lo stato sanitario degli allevamenti, per molte
patologie ittiche rimane indispensabile l’approccio farmaco terapeutico; in Italia
non sempre possibile a causa dell’esiguo numero di molecole disponibili.
Di seguito si riporta un elenco delle principali patologie per le specie ittiche
d’acqua dolce e salata allevate in Italia, indicando anche la disponibilità di
strumenti terapeutici. Successivamente a tale elenco vengono riportati i gruppi
di medicinali utilizzabili in acquacoltura suddivisi in:
ANTIBIOTICI
AGENTI ANTIPARASSITARI
DISINFETTANTI
ANESTETICI
ORMONI
SOSTANZE VIETATE
7PATOLOGIE DI ACQUA DOLCE
Patologia Tipologia Organismo Terapia
Viremia primaverile della Virale Rhabdovirus No
carpa
Setticemia Emorragica Virale Virale Rhabdovirus No
Necrosi Emopoietica Infettiva Virale Rhabdovirus No
Necrosi Pancreatica Infettiva Virale Birnavirus No
Bocca Rossa Batterica Yersinia ruckeri Si
Vibriosi Batterica Vibrio anguillarum, V. Si
algynoliticus, V. fluvialis e altri
Lattococcosi Batterica Lactococcus piscium, L. garviae No
ed altri
Foruncolosi Batterica Aeromonas salmonicida Si
Flavobatteriosi Batterica Flavobacterium psychrophilum Si
Ictioftiriasi Parassitaria Ichthyophtirius multifiliis No
Saprolegniosi Parassitaria Saprolegnia spp Si
Malattia Proliferativa Renale Parassitaria Tetracapsula bryosalmonae No
PATOLOGIE DI ACQUA MARINA/SALMASTRA
Encefaloretinopatia virale Virale Nodavirus No
Linfocisti Virale Iridovirus No
Vibriosi Batterica Vibrio anguillarum, V. Si
algynoliticus, V. fluvialis e altri
Pseudotubercolosi Batterica Photobacterium damselae subsp Si
piscicida
Flexibatteriosi esterne Batterica Tenacibaculum maritimum e altri Si
Streptococcosi Batterica Streptococcus inae, S. parauberus No
Micobatteriosi Batterica Mycobacterium marinum No
Diplectanosi, Parassitaria Diplectanum aequans No
Argulosi, Parassitaria Argulus sp. No
Caligoidosi Parassitaria Caligus sp. No
Oodiniasi Parassitaria Amyloodinium ocellatum No
Tricodiniasi, Parassitaria Trichodina ed altri No
Criptocarionosi Parassitaria Cryptocarion irritans No
8ANTIBIOTICI
Sulfamidici
Derivati della diaminopiridina
I sulfamidici sono un’ampia categoria di composti sintetici correlati
chimicamente al capostipite del gruppo ovvero la sulfanilammide (sulfadiazina,
sulfamonometossina, sulfadimetossina, sulfisossazolo, sulfametossazolo,
sulfamerazina, etc.). I diversi usi dei sulfamidici dipendono dai loro profili
farmacocinetici e quest’ultimi dipendono dalla loro solubilità che per ogni
principio attivo dipende dal pH e dalla capacità tamponante dell’acqua. Date
queste loro caratteristiche i profili cinetici di alcuni principi attivi variano tra
pesci d’acqua dolce e salata e le differenze tra pesci e mammiferi sono ancora
più marcate. I sulfamidici hanno un ampio spettro d’azione e poiché sono stati
tra i primi antimicrobici moderni ad essere scoperti sono stati utilizzati
ampiamente nelle patologie dei pesci. Tuttavia le dosi necessarie ad ottenere un
effetto terapeutico spesso sono molto vicine alle dosi tossiche ed inoltre vanno
facilmente incontro a fenomeni di resistenza. In conseguenza a ciò si preferisce
associarli con i derivati pirimidinici. Tali associazioni sono definite sulfamidici
potenziati. I sulfamidici potenziati sono appunto una combinazione di un
sulfamidico con derivati pirimidinici potenziatori come il trimetoprim e
l’ormetoprim in rapporto 5:1. Il meccanismo d’azione dei sulfamidici è di tipo
batteriostatico e si basa sull’interferenza che esercitano sulla biosintesi
intracellulare di acido folico. I principi attivi competono infatti con l’acido para-
aminobenzoico o PABA nei confronti dell’enzima diidrofolato sintetasi
prevenendo in tale modo la sintesi dell’acido folico. Anche i derivati
pirimidinici hanno un meccanismo d’azione batteriostatico e vanno ad inibire la
conversione dell’acido folico a folinico operata dall’enzima diidrofolato
9reduttasi. Ne consegue che i derivati pirimidinici prevengono la sintesi batterica
delle purine (e quindi del DNA) in un passaggio successivo delle medesima
sequenza metabolica sulla quale agiscono anche i sulfamidici, determinando così
quello che comunemente è definito come doppio blocco metabolico sequenziale,
che determina un vero e proprio effetto battericida. Il profilo cinetico e
l’efficacia dell’associazione tra SDZ e TRM, registrata in diversi paesi UE, non
è stata molto studiata nella spigola o nell’orata nonostante sia molto usata in
queste specie allevate nell’area mediterranea. Esistono invece diversi dati sulla
loro cinetica nei salmonidi. Per quanto riguarda l’efficacia è stato osservato lo
stesso valore di MIC50 per la combinazione SDZ-TRM (5:1) e per quella
sulfadimetossina-ormetorpim (5:1) contro A. salmonicida e Y. ruckeri, ma la
seconda combinazione è risultata migliore di 4-7 volte contro V. anguillarum e
V. salmonicida. È stato anche osservato con l’uso dei sulfamidici potenziati una
diminuzione della velocità di alimentazione dei pesci dopo 2 o 3 giorni di
trattamento. Un approccio ragionevole è stato di ridurre del 50% la dose
somministrata e aumentare il tempo di trattamento. Il rapporto 5:1 tra
sulfamidico e potenziatore pur essendo buono per l’efficacia non lo è altrettanto
per la cinetica, in quanto i potenziatori sono quasi del tutto assorbiti a livello
intestinale, mentre la biodisponibilità dei sulfamidici nel salmone in acqua salata
è nell’ordine del 40%. I potenziatori mostrano anche un più alto volume di
distribuzione e penetrano bene nei tessuti rispetto ai sulfamidici.
