Farmaci in uso per il Sistema Cardiovascolare. Differenze di Genere - Mariagrazia Sclavo - Ordine Medici AL
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Farmaci in uso per il Sistema Cardiovascolare.
Differenze di Genere
Mariagrazia Sclavo
Malattie Apparato Cardiovascolare
Delegato Regione Piemonte SIPREC,
(Societa’Italiana di Prevenzione Cardiovascolare)
Policlinico di Monza
RISPOSTA AI FARMACI • Dipende dal singolo principio attivo Farmacocinetica Farmacodinamica • Efficacia terapeutica: È il risultato della integrazione tra la farmacodinamica (meccanismo di azione, comune a quella classe di farmaci) e la farmacocinetica (assorbimento, distribuzione, metabolismo, eliminazione, emivita, interazioni con altri farmaci etc ) …… possibili differenze nella sicurezza relativa ai farmaci sulla base del metabolismo e differenze di genere nel metabolismo……… La sicurezza dei farmaci è anche una questione di genere?
FARMACOCINETICA (PK)
Effetto di Genere sui Farmaci CV
FARMACODINAMICA (PD)
Somministrazione di Farmaci
DISTRIBUZIONE
Assorbimento
FARMACO
Volume plasmatico,
Spazio Intravascolare
flusso
Spazio Extravascolare
Legame proteico(Protein Binding)
plasmatico e tissutale
Portata cardiaca(minore)
< Volume di distribuzione(Vd) dei Farmaci Idrofili: livelli plasmatici
< peso corporeo e < volume plasmatico iniziali piu’ alti ed effetti maggiori vs
% > di grasso corporeo Inizio piu’ precoce; durata d’azione >; > Vd dei Farmaci Lipofili vs
DIFFERENZE NEL METABOLISMO
Le donne hanno intervallo QT più lungo e maggior rischio di “torsade de pointes”; il
fatto di essere donna rappresenta un fattore di rischio per la “long QT syndrome”
iatrogena (Owens RC, Drugs 2004; Roden DM, NEJM 2004).
La causa più frequente di LQT acquisito sono i Farmaci Almeno 50 differenti farmaci possono
provocare “torsades de pointes”..
Il meccanismo più frequente è l’alterazione del potenziale di azione con inibizione dei canali di
potassio Ikr: Antiaritmici (es amiodarone – sotalolo)
Ma anche molti farmaci NON antiaritmici e NON CV
Lista aggiornata su crediblemeds.org
Qualora alcuni farmaci, gia’ in grado di provocare la Sindrome del QT lungo, siano somministrati
in associazione a farmaci capaci di inibire gli enzimi CYP(metabolizzanti i farmaci), es. Antiaritmici
Classe I e III, antidepressivi, macrolidi.., allora i livelli plasmatici possono aumentare, portando ad
un ulteriore allungamento dell’intervallo QT e aumentando il rischio di aritmie
CYP3A4 , > presenti (+ 20-30%) nelle
donne, sono attivi nel metabolismo
delle statine e dei Ca++ channels
blockers
DIFFERENZE NEL METABOLISMO E FARMACI Female gender is an independent risk factor for the development of torsades de pointes (TdP) in LQTS while pregnancy may be associated with protection against cardiac events in LQTS, the 9- month post-partum period represents a time of increased arrhythmogenicity. These cardiac events during the post-partum period are more common in patients with LQT2. The precise mechanisms that influence the cardiac repolarization during the post-partum period are unclear. Beta-blockers are considered reasonably safe during pregnancy and should be continued or initiated in patients with LQTS to reduce the risk of cardiac events. Implantable cardioverter defibrillators are safe in pregnancy, and there is no evidence that pregnant women with these devices are at any greater risk for adverse complications solely on the grounds of having the device.
DIFFERENZE NON SOLO NEL METABOLISMO
Variabilità del rapporto dose/risposta
Gli enzimi del citocromo CYP450 sono una delle cause alla base della differente
risposta in soggetti diversi che assumono lo stesso farmaco
Le donne risultano generalmente sottoposte a
dosaggi di farmaci che sono stati stabiliti su
risultati ottenuti in sperimentazioni effettuate
prevalentemente su uomini.
