Disturbi dello Spettro Autistico: elementi di clinica - Giovanni Valeri IRCCS - OPBG - ODFLab

Disturbi dello Spettro Autistico:
       elementi di clinica
             Giovanni Valeri

        UOC Neuropsichiatria Infantile
             IRCCS – OPBG
                     2015

•   DIAGNOSI
•   EPIDEMIOLOGIA
•   EZIOLOGIA
•   MODELLI PSICOLOGICI
•   TERAPIA

• 1943 Kanner L. Autistic disturbances of
  affective contact
• 1944 Asperger H. Die autistischen
  Psychopathen im Kindesalter

• DSM-I (1952) e DSM-II (1968)
• Childhood schizophrenia

• DSM-III (1980) PDD Pervasive
  Developmental Disorders
• DSM-III-R (1987)
• DSM-IV (1994) e DSM-IV-TR (2000)
• DSM 5 (2013) ASD Autism Spectrum
  Disorders

• Con il DSM-III (1980) è stato introdotto il
  termine (e il concetto nosografico) di
  DEVELOPMENTAL DISORDERS (DD) per
  descrivere i disturbi caratterizzati da atipie
  nello sviluppo di funzioni psichiche di base,
  con esordio precoce e con decorso continuo.
• Differenziati in
• SDD Specific Developmental Disorders e
• PDD Pervasive Developmental Disorders

• Con il DSM-III (1980) è stato proposto il termine
  PERVASIVE DEVELOPMENTAL DISORDERS
  (PDD) per descrivere i disturbi caratterizzati da atipie
  nello sviluppo di molteplici funzioni psichiche di
  base, che sono implicate nello sviluppo delle
  competenze sociali e comunicativo-linguistiche,
  come l’attenzione, la percezione e la
  programmazione motoria.
• In italiano il termine Pervasive Developmental
  Disorders è stato tradotto come DISTURBI
  GENERALIZZATI DELLO SVILUPPO (DGS) nel
  DSM-III e nel DSM-IV; come SINDROMI DA
  ALTERAZIONE GLOBALE DELLO SVILUPPO
  PSICOLOGICO nell’ICD-10.

DSM 5 - NEURODEVELOPMENTAL
                DISORDERS

DSM IV "Disorders Usually First
 Diagnosed in Infancy, Childhood, or
 Adolescence" diventano
 "Neurodevelopmental Disorders,"
•   Intellectual Developmental Disorders
•   Communication Disorders
•   Autism Spectrum Disorder
•   Attention Deficit/Hyperactivity Disorder
•   Specific Learning Disorder
•   Motor Disorders

NEURODEVELOPMENTAL
       DISORDERS
• I disturbi neurodevelopmental, tutti ad esordio
  precoce, sono caratterizzati da:
• si manifestano tramite un sviluppo
  ritardato/atipico (delay/deviance) in
  caratteristiche psicologiche fortemente
  influenzate dalla maturazione del SNC (es. le
  competenze non possono svilupparsi finché la
  struttura neuronale corrispondente non sia
  organizzata).
• il decorso è continuo (e non con remissioni e
  ricadute, tipico invece di molti dei disturbi
  mentali multifattoriali)

DSM5 - Disturbi dello Spettro Autistico
A) Deficit persistenti nella comunicazione sociale e nella interazione sociale che
    si manifestano attraverso tutti i seguenti criteri:
• 1) Deficit nella reciprocità socio-emozionale;
• 2) Deficit nella comunicazione non verbale,.
• 3) Deficit nello sviluppare e nel mantenere relazioni sociali,

B) Un pattern ristretto e ripetitivo di comportamenti, interessi o attività, che si
    manifesta in almeno due dei seguenti criteri:
• 1) Eloquio, movimenti motori o uso degli oggetti stereotipato o ripetitivo,
• 2) Eccessiva aderenza a routine, pattern ritualizzati di comportamenti
    verbali o non verbali, oppure eccessiva resistenza al cambiamento
• 3) Interessi altamente ristretti e fissi, atipici per intensità o per
    focalizzazione,
• 4) Iper- o Ipo- sensibilità a input sensoriali o interessi atipici per aspetti
    sensoriali dell’ambiente,

C) I sintomi devono essere presenti nell’infanzia,.
D) I sintomi nel loro insieme limitano e compromettono il funzionamento
     quotidiano.