10Tabella 1. Sulfamidici e diaminopiridine: limite massimo di residui (MRL).
Sostanze farmacologicamente Residui MRL (muscolo e pelle in proporzioni
attive marcatori naturali)
Tutte le sostanze appartenenti Farmaco 100 µg/kg
al gruppo delle sulfamidici progenitore
Trimetoprim Trimetoprim 50 µg/kg
Tabella 2. Sulfamidici e combinazioni di sulfamidici e diaminopiridine disponibili nei diversi stati UE e
non UE.
Farmaci Paesi in cui sono registrati
Sulfamerazina USA
Sulfadimetossina Giappone, USA
Sulfamonometossina Giappone
Sulfadiazina + Italia, Grecia, Germania, Francia, UK, Canada, Norvegia,
Trimetoprim Danimarca
Sulfadimetossina + USA, Canada
Ormetoprim
11Tabella 3. Posologia, indicazioni e specie di destinazione dell’associazione trimetoprim+sulfadiazina.
Associazione TRM e SDZ
Via di somministrazione Alimento medicato
Dosi e tempi di 30 mg/kg (5 mg TRM e 25 SDZ) giorno p.v. per 5-7 giorni
somministrazione
Tempi di sospensione 30 giorni
ADI TRM 252 µg/persona
Agenti patogeni Aeromonas salmonicida Foruncolosi
Vibrio anguillarum Vibriosi
V. salmonicida
Yersinia ruckeri Bocca rossa
Edwardsiella ictaluri, E. tarda Setticemia enterica
Pesci salmonidi, anguilla, pesci eurialini
Tabella 4. Posologia, indicazioni e specie di destinazione dell’associazione ormetoprim+sulfadimetossina.
Associazione ORM e sulfadimetossina (USA)
Via di somministrazione Alimento medicato
Dosi e tempi di 50 mg/kg (5 mg TRM e 25 SDZ) giorno p.v. per 5 giorni
somministrazione
Tempi di sospensione 42 giorni salmonidi, 3 giorni pesce gatto
ADI
Agenti patogeni Aeromonas salmonicida Foruncolosi
Edwardsiella ictaluri Setticemia enterica
E. tarda
Pesci salmonidi, pesce gatto
12 Penicilline
Le penicilline fanno parte del gruppo degli antibiotici β-lattamici che includono
anche le cefalosporine, ma poiché in acquacoltura queste ultime non sono usate,
si preferisce parlare delle penicilline come gruppo distinto. Il capostipite di
questo gruppo è la benzilpenicillina (penicillina G) che è un antibiotico naturale
prodotto dal fungo Penicillium notatum, essa possiede uno spettro d’azione
ridotto rivolto predominantemente verso i batteri gram positivi e per questa
ragione ha pochi usi in acquacoltura dove la maggior parte dei batteri patogeni
dei pesci appartengono alla classe dei gram negativi. Altre limitazioni d’uso
sono rappresentate dall’instabilità a pH acido (non somministrabili per via orale)
e l’elevata sensibilità alle penicillinasi. Alla struttura della benzilpenicillina sono
state apportate modifiche chimiche che hanno condotto alla produzione di
penicilline sintetiche con caratteristiche migliori della naturale. In particolare in
acquacoltura sono usate le aminopenicilline, amoxicillina e ampicillina, inoltre
fanno parte dell’allegato I del Reg. 2377/90 anche tre derivati isossazolici
(oxacillina, cloxacillina, dicloxacillina) che però al momento non sono
autorizzate per l’acquacoltura in nessun paese. L’amoxicillina e l’ampicillina
sono antibiotici a più ampio spettro d’azione, resistenti al pH acido
(somministrabili per via orale) ma ancora sensibili alle β-lattamasi. Il
meccanismo d’azione è quello di tutti gli antibiotici β-lattamici ovvero
l’inibizione della sintesi della parete della cellula batterica in un modo tempo-
dipendente. L’amoxicillina e l’ampicillina come tutte le penicilline sono acidi
carbossilici disponibili come acidi liberi o sali di sodio e potasssio. Nel plasma
predominano nella forma ionizzata dato il loro pKa di 2.7, hanno un ridotto
volume di distribuzione (0.2-0.3 l/kg) e brevi emivite (0.5-1.2 ore) in tutte le
specie di animali domestici. Esse sono eliminate predominantemente attraverso i
13reni. L’amoxicillina ha mostrato una buona efficacia nel trattamento della
foruncolosi nel salmone atlantico, anche se sono stati osservati diversi fenomeni
di resistenza in A. salmonicida. Il suo uso in specie eurialine non è molto esteso
anche a causa della scarsità di studi cinetici in queste specie.
Tabella 5. Penicilline: limite massimo di residui (MRL).
.
Sostanze farmacologicamente Residui MRL (muscolo e pelle in proporzioni
attive marcatori naturali)
Amoxicillina Amoxicillina 50 µg/kg
Ampicillina Ampicillina 50 µg/kg
Benzilpenicillina Benzilpenicillina 50 µg/kg
Oxacillina Oxacillina 300 µg/kg
Cloxacillina Cloxacillina 300 µg/kg
Dicloxacillina Dicloxacillina 300 µg/kg
Tabella 6. Penicilline disponibili nei diversi stati UE e non UE.
Farmaci Paesi in cui sono registrati
Amoxicillina Italia, Cile, UK, Giappone
Ampicillina Giappone
Benzilpenicillina
Oxacillina
Cloxacillina
Dicloxacillina
14Tabella 7. Posologia, indicazioni e specie di destinazione dell’amoxicillina.
Amoxicillina
Via di somministrazione Alimento medicato
Dosi e tempi di 40-80 mg/kg p.v. giorno per 3-5 giorni
somministrazione
Tempi di sospensione 15 giorni
ADI
Agenti patogeni Aeromonas spp. Foruncolosi
Photobacterium damsela sub. Pasteurellosi
piscida
Lattococcosi
Streptococcus spp.
