E' possibile una diagnosi precoce? - Approccio multidisciplinare alle malattie neuromuscolari - MCA Scientific Events

Approccio multidisciplinare alle malattie
             neuromuscolari
E’ possibile una diagnosi precoce?

                        Neuropediatric

                 18 Ottobre 2017

             Drssa Isabella Moroni
     Divisione di Neuropsichiatria Infantile

    Fondazione IRCCS Istituto Neurologico C.Besta

MALATTIE NEUROMUSCOLARI
           Importanza diagnosi precoce

1. Counselling familiare decisioni informate della
   coppia su successive gravidanze

2. Accesso a presa in carico adeguata  trattamento
   riabilitativo, monitoraggio complicanze
   (respiratorie, cardiomiopatia, ortopediche)

3. Avvio a terapie per forme specifiche beneficio
   maggiore se patologia muscolo è iniziale = età
   precoce

FORME GENETICHE
• DISTROFIE MUSCOLARI PROGRESSIVE
  Distrofinopatie
  Distrofie dei cingoli
  Facio-scapolo-omerale

• ATROFIA MUSCOLARE SPINALE (SMA)

• DISTROFIE MUSCOLARI E MIOPATIE
  CONGENITE

• MIOPATIE METABOLICHE

          FORME IMMUNOMEDIATE
  • MIASTENIA GRAVIS

  • DERMATOMIOSITE

DISTROFIA DI DUCHENNE
 Frequenza = 1:5000 maschi
 • esordio 2-5 anni  ipostenia
 prossimale arti inferiori
 - difficoltà nel rialzarsi da terra
 (segno di Gowers)
 - alterazione del cammino
 - tendenza ad appoggio su punte
 - difficoltà nella corsa o scale
 - ipertrofia polpacci
 • frequente lieve ritardo
 cognitivo, soprattutto difficoltà     • CPK molto elevate 50-100
 nell’area del linguaggio              volte il massimo

• Spesso riscontro «occasionale» di iperCKemia >> 1000
• E anche transaminasi… non segno disfunzione epatica!

Evoluzione

• coinvolgimento prossimale
arti superiori
• progressiva ipostenia arti inferiori
 perdita cammino autonomo
 dopo i 10-13 anni

• Cardiomiopatia 25% a 6 anni
 59% a 10 anni

• Retrazioni articolari multiple
• Scoliosi  deformità toracica
  Exitus per coinvolgimento respiratorio e cardiaco

DISTROFIA DI BECKER

• Incidenza 1:20000 maschi
• esordio molto variabile, 5-15 anni,
anche età adulta
• ipostenia negli stessi distretti, meno
grave
• > ipertrofia polpacci

• CPK meno elevate

• cardiomiopatia tardiva
• evoluzione meno grave e più lenta

•Dotazione cognitiva normale, rare
segnalazioni di compromissione QI

DISTROFINA E GENE DYS

                                          Trasmissione X-linked recessiva
Distrophyn

                                                XY                             X
                                                                               X

                                            X         X       X                X
                                            X         X       Y                Y

                                             omozigote
                                                    eterozigote
                                                              eterozigoteaffetto
                                               sano    sano      sano
             Controllo
             normale     >> delezioni           25%        50%          25%
                         mut puntiformi
             DMD
                         duplicazioni
                                DEFINIZIONE MUTAZIONE
             BMD
                                           =
                             POSSIBILE DIAGNOSI PRENATALE

Domanda 1.