DSM5 - Disturbi dello Spettro Autistico

A)      Deficit persistenti nella comunicazione sociale e nella interazione sociale in
        differenti contesti, che non siano una semplice conseguenza di un ritardo generale
        dello sviluppo.
     I deficit si manifestano attraverso tutti i seguenti criteri:
•       1) Deficit nella reciprocità socio-emozionale; varia da approcci sociali atipici e
        fallimenti nella normale conversazione bidirezionale, a una riduzione della
        condivisione di interessi, emozioni ed affetti, fino alla totale mancanza di iniziativa
        nell’interazione sociale reciproca.
•       2) Deficit nella comunicazione non verbale, comportamenti fondamentali per
        l’interazione sociale; varia da una comunicazione con scarsa integrazione degli
        aspetti verbali e non-verbali, ad anomalie nel contatto oculare e nel linguaggio
        corporeo, deficit nella comprensione e nell’uso della comunicazione non verbale,
        fino alla totale assenza di gesti ed espressioni facciali.
•       3) Deficit nello sviluppare e nel mantenere relazioni sociali, appropriate al livello di
        sviluppo (oltre a quelle con i cargivers), che varia dalla difficoltà di modulare il
        comportamento nei diversi contesti sociali, alla difficoltà nel gioco immaginativo
        condiviso e nello sviluppare amicizie, fino alla (apparente) assenza di interesse
        verso le altre persone.

DSM5 - Disturbi dello Spettro Autistico

B) Un pattern ristretto e ripetitivo di comportamenti, interessi o attività, che si
   manifesta in almeno due dei seguenti criteri:

•   1) Eloquio, movimenti motori o uso degli oggetti stereotipato o ripetitivo,
    come stereotipie motorie, ecolalia, uso ripetitivo di oggetti o frasi
    idiosincratiche.
•   2) Eccessiva aderenza a routine, pattern ritualizzati di comportamenti
    verbali o non verbali, oppure eccessiva resistenza al cambiamento, come
    insistenza sugli stessi percorsi o sugli stessi cibi, domande ripetitive o
    estremo disagio per piccoli cambiamenti.
•   3) Interessi altamente ristretti e fissi, atipici per intensità o per
    focalizzazione, come forte attaccamento o preoccupazione per oggetti
    insoliti, interessi estremamente circoscritti o perseverativi.
•   4) Iper- o Ipo- sensibilità a input sensoriali o interessi atipici per aspetti
    sensoriali dell’ambiente, come apparente indifferenza al dolore o al freddo,
    riposte evitanti a specifici suoni o aspetti tattili, eccessiva attività
    nell’odorare o nel toccare oggetti, fascinazione per luci o per oggetti che
    ruotano.

• C) I sintomi devono essere presenti nell’ infanzia,
  ma possono manifestarsi pienamente solo quando
  le richieste sociali eccedono le capacità limitate.

• D) I sintomi nel loro insieme limitano e
  compromettono il funzionamento quotidiano.

Autismo, DPS, DGS, Disturbi
    dello Spettro Autistico
• I Disturbi Pervasivi (o Generalizzati) dello
  Sviluppo, ora denominati Disturbi dello
  Spettro Autistico sono un ETEROGENEO
  gruppo di “neurodevelopmental disorders”,
  caratterizzati da compromissioni qualitative
  dell’interazione sociale e della
  comunicazione, accompagnate da
  comportamenti ripetitivi e stereotipati.

•   1) Sindrome RETT: mutazione MECP2, Methyl Cytosine Binding
    Protein 2
•   2) Disturbo Disintegrativo dell’Infanzia: studi su autismo associato a
    regressione
•   3) Sindrome ASPERGER: ben 5 differenti definizioni, spesso in
    contrasto con i criteri di esclusione di ICD-10 e DSM-IV: disturbo
    Autistico e ritardo precoce del linguaggio.
    Differenza tra Asperger e Autismo AF (esiti, comorbidità, profilo
    neuropsicologico, genetica)?
•   4) AUTISMO ATIPICO (DPS-NAS): Relazione tra gravità dell’autismo
    e QI