Pesci Salmonidi, pesci marini
15Tetracicline Le tetracicline sono un gruppo di antibiotici batteriostatici isolati tra il 1940 ed il 1950 da diverse specie del genere Streptomyces. Le tetracicline sono il gruppo di antibiotici più comunemente utilizzati a causa dell’ampio spettro d’azione, la contenuta tossicità e per i costi non elevati. Due tetracicline naturali, la clortetraciclina e l’ossitetraciclina, sono utilizzate in acquacultura. In particolare la più usata e conosciuta è l’ossitetracilcina. In acquacoltura sono state usate anche derivati semisintetici come la tetraciclina e la doxiciclina ma in modo limitato a causa dei costi più elevati. L’ossitetraciclina è usata per immersione (avannotterie) e nell’alimento medicato. In Europa la somministrazione avviene con l’alimento medicato, mentre in altri paesi es. USA e paesi asiatici anche per immersione. Il meccanismo d’azione delle tetracicline consiste nell’interferenza della sintesi proteica del batterio (traslazione del mRNA) per legame alla sub unità ribosomiale 30S. La dose di ossitetraciclina somministrata per via orale è di 75 mg/kg per pesce per un periodo tra 5-10 giorni, le dosi di clortetraciclina sono simili anche se i dati farmacocinetici di questo farmaco sono per lo più estrapolati da studi riguardanti l’ossitetraciclina. In generale, gli studi cinetici di questi due farmaci negli animali da reddito si sono dimostrati molto simili tra loro. La farmacocinetica dell’ossitetraciclina è stata ampiamente studiata sia nelle specie eurialine sia nei salmonidi. Nelle specie eurialine la biodisponibilità orale è molto bassa (22% nel branzino, 9% nell’orata e trascurabile nel sarago pizzuto). La biodisponibilità dell’ossitetraciclina nella trota iridea è 8% mentre nel salmone atlantico (acqua salata) è
chelante che forma legami con cationi bivalenti. In particolare tali legami si
formano con ioni Ca+2 e Mg+2 presenti sia nell’alimento che fisiologicamente
nell’ambiente intestinale del pesce e che ne riducono la permeabilità attraverso
le membrane biologiche. Una parte considerevole dell’ossitetraciclina
somministrata per via orale (40-73% nelle specie eurialine) si ritrova
immodificata nelle feci. Ciò è legato anche all’effetto di primo passaggio che
subisce questo farmaco. L’assorbimento dell’ossitetraciclina aumenta
all’aumentare della temperatura dell’acqua. La temperatura dell’acqua ne
influenza anche la fase di eliminazione ovvero l’emivita, quindi anche il tempo
di sospensione. Per esempio nella trota iridea l’emivita dell’ossitetraciclina a
16°C è risultata 4.8 giorni, a 10°C 6.1 giorni e a 5°C 8.9 giorni. L’eliminazione
dell’ossitetraciclina risulta più rapida in acqua salata che in acqua dolce,
l’emivita nel salmone atlantico a 7-8°C in acqua salata è pari a 2.1 giorni. Dopo
somministrazione per iniezione l’ossitetraciclina ha mostrato di indurre effetti
epatotossici, in particolare questo è stato osservato durante trattamenti
profilattici della foruncolosi in avannotterie ed è caratterizzata da degenerazione
dei lipidi e necrosi del tessuto epatico. Tale effetto non è stato mai osservato
durante i trattamenti per via orale, molto probabilmente per la scarsa
biodisponibilità orale di questo farmaco. Negli sparidi e nel branzino a parità di
temperatura (20°C) l’emivita dell’ossitetraciclina è risultata di 35-53 ore e 10
ore, rispettivamente. Ciò può essere correlato a differenze fisiologiche delle due
specie (attività epatiche CYP-dipendenti). Tale dato porta ad un più lungo tempo
di sospensione dell’ossitetraciclina nell’orata (20 giorni a 19-28°C) per ottenere
un MRL di 100 µg/kg. Sono sempre più frequenti i fenomeni di resistenza nel
patogeni dei pesci verso le tetracicline. I geni che regolano tale resistenza sono
localizzati frequentemente su plasmidi che codificano per fenomeni di resistenza
multipla. È stato comunque osservato che questa frequenza di resistenza sembra
essere molto ridotta dopo un periodo di non utilizzo del farmaco.
17Tabella 8. Tetracicline: limite massimo di residui (MRL).
.
Sostanze Residui marcatori MRL (muscolo e pelle in
farmacologicamente attive proporzioni naturali)
Tetraciclina Somma della sua molecola 100 µg/kg
originaria e del 4-epimero
Clortetraciclina Somma della sua molecola 100 µg/kg
originaria e del 4
Ossitetraciclina Somma della sua molecola 100 µg/kg
originaria e del 4
Tabella 9. Tetracicline disponibili nei diversi stati UE e non UE.
Farmaci Paesi in cui sono registrati
Tetraciclina
Clortetraciclina Italia
Ossitetraciclina Italia, Norvegia, Cile, UK, Grecia, USA, Canada, Irlanda,
Francia, Finlandia, Cipro
18Tabella 10. Posologia, indicazioni e specie di destinazione delle tetracicline.
Tetracicline
Via di Alimento medicato
somministrazione
Dosi e tempi di 75 mg/kg p.v. giorno per 5-7 giorni
somministrazione
Tempi di sospensione 30 giorni a 10°C (15 giorni per clorotetraciclina)
ADI 1800 µg/giorno persona di 60 Kg per tutte le tre molecole (sole o in
combinazione)
Agenti patogeni Aeromonas salmonicida Foruncolosi
Eritrodermatite
A. hydrophila Setticemia da
Aeromonas
Flexibacter spp. Mixobatteriosi
Edwardsiella tarda Setticemia da
Edwardsiella
Photobacterium damsela sub. piscicida Pasteurellosi
Streptococcus iniae, Lactococcus garvie, Streptococcosi
Enterococcus seriolicidae
Vibrio anguillarum, V. ordalii Vibriosi
Yersinia ruckeri Bocca Rossa
Pesci Anguilla, ciprinidi (setticemia da Edwardsiella), salmonidi (bocca
rossa, foruncolosi, mixobatteriosi, streptococcosi), branzino, orata e
cefalo (pasteurellosi, vibriosi), crostacei peneidi
19 Chinoloni
I chinoloni sono una categoria di antibiotici che includono composti di prima
generazione e composti di seconda generazione (fluorochinoloni). L’acido
nalidixico è il capostipite dei chinoloni, gruppo di chemioterapici simili
strutturalmente e sintetizzati a partire dal 1960. A partire dal gruppo di prima
generazione sono stati ottenuti i fluorochinoloni caratterizzati dalla presenza di
un atomo di fluoro nella loro struttura, e che presentano uno spettro
antimicrobico più ampio e fenomeni di resistenza e tossicità più contenuti. Il
meccanismo d’azione di questi farmaci battericidi è rapido e dose-dipendente. I
chinoloni penetrano nella cellula per diffusione passiva attraverso canali acquosi
della membrana esterna del batterio ed a livello intracellulare inibiscono la
crescita del batterio per interferenza con la DNA-girasi. Questo enzima è
necessario per l’avvolgimento e lo svolgimento del DNA batterico e per il
processo di compattazione della molecola di DNA dentro la cellula per la
normale sintesi di DNA. Agendo su questo enzima prevengono la replicazione e
la trascrizione del DNA batterico portando alla frammentazione del cromosoma
ed alla morte della cellula. In acquacoltura è ammesso in diversi paesi un
chinolone di prima generazione, l’acido ossolinico, mentre dei cinque
fluorochinoloni presenti nell’allegato I del Reg. 2377/90 ovvero l’enrofloxacina,
la difloxacina, la danofloxacina, la flumechina e la sarafloxacina solo la
flumechina è registrata in diversi paesi.