Le donne presentano una maggiore incidenza
di ADR rispetto agli uomini
ASPIRINA in Prevenzione Primaria
Una vera e propria rivoluzione nell’impiego tradizionale dell’aspirina(ASA) e’ stato lo sviluppo
e l’utilizzo del basso dosaggio soprattutto in Prevenzione IIaria nella Cardiopatia Ischemica e
nella Malattia Cerebrovascolare associata ad una significativa riduzione della mortalita’
e dell’incidenza di eventi aterotrombotici maggiori a fronte di un accettabile
rischio emorragico
…Tuttavia questa considerazione non sembra essere trasferibile “sic et simpliciter” alla
eterogenea popolazione di individui che potrebbero avere indicazione ad assumere ASA in
assenza di precedenti CV, ovvero in Prevenzione Iaria, individui etichettati come soggetti
“ a rischio” …. Il Rischio deve essere considerato come
un “continuum” che va dai livelli
bassi(popolazione generale)a livelli
molto elevati(paz gia’ colpiti da
manifestazioni acute delle malattie CV)
L’interesse crescente per l’ASA in Prevenzione Iaria deriva dall’accumularsi di evidenze a favore
dell’ipotesi secondo cui l’ASA, oltre a favorire la protezione CV, sarebbe in grado di ridurre
significativamente il rischio di cancro colon-rettale..l’interesse della comunita’ scientifica si e’
tradotta nell’avvio di Studi Prospettici e nella pubblicazione di Raccomandazioni
ASPIRINA in Prevenzione Primaria
Dal 2010 vengono pubblicate numerose
Meta-Analisi…
Antithrombotic Trialists(ATT), 2009…
USPSTF(US Preventive Society Task Force),
2016
Studi Clinici Randomizzati(RCT) 1998-2010
Il (WHS) Womens’ Health Study N Engl J Med 2005: fornito dati per quanto riguarda la popolazione femminile. Circa
40000 donne apparentemente sane di età >45 anni sono state assegnate ad assumere terapia con aspirina 100 mg o
placebo. La durata del follow up è stata di 10 anni. Non è stata dimostrata una riduzione significativa per l’endpoint
primario di IMA, stroke e morte CV, ma il rischio di ictus ischemico è risultato ridotto del 17%.
Beneficio maggiore se eta’>65 aa : eventi CV -26%, ictus ischemico -30%
USPSTF(US Preventive Society Task Force)
118445 soggetti,55-65aa, solo maschi in 3 trials, solo donne in uno, f-up 3-10aa
oral aspirin (a minimum of 75 mg every other day for 1 year or more) compared with placebo or no treatment in
adults aged 40 years or older
RESULTS :
Benefits of aspirin for nonfatal MI and nonfatal stroke.
USPSTF(US Preventive Society Task Force) 17% numero eventi coronarici e IMA non fatale e idem ictus non fatale se nell’analisi inclusi studi con ASA a basso dosaggio(100mg o
Antithrombotic Trialists(ATT), 2009
endpoint primario : a) numero di eventi coronarici( IMA fatale e non fatale), b) numero totale di eventi CV(IMA, ictus ischemico e
morte CV), c) ictus ischemico ed emorragico non fatale, mortalita’ totale.
“….We undertook meta-analyses of serious vascular events (myocardial infarction, stroke, or vascular death) and major bleeds in six
primary prevention trials (95 000 individuals at low average risk, 660 000 person-years, 3554 serious vascular events) and 16
secondary prevention trials (17 000 individuals at high average risk..”
a) e ictus ischemico. Ictus emorragico. ASA vs placebo anche nel
sottogruppo paz diabetici, nessuna differenza se correzione per eta’, sesso, FR CV
compreso il DM
Serious vascular events in primary prevention trials—proportional effects of aspirin allocationAntithrombotic Trialists(ATT), 2009
a) + c),>ictus ischemico. Ictus emorragico. ASA vs placebo anche nel
sottogruppo paz diabetici, nessuna differenza se correzione per eta’, sesso, FR CV
compreso il DM
Maschi Femmine
IIary IIary
IIary
IIary
Iary Iary
Iary IaryESC Working Group on Thrombosis
Elementi di valutazione clinica del beneficio/rischio dell’aspirina in Prev.Iaria
WG Thr suggerisce di stabilire un livello di
rischio CV al di sopra del quale i benefici
derivanti dalla terapia con aspirina
superino con certezza i rischi emorragici.