DIAGNOSI DIFFERENZIALE DEI DISTURBI
            CON COMPROMISSIONE
    DELL’INTERAZIONE SOCIALE RECIPROCA
• MULTIPLEX DEVELOPMENTAL DISORDERS
  regolazione stati affettivi e ansia;
  compromissione interazione sociale;
  compromissione elaborazione cognitiva/disturbi del pensiero
• DISTURBO SOCIO PRAGMATICO COMUNICATIVO

•   DISTURBO MULTISISTEMICO DELLO SVILUPPO
•   DISTURBO DI PERSONALITA’ SCHIZOIDE
•   NON VERBAL LEARNING DISABILITY SYNDROME
•   DISTURBI DELL’ ATTACCAMENTO

DIAGNOSI

• - Criteri diagnostici ICD-10 (1992) e DSM 5 (2013)

• - Strumenti standardizzati:
• ADI-R Autism Diagnostic Interview -R
  (Le Couter et al., 2003)
• ADOS Autism Diagnostic Observation Schedule
   (Lord et al., 2000)

DIAGNOSI E STUDI GENETICI

• Trasmissione familiare di un fenotipo di difficoltà sociali,
  comunicative e/o comportamentali

• Studi genetici con campioni differenziati in base ai punteggi nei
  domini della ADI-R

• Analisi fattoriale:
• fattore unico per items sociali e comunicativi;
• fattore per comportamenti ripetitivi

STRUMENTI PER L’IDENTIFICAZIONE
    DEL FENOTIPO ALLARGATO
• SRS, Social Responsiveness Scale
• (Costantino, 2002), questionario di 65 items

• SCQ, Social Communication Questionnaire
• (Rutter et a., 2003) questionario di screening, 40 items

• CCC, CCC 2 Children Communication Checklist
• (Bishop, 1998), checklist di 70 items

DIAGNOSI IN BAMBINI PICCOLI

•   L’Autismo può essere diagnosticato in modo attendibile dai 2 anni;
    stabilità della diagnosi
•   Maggior variabilità per bambini con Autismo atipico o DPS-NAS

•   Trasformazioni evolutive dei sintomi (comportamenti ripetitivi e atipie
    sociali più frequenti in età prescolare e scolare)

•   Ricerca su caratteristiche precoci (screening)
•   CHAT a 18 mesi (scarsa sensibilità nella popolazione generale; buona
    nella popolazione clinica).
•   M-CHAT a 24 mesi

Dal DSM-IV al DSM-5
Non più Disturbi Pervasivi dello Sviluppo ma
Autismo come estremo finale di un continuum di difficoltà:
Disturbi dello Spettro dell’Autismo.
Categoria diagnostica SINGOLA:
 Disturbo autistico;

 Disturbo di Asperger;

 DPS – NAS.

Adattata alla presentazione clinica individuale attraverso uso di:
- specificatori clinici (gravità, abilità verbali, etc.);

- caratteristiche associate (disturbi genetici, epilessia, DI, etc.).

 Disturbi dello Spettro Autistico: elementi di clinica

Disturbi dello Spettro Autistico: criteri diagnostici (A)
A.   Deficit persistenti nella comunicazione sociale e nell’interazione sociale
     in differenti contesti, come manifestato dai seguenti fattori, presenti
     attualmente e nel passato:
     1.   Deficit nella reciprocità socio-emotiva, che vanno per esempio, da un
          approccio sociale anomalo e dal fallimento della normale reciprocità della
          conversazione; a una ridotta condivisione di interessi, emozioni o
          sentimenti; all’incapacità di dare inizio o di rispondere a interazioni sociali;
     2.   Deficit dei comportamenti comunicativi non verbali utilizzati per
          l’interazione sociale, che vanno, per esempio, dalla comunicazione
          verbale e non verbale scarsamente integrata; ad anomalie del contatto
          visivo e del linguaggio del corpo o deficit della comprensione e dell’uso
          dei gesti; a una totale mancanza di espressività facciale e di
          comunicazione non verbale;
     3.   Deficit dello sviluppo, della gestione e della comprensione delle
          relazioni, che vanno, dalle difficoltà di adattare il comportamento per
          adeguarsi ai diversi contesti sociali; alle difficoltà di condividere il gioco di
          immaginazione o di fare amicizia; all’assenza di interesse verso i
          coetanei.
     Disturbi dello Spettro Autistico: elementi di clinica

Specificare la gravità attuale:

       Il livello di gravità si basa sulla
    compromissione della comunicazione
      e sui pattern di comportamento
                 ristretti, ripetitivi
                   (vedi Tabella).