L’acido ossolinico è utilizzato come antibiotico in medicina veterinaria per il
trattamento di bovini, suini, avicoli e pesci. In acquacoltura è somministrato con
l’alimento. Nei pesci la sua biodisponibilità è bassa (15% negli sparidi, 25% nei
salmonidi). Tuttavia la distribuzione e l’eliminazione sono rapide. In particolare
gli studi di deplezione effettuati nelle specie target mostrano che le
20concentrazioni maggiori di acido ossolinico si ritrovano nei reni, nella bile e nel
fegato. L’acido ossolinico ha trovato ampio uso anche nell’allevamento dei
crostacei peneidi (Vibriosi) nei paesi asiatici, nonostante oggi il suo utilizzo è in
netta diminuzione a causa di fenomeni di resistenza. Uno studio di deplezione
effettuato nella trota iridea alla posologia terapeutica (indicata in tabella) a 10 °C
ha mostrato i seguenti livelli medi in muscolo e pelle: 1970 µg/kg, 930 µg/kg,
90 µg/kg e 50 µg/kg, 24, 48, 96 e 144 ore dopo la fine del trattamento.
La flumechina è un antibiotico di sintesi appartenente alla categoria dei
fluorochinoloni ed è particolarmente attivo contro i batteri gram-negativi.
Questo farmaco trova uso in medicina veterinaria per il trattamento di diverse
specie da reddito incluso i pesci (salmonidi). la sua somministrazione può
avvenire per immersione, iniezione e con l’alimento, quest’ultimo tipo è la via di
somministrazione maggiormente utilizzata nei salmonidi. La flumechina è
ampiamente utilizzata grazie ai buoni effetti terapeutici ottenibili a basse dosi e
con costi non elevati. Si può utilizzare sia in specie d’acqua dolce sia salata, a
basse ed alte temperature. Uno studio di deplezione effettuato nella trota iridea
alla posologia terapeutica (indicata in tabella) a 7 °C ha mostrato i seguenti
livelli medi in muscolo e pelle: 5600 µg/kg, 900 µg/kg e 80 µg/kg, 1, 4 e 7
giorni dopo la fine del trattamento.
La sarafloxacina è un fluorochinolone usato nell’acqua di bevanda dei polli per
il trattamento di malattie batteriche e nell’alimento dei pesci per il trattamento di
foruncolosi, vibriosi e bocca rossa. La biodisponibilità della sarafloxacina
attraverso l’alimento è valutata nel range tra 4 e 24%. I tempi di eliminazione
sono molto veloci. Salmoni trattati alla posologia terapeutica (indicata in tabella)
a 15 °C ha mostrato che dopo 5.5 giorni dalla fine del trattamento livelli nel
muscolo inferiori al limite di rilevazione del metodo 10 µg/kg.
21Diversi studi indicano che le proprietà antibatteriche dei chinoloni sono
influenzate dalle concentrazioni di cationi presenti nell’acqua. Studi in vitro
hanno, infatti, mostrato un aumento della minima concentrazione battericida
(MBC) della flumechina contro A. salmonicida in presenza di cationi bivalenti
rispetto alla loro assenza. Questi risultati sono stati osservati anche per l’acido
ossolinico e la sarafloxacina. Le proprietà cinetiche dei chinoloni sono
influenzate dalla temperatura dell’acqua ma anche ed in misura maggiore dalla
composizione chimica dell’acqua. A causa della regolazione osmotica dei fluidi
dei pesci marini in particolare essi assumono grandi quantità di acqua e perciò il
loro intestino contiene elevate concentrazioni di diversi cationi e quindi il pH
intestinale è maggiore che nei pesci d’acqua dolce. Gli acidi deboli come i
chinoloni sono più ionizzati e quindi meno liposolubili a pH elevati rispetto a
pH più bassi. Per questi motivi la biodisponibilità dei chinoloni è più bassa nei
pesci marini rispetto ai pesci d’acqua dolce. Le concentrazioni plasmatiche di
acido ossolinico per esempio in salmoni e trote mantenuti in acqua dolce sono 5
volte più elevate rispetto agli stessi pesci mantenuti in acqua salata. La riduzione
della biodisponibilità dei singoli composti varia in base all’intensità di legame
con i cationi. Nel salmone atlantico mantenuto a 10°C in acqua di mare è
risultata pari a 4.2, 30.1 e 44.7% rispettivamente per sarafloxacina, acido
ossolinico e flumechina. La fase di eliminazione è più rapida nell’acqua salata
che nell’acqua dolce. L’emivita dell’acido ossolinico nella trota mantenuta in
acqua dolce risulta 7 volte più lunga rispetto all’acqua salata.
22Tabella 11. Chinoloni e fluorochinoloni: limite massimo di residui (MRL).
Sostanze Residui marcatori MRL (muscolo e pelle in
farmacologicamente attive proporzioni naturali)
Acido ossolinico Acido ossolinico 100 µg/kg
Danofloxacina Danofloxacina 100 µg/kg
Difloxacina Difloxacina 300 µg/kg
Enrofloxacina Somma di enrofloxacina e 100 µg/kg
ciprofloxacina
Flumechina Flumechina 600 µg/kg
Sarafloxacina Sarafloxacina 30 µg/kg
Tabella 12. Chinoloni e fluorochinoloni disponibili nei diversi stati UE e non UE.