La diagnosi precoce è utile per:

1. Consulenza di coppia
2. Trattamento riabilitativo, avvio a terapie
   specifiche, monitoraggio complicanze
3. Orientamento scolastico e sportivo
4. 1 e 2

MOTIVI DI RITARDO DIAGNOSI
- Sintomi variabili e aspecifici nei
  primi anni
- Primi sospetti in famiglia non
  specifici e sottovalutati  ritardo
  cammino e linguaggio
- Prima richiesta di valutazione a
  medico base non esperto in pediatria
  o patologia muscolare
- Frequente riferimento a specialista
  Ortopedico

156 DMD e familiarità negativa (dal 1982 a 2000)

                                              RITARDO
                                            DIAGNOSTICO
                                            MEDIO 2.5 yrs

Età media alla diagnosi 5 aa

15 centri
                                             384 pz
Età media primo sospetto = 31 m
Aumento CK e transaminasi 53%     Specialista centro I liv
Ritardo motorio 16 %              Pediatra
Ipostenia 14%                     Specialista centro III liv
Familiarità positiva 7.8%         Genitori
Disabilità cognitiva 2.6%
Ritardo linguaggio 4.1%
Età media diagnosi= 41 m

                     Valutare livelli CK riduce T diagnosi

COINVOLGIMENTO COGNITIVO NELLA DMD

Difficoltà cognitive e comportamentali si associano in 1/3 dei casi

81 pz < 4 yrs -
Valutazione con Scala             Media totale QS 87 (SD 15.3)
Griffith
                                  In 55.5 % QS normale > 85
                                  In 32 % QS borderline 70-84
                                  In 12.3 % QS < 70

                          correlazione tra difficoltà cognitive e tipo di mutazioni

Domanda 2:

Quando sospettare Distrofinopatia ?

1. Soggetto Maschio

2. Alterazione nei passaggi posturali e deambulazione +/-
   associati a difficoltà cognitive > linguaggio

3. Riscontro occasionale di transaminasi elevate e CK >
   1000

4. Tutte le risposte

Invio a centro specializzato per
   malattie neuromuscolari

                                   DAL SOSPETTO ALLA
                                   DIAGNOSI DEFINITA

Atrofia muscolare spinale
• Incidenza 1:6000-10,0000 nati
• Trasmissione AR
• Degenerazione dei motoneuroni del midollo spinale

                                                Alterazione del gene SMN1
                                                 codifica per proteina
                                                espressa ubiquitariamente e
                                                in particolare nei
                                                motoneuroni del midollo
                                                spinale

            Il numero di copie di SMN2
            influenza la gravità del fenotipo

SMA I
• Esordio < 6 mesi, grave sindrome ipotonico-areflessica,
  ipostenia prossimale, atteggiamento degli arti inferiori “a
  rana” pianto e riflesso tosse deboli
• Ipostenia > prossimale e maggiore arti inferiori, risparmio
  muscolatura facciale, atrofia e fascicolazioni lingua
• Ipostenia muscolatura intercostale con risparmio di quella
  diaframmatica  respiro paradosso, torace a campana
• Dotazione cognitiva normale
• Deficit di suzione, deglutizione  difficoltà alimentazione
• Evoluzione rapida e fatale

SMA II
• Esordio 6-18 mesi  acquisizione posizione seduta senza
  supporto, successiva mancata acquisizione cammino
  autonomo
• Ipotonia, ipo-areflessia, ipostenia prossimale
• Frequenti tremori fini distali agli arti superiori
• Dotazione cognitiva normale
  SMA III
• Esordio > 18 mesi, ritardo cammino
• Severità molto eterogenea
• Acquisizione cammino autonomo  in età tardo infantile
  sviluppo di ipostenia prossimale progressiva sino a perdita
  cammino in casi severi
                              Diagnosi
       SOSPETTO                     • CPK: N
                                      • EMG
                                  • Analisi genetica

Dati da 21 pubblicazioni 2010-2014

  Ritardo maggiore in SMA II e III

Il ritardo è dovuto >> a
indirizzo a visite specialistiche
varie, non mirate

Domanda 3.