Disturbi dello Spettro Autistico: elementi di clinica

Disturbi dello Spettro Autistico: criteri diagnostici (B)

B. Pattern di comportamento, interessi o attività ristretti, ripetitivi, come
    manifestato da almeno due dei seguenti fattori, presenti attualmente o nel
    passato:
1.  Movimenti, uso degli oggetti o eloquio stereotipati o ripetitivi, (per
    es.,stereotipie motorie semplici, mettere in fila giocattoli o capovolgere
    oggetti, ecolalia, frasi idiosincratiche).
2.  Insistenza nella sameness (immodificabilità), aderenza alla routine priva di
    flessibilità o rituali di comportamento verbale o non verbale (per es., estremo
    disagio davanti a piccoli cambiamenti, difficoltà nelle fasi di transizione,
    schemi di pensiero rigidi, saluti rituali,necessità di percorrere la stessa strada
    o mangiare lo stesso tipo ogni giorno.
3.  Interessi molto limitati, fissi che sono anomali per intensità o profondità (per
    es., forte attaccamento o preoccupazione nei confronti di oggetti insoliti,
    interessi eccessivamente circoscritti o perseverativi).
4.  Iper-iporeattività in risposta a stimoli sensoriali o interessi insoliti verso aspetti
    sensoriali dell’ambiente (per es., apparente indifferenza a
    dolore/temperatura, reazione di avversione nei confronti di suoni o
    consistenze
    Disturbi        tattili Autistico:
             dello Spettro  specifici,elementi
                                        annusare     o toccare oggetti in modo eccessivo,
                                               di clinica
    essere affascinati da luci o da movimenti)

Specificare la gravità attuale:

       Il livello di gravità si basa sulla
    compromissione della comunicazione
      e sui pattern di comportamento
                 ristretti, ripetitivi
                   (vedi Tabella).

Disturbi dello Spettro Autistico: elementi di clinica

Disturbi dello Spettro Autistico: criteri diagnostici (C-D-E)

C. I sintomi devono essere presenti nel periodo precoce dello sviluppo (ma
possono non manifestarsi pienamente prima che le esigenze sociali eccedano le
capacità limitate, o possono essere mascherati da strategie apprese in età
successiva).

D. I sintomi causano compromissione clinicamente significativa del funzionamento
in ambito sociale, lavorativo o in altre aree importanti.

E. Queste alterazioni non sono meglio spiegate da disabilità intellettiva (disturbo
dello sviluppo intellettivo) o da ritardo globale dello sviluppo. La disabilità
intellettiva e il disturbo dello spettro del’autismo spesso sono presenti in
concomitanza; per porre diagnosi di comorbilità di disturbo dello spettro
dell’autismo e di disabilità intellettiva, il livello di comunicazione sociale deve
essere inferiore rispetto a quanto atteso per il livello di sviluppo generale.

    Disturbi dello Spettro Autistico: elementi di clinica

Disturbi dello Spettro dell’Autismo: criteri diagnostici

Nota: Gli individui con una diagnosi consolidata DSM-IV di
disturbo autistico, disturbo di Asperger o disturbo pervasivo
dello sviluppo senza specificazione dovrebbero ricevere la
diagnosi di disturbo dello spettro dell’autismo. Gli individui
che presentano marcati deficit della comunicazione sociale,
ma i cui sintomi non soddisfano i criteri per il disturbo dello
spettro dell’autismo, dovrebbero essere valutati per la
diagnosi di disturbo della comunicazione sociale
(pragmatica).