Farmaci Paesi in cui sono registrati
Acido ossolinico Norvegia, Cile, Grecia, Francia, Danimarca, Giappone
Danofloxacina
Difloxacina
Enrofloxacina
Flumechina Italia, Cile, Grecia, Francia, Spagna, Giappone, Cipro
Sarafloxacina
23Tabella 13. Posologia, indicazioni e specie di destinazione della flumechina.
Flumechina
Via di somministrazione Alimento medicato, iniezione (avvannotterie),
immersione
Dosi e tempi di 12 mg/kg p.v. giorno per 5-7 giorni
somministrazione
Tempi di sospensione 5 giorni a 10°C
ADI 1800 µg/giorno persona
Agenti patogeni Aeromonas salmonicida, A. FORUNCOLOSI
hydrophila
Vibrio anguillarum, V. ordalii VIBRIOSI
Yersinia ruckeri BOCCA ROSSA
Pesci salmonidi
Tabella 14. Posologia, indicazioni e specie di destinazione dell’acido ossolinico.
Acido ossolinico
Via di somministrazione Alimento medicato
Dosi e tempi di somministrazione 10-30 mg/kg p.v. giorno per 5-7 giorni
Tempi di sospensione 5 giorni a 10°C
ADI 118 µg/giorno persona
Agenti patogeni Aeromonas salmonicida Foruncolosi
Vibrio anguillarum, V. ordalii Vibriosi
Yersinia ruckeri Bocca Rossa
Pesci Salmonidi, anguilla, pesci marini e gamberi peneidi
24Tabella 15. Posologia, indicazioni e specie di destinazione della sarafloxacina.
Sarafloxacina
Via di somministrazione Alimento medicato, iniezione (avvannotterie),
immersione
Dosi e tempi di 10 mg/kg p.v. giorno per 5-7 giorni
somministrazione
Tempi di sospensione 7 giorni a 12°C
ADI 24 µg/giorno persona
Agenti patogeni Aeromonas salmonicida, A. Hydrophila Foruncolosi
Vibrio anguillarum, V. ordalii Vibriosi
Yersinia ruckeri Bocca Rossa
Pesci salmonidi
25 Florfenicolo e composti correlati
I fenicolati sono antibiotici correlati al capostipite del gruppo ovvero il
cloramfenicolo, farmaco isolato da un ceppo di Streptomyces venezuelane dotato
di un ampio spettro d’azione. Il cloramfenicolo è stato ampiamente usato fino
alla scoperta a partire dagli inizi del 1960 di una forma di anemia aplastica
irreversibile e non dose correlata indotta da questo farmaco. Dal 1994 l’uso del
cloramfenicolo nei paesi UE è autorizzato negli animali solo per le specie da
compagnia e per quelle non destinate alla produzione di alimenti (EC 1430/94).
Il cloramfenicolo fa parte infatti dell’allegato IV del Reg. 2377/90. Tale divieto
è presente anche in altri paesi come Canada, USA, Giappone e Cina, nonostante
ciò è ancora utilizzato nell’allevamento dei gamberi in paesi asiatici e latino
americani. Gli analoghi del cloramfenicolo ovvero il tiamfenicolo e il
florfenicolo non sono stati correlati all’insorgenza dell’anemia aplastica e sono
utilizzati in medicina veterinaria in diversi paesi. Il florfenicolo è il composto
usato in acquacoltura. La mancanza degli effetti tossici di questi due derivati
sembra essere correlata alla struttura chimica in particolare nei derivati non è
presente il gruppo p-nitrofenilico del cloramfenicolo ma è presente un gruppo p-
metilsulfofenilico. Nel florfenicolo, inoltre, un gruppo ossidrilico è sostituito da
un atomo di fluoro la cui presenza esclude una forma di resistenza tipica dei
fenicolati che avviene per acetilazione di questo gruppo. Il meccanismo d’azione
dei fenicolati consiste nell’inibizione della sintesi proteica delle cellule
procariote, tale inibizione è correlata alla formazione di un legame irreversibile
con l’enzima peptidiltransferasi a livello della sub unità 50S del ribosoma
batterico 70S con interruzione dell’allungamento della catena peptidica in
formazione e conseguente azione batteriostatica. Diversi studi hanno mostrato
26che il florfenicolo è efficace nel trattamento di patologie batteriche come la
pseudo tubercolosi nella ricciola (Seriola quinqueradiata), l’edwardsiellosi nel
pesce gatto e la foruncolosi nel salmone atlantico. La Yersinia ruckeri (bocca
rossa) mostra una naturale resistenza al florfenicolo. Il florfenicolo è molto ben
tollerato nel salome atlantico, non sono stati osservati effetti tossici dopo
trattamento con dosi 5 e 10 volte superiori a quella terapeutica. Sono stati
effettuati diversi studi farmacocinetici e di deplezione del florfenicolo nel
salmone atlantico, trota iridea e pesce gatto. In tutte le specie questo farmaco ha
mostrato profili cinetici simili con elevati valori di biodisponibilità orale
(>90%), alti livelli di distribuzione tissutale e tempi di deplezione a fine
trattamento abbastanza rapidi. I tempi di eliminazione del composto parentale e
dei metaboliti dipendono dalla temperatura dell’acqua con tempi più veloci a
temperature più alte. Il principale metabolita del florfenicolo è la florfenicolo
amina che insieme al composto parentale è il marker residuale. I due
componenti sono stati quantificati in uno studio sul salmone atlantico in cui i
pesci sono stati trattati alla posologia terapeutica a 10 e 5°C. Le concentrazioni
nel muscolo e nella pelle dopo 24 ore dalla fine di trattamento a 10°C erano
rispettivamente 1800 µg/kg e 690 µg/kg per il florfenicolo e 7300 µg/kg e 6350
µg/kg per il metabolita. Il metabolita poteva essere rilevato nella pelle fino a 49
giorni dopo il trattamento (22 µg/kg). Le concentrazioni nel muscolo e nella
pelle dopo 24 ore dalla fine di trattamento a 5°C erano rispettivamente 4300
µg/kg e 970 µg/kg per il florfenicolo e 2800 µg/kg e 1600 µg/kg per il
metabolita. Il tempo minimo che deve trascorrere perché il florfenicolo ed il
metabolita non vengano rilevati era rispettivamente di 11 e 21 giorni per il
muscolo e 11 e 56 giorni per la pelle.
27Tabella 16. Fenicolati: limite massimo di residui (MRL)..