Nel bambino con ipotonia:

1.   È sempre necessario prescrivere EMG
2.   E’ sempre necessario prescrivere RMN encefalo
3.   È sempre utile prevedere biopsia muscolare
4.   Nessuna delle precedenti

MIOPATIE CONGENITE AD-AR- X linked
1. Esordio precoce: congenito  primi mesi
2. Ipotonia e ipostenia > assiale e facciale
3. Spesso si associano segni dismorfici/malformativi: artrogriposi
   multipla, petto escavato, cifoscoliosi, displasia congenita
   dell’anca, volto allungato, palato ogivale
4. Possibile coinvolgimento SNC (ritardo mentale o epilessia)
5. Evoluzione stabile o lentamente progressiva, peggiore nelle
   forme ad esordio più precoce

 SOSPETTO DIAGNOSI  CPK: per lo più N o poco elevate

Indispensabile BIOPSIA MUSCOLARE E STUDI GENETICI ESTENSIVI

RYR1

   MTM1   TTN

IPOTONIA E IPOSTENIA ASSOCIATI AD ALTERAZIONI SNC
            DISTROFIE MUSCOLARI CONGENITE - AR
1) Forme pure
Debolezza muscolare diffusa, assenza/difficoltà controllo
   capo e posizione seduta, assenza/difficoltà gravi
   cammino
2) Forme con coinvolgimento SNC:
RITARDO INTELLETTIVO
EPILESSIA
ANOMALIE OCULARI
(miopia, glaucoma, cataratta,
retinopatia, atrofia nervo ottico)
DEFICIT UDITO e LINGUAGGIO             ALTERAZIONI RM
                                       ENCEFALO (sostanza bianca
                                       e/o corticali e/o cerebellari)
 CPK non sempre elevate
 BIOPSIA : studi immunoistochimici
 STUDI GENETICI ESTENSIVI

SINTOMI DA NON SOTTOVALUTARE:
    AFFATICABILITA’ E IPOSTENIA FLUTTUANTI
                   Miastenia Gravis

• Esordio dopo i 2 anni
• Forme Oculari – Generalizzate
• Ptosi palpebrale, alterazioni motilità oculare
  (diplopia)
• Difficoltà masticazione e disfagìa
• Disfonìa
• Esauribilità dopo sforzo
• Faticabilità generalizzata
• Fluttuazione sintomi, peggiori alla sera

CPK normali
EMG con stimolazione ripetitiva, test singola fibra
Dosaggio Anticorpi antiAchR, anti MUSK (+ in 90%)

MIALGIE E IPOSTENIA (SUB) ACUTA
• Esordio acuto o subacuto         Dermatomiosite
• Dolori muscolari diffusi
• Ipostenia > prossimale
• Alterazioni cutanee volto, mani, gomiti, ginocchia (non
  sempre marcate)
• Evoluzione con retrazioni grosse articolazioni (gomiti, anche,
  ginocchia)

             Diagnosi: CPK e indici infiammatori elevati
                     EMG, biopsia muscolare

SOSPETTA PATOLOGIA NEUROMUSCOLARE

• RITARDO MOTORIO +/- RITARDO COGNITIVO  considerare età, sesso

• IPOTONIA  considerare distretti

• IPOSTENIA  considerare se arti, facciale, assiale
             se costante o fluttuante
             se esordio acuto

• SEGNI e SINTOMI ASSOCIATI  dismorfismi, malformazioni, SNC
                            affaticabilità, mialgìe

• Anamnesi per familiarità definita o sospetta; valutare se consanguineità
 • Esecuzione CPK
NEL SOSPETTO  inviare rapidamente a
centro di riferimento neuromuscolare
pediatrico

Domanda 4.

E’ POSSIBILE UNA DIAGNOSI PRECOCE ?

1.   Sì sempre
2.   No mai
3.   Qualche volta
4.   È possibile valutando accuratamente segni e sintomi

DALLA DIAGNOSI ALLA PRESA IN CARICO

     PEDIATRA

 Approccio multidisciplinare
      e multicentrico

UO Neuropsichiatria Infantile      UO Neurologia dello Sviluppo

           DIPARTIMENTO NEUROSCIENZE PEDIATRICHE

                                GRAZIE