Tale livello è identificato come il 2% di
probabilità di eventi CV maggiori/anno
che corrisponde
ad un rischio SCORE del 7-10% di morte a
10 anni.Aspirina nella Prevenzione Iaria Neoplasie Colon-retto
ASA, inibendo irreversibilmente l’attività della cicloossigenasi di tipo 1 (a basso dosaggio) e di tipo 2
(ad alto dosaggio),sembra possa inibire alcuni pathway della cancerogenesi. Studi di coorte hanno dimostrato
una riduzione della mortalità per tutte le cause e per cause oncologiche in pazienti affetti da cancro del colon-
retto non metastatico che avevano iniziato ad assumere regolarmente aspirina dopo la diagnosi
Questi dati sono supportati da meta-analisi condotte su ampie casistiche di pazienti che hanno dimostrato come
l’aspirina, assunta per più di 5 anni ad un dosaggio giornaliero di 75-300 mg, sia in grado di ridurre l’incidenza
di cancro del colon-retto del 40%, la mortalità a 20 anni (10.2% versus 11.1% placebo) ed il rischio di metastasi
per cancro del colon-retto, dopo un periodo di latenza di 8-10 anni. I benefici sembrano inoltre aumentare
in maniera proporzionale alla durata del trattamento. Tuttavia, tali risultati, oltre ad essere stati ottenuti da
analisi post-hoc di RCT disegnati e condotti per valutare outcomes CV, sono influenzati dall’esclusione
del WHS e del PHS che hanno preliminarmente fallito nel dimostrare un ruolo protettivo dell’aspirina nello
sviluppo del cancro. Si ritiene che i benefici maggiori si possano ottenere iniziando il trattamento in soggetti di
età compresa fra 40 e 59 anni.
Sulla base delle evidenze finora accumulate, non è raccomandato, tuttavia, al momento l’impiego
dell’ASA in prevenzione primaria in pazienti a rischio intermedio per cancro del colon retto (adulti
di 50-70 anni con storia familiare, ma in assenza di patologie ereditarie)
ESC Working Group on Thrombosis, JACC 2014Evidence for ASPIRIN PRIMARY Prevention is HETEROGENEOUS and limited by rare events and few credible subgroup analyses. ESC Working Group on Thrombosis
Conclusions—These contemporary global data show that anticoagulant use for stroke prevention is no different in men and women with nonvalvular AF. Thromboprophylaxis was, however, suboptimal in substantial proportions of men and women, with underuse in those at moderate-to-high risk of stroke and overuse in those at low risk. (Circ Cardiovasc Qual Outcomes. 2015;8:S12-S20
DIFFERENZE DI GENERE NELLE TERAPIE
ANTICOAGULANTI
• Efficacia aVK e DOACs nel genere femminile (nella TEV e
nella FA)
• Maggiori emorragie e CRNMB (clinical relevant non major
bleedings) nella donna
• Bleeding piu’ intenso nella fase menstruale
• Anticoagulanti orali diretti (DOACs) ed indiretti (aVK):
Dose fissa a tutti i pazienti (a tutte le età? indipendentemente dal peso,
dalla funzione renale e dagli altri farmaci assunti ?)
al contrario dei partecipanti a sperimentazioni cliniche, i pazienti del real-world possono differire per
quel che riguarda fattori di rischio e comorbidità, con importanti implicazioni per l’estensione delle linee
guida per una pratica clinica basata sulle evidenze
Modificato da Dott.Bazan, 2016Women had a higher incidence of major bleedings plus clinically relevant
minor bleedings (5.3% and 7.9% respectively; RR: 0.635; 95% CI: 0.54–
0.74; p < 0.001)
Modificato da Dott.Bazan, 2016CONCLUSIONI
• Il sesso femminile è a maggior rischio cardioembolico nella
FA, ed a minor rischio di recidiva trombotica nella TEV
• Il rischio di sanguinamento durante DOACs sembra essere più
basso nelle pazienti con FA, ma più elevato nelle pazienti con
TEV
• L’età media delle pazienti trattate per TEV è inferiore a
quelle trattate per FA, va considerato il sanguinamento
mestruale
• Nelle pazienti con TEV e pregressa storia di HMB, attenzione
ai DOACs che prevedono la dose di carico, soprattutto se il
peso corporeo è basso.
Modificato da Dott.Bazan, 2016Statine: differenze di genere
… Statin medication use in postmenopausal women is associated with an increased risk
for DM. This may be a medication class effect. Further study by statin type and dose
may reveal varying risk levels for new-onset DM in this population (Culver AL et al, 2012)
• Metabolismo lipidico è molto
influenzato da ormoni sessuali
e, quindi, anche da pillola
estro-progestinica
• Donne sottorappresentate
negli studi, sia di prevenzione
TAKE HOME
primaria che secondaria.
MESSAGES
• Dubbia l’efficacia delle statine
in prevenzione primaria, nella
donna.
• In prevenzione secondaria,
forse, maggiori effetti
nell’uomo
• Differente potenza e
metabolismo delle statineStatine: differenze di genere
Indicazioni alla terapia come da Linee Guida..
“…However, the consequences of statin-induced
DM have not been specifically defined and deserve
more attention…”
M. Sclavoper l’attenzione… e la pazienza
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