Sostanze Residui marcatori MRL (muscolo e pelle in
farmacologicamente attive proporzioni naturali)
Florfenicolo Somma di florfenicolo e suoi 1000 µg/kg
metaboliti espressi come
florfenicolo amina
Tabella 17. Fenicolati disponibili nei diversi stati UE e non UE.
Farmaci Paesi in cui sono registrati
Florfenicolo Lituania, Norvegia, Cile, USA, Canada, UK, Giappone*
*dati aggiornati al 2001
Tabella 18. Posologia, indicazioni e specie di destinazione del florfenicolo.
Florfenicolo
Via di somministrazione Alimento medicato
Dosi e tempi di somministrazione 10 mg/kg p.v. giorno per 10 giorni
Tempi di sospensione 15 giorni a 10°C
ADI 180 µg/giorno persona
Agenti patogeni Aeromonas salmonicida, A. Foruncolosi
hydrophila
Streptococcus iniae Streptococcosi
Flexibacter spp. Mixobatteriosi
Edwardsiella ictaluri Setticemia enterica
Pesci Salmonidi
28 Macrolidi (Eritromicina, Tilmicosina, Tilosina)
Lincosamidi (Lincomicina)
Aminoglicosidi (Neomicina, Paronomicina, Spectinomicina)
Polimixine (Colistina)
Nel Reg. 2377/90 sono riportati gli MRL per il muscolo di pesce anche di altri
antibiotici appartenenti alle categorie dei macrolidi, lincosamidi, aminoglicosidi
e polimixine. Di questi nessuno è al momento registrato per l’uso in paesi UE.
L’eritromicina è il capostipite della categoria dei macrolidi. Il termine macrolide
indica molecole prodotto da varie specie di Streptomyces che presentano una
struttura macrociclica lattonica e sono caratterizzate da un meccanismo d’azione
che si basa sull’inibizione della sintesi proteica della cellula procariota. Nel
tempo la classificazione dei macrolidi è andata modificandosi fino ad includere
altri antibiotici prodotti da streptomiceti come le lincosamidi, caratterizzati da
target d’azione simile ma diversa struttura molecolare. I macrolidi che sono e
sono stati utilizzati in acquacoltura sono l’eritromicina, la spiramicina, la
josamicina e la lincomicina. In Giappone ed in altri paesi asiatici sono
autorizzati diversi macrolidi tra cui l’eritromicina per il trattamento per via orale
di patologie come la bacterial kidney disease (BKD) e le streptococcosi
(specialmente nella ricciola Seriola quinqueradiata). La dose raccomandata è di
50 mg/kg p.v. per 21 giorni, periodo in cui è stata osservata una riduzione del
50% della mortalità di salmerini affette da BKD. La tossicità acuta
dell’eritromicina nella ricciola (Seriola quinqueradiata) è risultata molto bassa,
non inducendo minime anormalità ad una dose di 2 g/kg. Le trote iridee trattate
con la dose di 100 mg/kg per 21 giorni hanno mostrato anormalità
29comportamentali e fisiologiche. Di recente, negli allevamenti ittici europei, Italia
compresa, sono comparse nuove setticemie batteriche, di difficile terapia per
l’assenza di molecole efficaci ammesse dalla legislazione: è il caso della
lattococcosi sostenuta da Lactococcus garvieae. Le setticemie batteriche,
unitamente alle malattie batteriche esterne ed alle ectoparassitosi, rappresentano
uno fra i maggiori rischi sanitari sia per la piscicoltura dulciacquicola che
marina. La lattococcosi rappresenta la patologia maggiormente diffusa in
troticoltura di pianura. E’ da considerarsi la patologia preminente durante la
stagione primaverile-estivo-autunnale nella maggior parte degli impianti che
utilizzano acque superficiali. Tale patologia colpisce elettivamente soggetti
subadulti ed adulti, di taglia superiore agli 20 g., allevati in acque con
temperature intorno ai 16-18 °C. La lattococcosi dà luogo ad una infezione a
carattere iperacuto-acuto, con perdite annue che possono raggiungere livelli del
80-90%. In Europa meridionale, e soprattutto in Italia, è preoccupante il fatto
che per la terapia della lattococcosi, malattia che parallelamente al
riscaldamento generale delle acque, ha determinato un calo del 20% della
produzione annua di trote iridea, non siano stati registrati principi attivi
d’elezione come l’eritromicina.
30Tabella 19. Macrolidi, lincosamidi, aminoglicosidi e polimixine: limite massimo di residui (MRL).
Sostanze Residui marcatori MRL (muscolo e pelle in
farmacologicamente attive proporzioni naturali)
Eritromicina Eritromicina A 200 µg/kg
Tilmicosina Tilmicosina 50 µg/kg
Tilosina Tilosina 100 µg/kg
Lincomicina Lincomicina 50 µg/kg
Neomicina (incluso Neomicina B 500 µg/kg
framicetina)
Paronomicina Paronomicina 500 µg/kg
Spectinomicina Spectinomicina 300 µg/kg
Colistina Colistina 150 µg/kg
Tabella 20. Macrolidi, lincosamidi, aminoglicosidi e polimixine disponibili nei diversi stati UE e non UE.
Farmaci Paesi in cui sono registrati
Eritromicina Cile, Giappone, Indonesia, Cina, Filippine, Corea del Sud,
Tailandia, Taiwan
Tilmicosina
Tilosina
Lincomicina Giappone
Neomicina (incluso Indonesia
framicetina)
Paronomicina
Spectinomicina
Colistina
31Tabella 21. Posologia, indicazioni e specie di destinazione dell’eritomicina.
Eritromicina (Giappone)
Via di somministrazione Alimento medicato, immersione
Dosi e tempi di somministrazione 50-100 mg/kg p.v. giorno per 21 giorni (via orale)
Tempi di sospensione 30 giorni
ADI 300 µg persona
Agenti patogeni Renibacterium salmoninarum Bacterial Kidney
Disease
Streptococcus spp. Streptococcosi
Chlamidia spp., Piscirickettsia Infezioni
spp.
Pesci Salmonidi, Ricciola (Seriola quinqueradiata)
32AGENTI ANTIPARASSITARI
Piretroidi
Cipermetrina
Deltametrina
I derivati del piretro (piretrine) sono composti organici, già noti del I° secolo
dopo Cristo in Cina, estratti da piante del genere Chrysanthemum ed in
particolare dal C. cinerariafolium che presenta il maggiore contenuto in principi
attivi. A partire dal 1960 sono stati sintetizzati derivati analoghi alle piretrine
naturali ma con migliori caratteristiche ovvero i piretroidi (I, II e III
generazione). L’iniziale interessamento ai piretroidi per il trattamento delle
infestazioni da sea-lice (Lepeophtherius salmonis, crostaceo copepode) è
correlato alla loro alta degradabilità, bassa tossicità per i mammiferi ed alta
tossicità per i crostacei. Il meccanismo d’azione dei piretroidi si esplica per
contatto e consiste nell’interferenza con la funzione del sistema nervoso degli
insetti, alterandone la permeabilità delle membrane agli ioni Na+ e K+ ed agendo
in particolare sui canali ionici di gangli e sinapsi. Inizialmente si ha una fase
eccitatoria cui segue una paralisi motoria completa ma transitoria in funzione
della metabolizzazione del principio attivo. Questi prodotti sono classificati
come insetticidi ad ampio spettro. La cipermetrina è un prodotto molto ben
tollerato dal salmone atlantico (Salmo salar). Il trattamento di salmoni, infatti,
con dosi e tempi doppi rispetto a quelli terapeutici non mostra di causare effetti
tossici, mentre dosi e tempi quadrupli inducono effetti tossici ma non letali,
recuperabili comunque entro 24 ore. Studi di deplezione effettuati sempre nel
salmone nelle condizioni d’uso o con dose doppia a diverse temperature
dell’acqua (5.7-6.0°C e 10.0-11.9°C) riportano che già dopo 1 ora dalla fine
dell’esposizione i residui nel muscolo e nella pelle sono risultati inferiori a 20
33µg/kg (limite di quantificazione del metodo usato), mentre nel fegato i tempi di
deplezione sono risultati più lunghi (20 ore). La deltametrina mostra
caratteristiche di tollerabilità e deplezione simili alla cipermetrina. Salmoni
trattati alla posologia terapeutica a 10 e 5 °C hanno mostrato di tollerare molto
bene questo farmaco. La deltametrina è assorbita bene attraverso le branchie e
ridistribuita velocemente a tutti gli organi e tessuti con particolare prevalenza
nella bile che costituisce la maggiore via di escrezione. Studi di deplezione
mostrano che già dopo 2 ore dalla fine del trattamento i livelli di deltametrina
nel muscolo e nella pelle dei pesci trattati non sono più rilevabili.
Tabella 22. Piretroidi: limite massimo di residui (MRL).
Sostanze Residui marcatori MRL (muscolo e pelle in
farmacologicamente attive proporzioni naturali)
Cipermetrina Cipermetrina somma degli 50 µg/kg
isomeri
Deltametrina Deltametrina 10 µg/kg
Tabella 23. Piretroidi disponibili nei diversi stati UE e non UE.
Farmaci Paesi in cui sono registrati
Cipermetrina Irlanda, UK, Cile
Deltametrina Norvegia, Cile
34Tabella 24. Posologia, indicazioni e specie di destinazione della cipermetrina.
Cipermetrina
Via di somministrazione Bagno medicato
Dosi e tempi di somministrazione 5 µg/L per 1 ora
Tempi di sospensione 48 ore
ADI 900 µg/giorno persona
Agenti patogeni Caligus spp., Lepeophtheirus spp. Sea lice
Pesci Salmonidi
Tabella 25. Posologia, indicazioni e specie di destinazione della deltametrina.
Deltametrina
Via di somministrazione Immersione
Dosi e tempi di somministrazione 2 µg/L per 30 minuti in recipienti chiusi, 3 µg/L
per 40 minuti in recipienti chiusi parzialmente
Tempi di sospensione 96 ore a 10°C
ADI 600 µg/giorno persona
Agenti patogeni Caligus spp., Lepeophtheirus spp. Sea lice
Pesci Salmonidi
35 Derivati dell’acilurea
Diflubenzuron
Teflubenzuron
I derivati dell’acilurea sono farmaci ad attività insetticida che appartengono alla
classe dei regolatori di crescita e sono stati ampiamente utilizzati in programmi
di disinfestazione dei terreni a partire dal 1970. Il meccanismo di azione di
questi derivati si esplica attraverso l’inibizione della sintesi della chitina
(polisaccaride derivato dalla polimerizzazione di N-acetilglucosammina) che
rappresenta la componente predominante (oltre il 50%) dell’esoscheletro di tutti
gli artropodi, inclusi i crostacei ectoparassiti dei pesci. Il ciclo biologico di
questi crostacei viene quindi interrotto durante le fasi di muta dei differenti stadi
larvali prima del raggiungimento dello stadio adulto, a seguito dell’incapacità di
sintetizzare un nuovo esoscheletro.
Queste sostanze hanno trovato principalmente impiego nel trattamento delle
ectoparassitosi sostenute da crostacei, in particolare la sea-lice (Lepeophtherius
salmonis, crostaceo copepode) del salmone.
Mentre per il diflubenzuron non esistono dati farmacodinamici per il
teflubenzuron è stata valutata l’efficacia contro L. salmonis isolati da salmoni
trattati con la dose ed i tempi terapeutici per questo farmaco. Ad uno e sette
giorni dopo la fine del trattamento è stata osservata una riduzione del numero
degli stadi larvali della sea lice del 63 e 90%, rispettivamente. La riduzione degli
stadi adulti è risultata del 58 e 65% al giorno 10 e 55 dopo la fine del
trattamento con assenza di effetti sulla vitalità e sulla cuticola, mentre negli stadi
larvali risultavano soggeti morti e con deformazioni della cuticola. Sono stati
effettuati studi di tollerabilità per entrambi i farmaci. Il diflubenzuron nel
salmone risulta ben tollerato per trattamento sia con singole dosi crescenti sia
36con dosi ripetute crescenti, non inducendo mortalità, disturbi comportamentali,
inappetenza o lesioni istopatologiche. Il teflubenzuron è ben tollerato nel
salmone per trattamento con singole dosi crescenti, mentre il trattamento con
dosi ripetute crescenti provoca riduzione dell’attività di nuoto e problemi a
mantenere una posizione fissa. Tuttavia tali sintomi regrediscono dopo la
cessazione del trattamento. Studi di farmacocinetica hanno mostrato che il
teflubenzuron ha una bassa biodisponibilità orale nel salmone (4% a 9°C e 9% a
13-14°C) che è influenzata dalla temperatura dell’acqua. Il farmaco si
distribuisce bene in tutti i tessuti concentrandosi maggiormente nella bile, nel
fegato e nel rene dopo la somministrazione di una dose singola, mentre le
concentrazioni massime nel muscolo e nella pelle sono raggiunte 24 ore dopo la
somministrazione mostrando un emivita in questi tessuti di 4.7 e 6.5 giorni,
rispettivamente. Il maggiore componente presente in tutti tessuti analizzati è
risultato essere il teflubenzuron non modificato. Studi di deplezione effettuati
nel salmone a 10°C con la dose e per i tempi terapeutici mostrano che le
concentrazioni massime nel muscolo e nella pelle si ottengono a 1 giorno dopo
la fine del trattamento (concentrazione combinata nei due tessuti 931 µg/kg) e
dopo 8 giorni decadono a 331 µg/kg con un emivita di 3.4 giorni in questi
tessuti. Il dilfubenzeron mostra una biodisponibilità orale nel salmone più alta
rispetto al teflubenzuron (31% a 6°C). La distribuzione coinvolge tutti gli organi
con una maggiore concentrazione nel fegato e nella bile indicando che questa è
la sua principale via di eliminazione. Anche in questo caso il composto
maggiormente presente è il farmaco di partenza che è utilizzato come marker per
la valutazione degli MRL. Studi di deplezione effettuati con il trattamento
terapeutico a 6 e 15°C hanno mostrato i seguenti livelli nel muscolo: a 6°C
2240, 400, 100 e 40 µg/kg dopo 1, 7, 14 e 21 giorni dalle fine del trattamento; a
15°C 1550, 200 e < 50 µg/kg dopo 1, 7, 14 e 21 giorni dalle fine del trattamento.
37Tabella 26. Aciluree: limite massimo di residui (MRL).
Sostanze Residui marcatori MRL (muscolo e pelle in
farmacologicamente attive proporzioni naturali)
Diflubenzuron Diflubenzuron 1000 µg/kg
Teflubenzuron Teflubenzuron 500 µg/kg
Tabella 27. Aciluree disponibili nei diversi stati UE e non UE.
Farmaci Paesi in cui sono registrati
Diflubenzuron Norvegia*, Cile§
Teflubenzuron Norvegia*, UK, Canada, Cile§
*non è in uso da alcuni anni; §solo studi in campo
Tabella 28. Posologia, indicazioni e specie di destinazione del diflubenzuron.
Diflubenzuron
Via di somministrazione Alimento medicato
Dosi e tempi di somministrazione 3 mg/kg p.v. giorno per 14 giorni
Tempi di sospensione 7 giorni a 5-6°C
Agenti patogeni Lepeophtheirus spp. Sea lice
Pesci Salmone
38Tabella 29. Posologia, indicazioni e specie di destinazione del teflubenzuron.
Teflubenzuron
Via di somministrazione Alimento medicato
Dosi e tempi di somministrazione 10 mg/kg p.v. giorno per 7 giorni
Tempi di sospensione 7 giorni a 10°C
Agenti patogeni Lepeophtheirus spp. Sea lice
Pesci Salmone
39 Avermectine
Emamectina
Le avermectine (abamectina, doramectina, emamectina, eprinomectina,
ivermectina e selamectina) e le milbemicine (moxidectina, milbemicina D e
milbemicina-ossima) sono prodotti di semisintesi derivanti da composti elaborati
da actinomiceti del genere Streptomyces. Questi farmaci hanno in comune la
struttura lattonica macrociclica con proprietà acaricide ed insetticide nonché
nematocide. Il meccanismo d’azione delle avermectine è da ricondurre alla loro
capacità di legarsi irreversibilmente e con alta affinità ai canali del cloro non
GABA dipendenti condizionando così l’apertura di tali canali e permettendo
l’entrata di ioni cloro che determina uno squilibrio osmoregolatorio letale per il
parassita. Agiscono anche sui canali GABA dipendenti con la differenza che il
legame è reversibile ed a più ridotta affinità (≈ 100 volte) e provoca quindi nel
parassita fenomeni paralitici reversibili. Il benzoato di emamectina è a tutt’oggi
il principale farmaco somministrato per via orale per il trattamento ed il
controllo delle infestazioni da sea lice nei salmonidi. L’emamectina è usata
comunemente grazie alla sua efficacia in tutti gli stadi dell’infezione da sea lice.
L’emamectina è una miscela di due composti un 90% è costituito da emamectina
B1a ed un 10% di emamactina B1b, il composto marker da ricercare nei tessuti
di pesce è l’emamectina B1a. L’emamectina risulta ben tollerata dai salmonidi,
in uno studio condotto nel salmone sono stati osservati segni di tossicità solo
con dosi 10 volte superiori rispetto a quella terapeutica. I segni includevano
letargia, colorazione nera, inappetenza e perdita della coordinazione ma non
segni patognomonici di tossicità all’esame istopatologico in sede autoptica.
Sono stati condotti diversi studi riguardanti il profilo cinetico e di deplezione
dell’emamectina nel salmone atlantico (Salmo salar) e nella trota iridea
40(Oncorhynchus mykiss) mostrando buoni valori di biodisponibilità orale,
distribuzione a tutti gli organi e concentrazioni maggiori a livello epatico, via
attraverso la quale avviene la sua eliminazione. Le concentrazioni di farmaco
negli studi di deplezione si ritrovano nel fegato mentre i livelli nel muscolo e
nella pelle sono risultati sempre inferiori al suo MRL nel periodo di tempo
analizzato (7-35 giorni dopo la fine del trattamento) con picchi massimi variabili
in funzione della temperatura a cui viene effettuato il trattamento. Le fasi di
distribuzione ed eliminazione a temperature più elevate sono più lente.
Tabella 30. Avermectine: limite massimo di residui (MRL).
Sostanze Residui marcatori MRL (muscolo e pelle in
farmacologicamente attive proporzioni naturali)
Emamectina Emamectina B1a 100 µg/kg
Tabella 31. Avermectine disponibili nei diversi stati UE e non UE.
Farmaci Paesi in cui sono registrati
Emamectina Norvegia, Irlanda, UK, Cile, Spagna, Finlandia, Portogallo,
Canada*
*autorizzato come farmaco rilasciato per emergenza (EDR, eemrgency drug release) dalle autorità
sanitarie canadesi
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