   Disturbi dello Spettro Autistico: elementi di clinica

Disturbi dello Spettro dell’Autismo: criteri diagnostici

Specificare se:
Con o senza compromissione intellettiva associata
Con o senza compromissione del linguaggio associata
Associato a una condizione medica o genetica nota o a un fattore ambientale
(Nota di codifica: Utilizzare un codice aggiuntivo per identificare la condizione
medica o genetica associata.)
Associato a un altro disturbo del neurosviluppo, mentale o comportamentale
(Nota di codifica: Utilizzare un codice/i aggiuntivo/i per identificare il/i disturbo/i
del neurosviluppo, mentale/i o comportamentale/i associato/i.)
Con catatonia (per la definizione, fare riferimento ai criteri per la catatonia
associata a un altro disturbo mentale). (Nota di codifica: Utilizzare un codice
aggiuntivo 293.89[F06.1] catatonia associata a disturbo dello spettro dell’autismo
per indicare la presenza di una concomitante catatonia.)

    Disturbi dello Spettro Autistico: elementi di clinica

Livello di gravità                          Comunicazione sociale                                Comportamenti ristretti, ripetitivi
Livello 3                                   Gravi deficit delle abilità di comunicazione         Inflessibilità di comportamento, estrema
“E’ necessario un supporto molto            sociale verbale e non verbale causano gravi          difficoltà nell’affrontare il cambiamento, o
significativo”                              compromissioni del funzionamento, avvio              altri comportamenti ristretti/ripetitivi
                                            molto limitato delle interazioni sociali e           interferiscono in modo marcato con tutte le
                                            reazioni minime alle aperture sociali da parte       aree del funzionamento. Grande
                                            di altri. Per esempio, una persona con un            disagio/difficoltà nel modificare l’oggetto
                                            eloquio caratterizzato da poche parole               dell’attenzione o l’azione.
                                            comprensibili, che raramente avvia interazioni
                                            sociali, e quando lo fa, mette in atto approcci
                                            insoliti solo per soddisfare esigenze e risponde
                                            solo ad approcci sociali molto diretti.

Livello 2                                   Deficit marcati delle abilità di comunicazione       Inflessibilità di comportamento, difficoltà
“E’ necessario un supporto significativo”   sociale verbale e non verbale; compromissioni        nell’affrontare i cambiamenti o altri
                                            sociali visibili anche in presenza di supporto;      comportamenti ristretti/ripetitivi sono
                                            avvio limitato delle interazioni sociali; reazioni   sufficientemente frequenti da essere evidenti
                                            ridotte o anomale alle aperture sociali da           a un osservatore casuale e interferiscono con
                                            parte di altri. Per esempio, una persona che         il funzionamento nei diversi contesti.
                                            parla usando frasi semplici, la cui interazione è    Disagio/difficoltà nel modificare l’oggetto
                                            limitata a interessi ristretti e particolari e che   dell’attenzione o l’azione.
                                            presenta una comunicazione non verbale
                                            decisamente strana.

Livello 1                                   In assenza di supporto, i deficit della              L’inflessibilità di comportamento causa
“E’ necessario un supporto”                 comunicazione sociale causano notevoli               interferenze significative con il funzionamento
                                            compromissioni. Difficoltà ad avviare le             in uno o più contesti. Difficoltà nel passare da
                                            interazioni sociali, e chiari esempi di risposte     un’attività all’altra. I problemi
                                            atipiche o infruttuose alle aperture sociali da      nell’organizzazione e nella pianificazione
                                            parte di altri. L’individuo può mostrare un          ostacolano l’indipendenza.
                                            interesse ridotto per le interazioni sociali. Per
                                            esempio, una persona che è in grado di
                                            formulare frasi complete e si impegna nella
                                            comunicazione, ma fallisce nella
                                            conversazione bidirezionale con gli altri, e i cui
                                            tentativi di fare amicizia sono strani e in

Decorso

 I sintomi vengono riconosciuti tra i 12 e i 24 mesi, ma possono
 essere osservati prima dei 12 mesi se il ritardo dello sviluppo è
 grave, o dopo i 24 mesi se i sintomi sono attenuati.
 I primi sintomi comportano uno sviluppo del linguaggio ritardato

 e modalità di comunicazione insolite., associato a scarsi
 interessi sociali o a insolite interazioni sociali e a modalità di
 gioco atipiche
  frequenza e intensità del comportamento ripetitivo e ristretto.

Disturbi dello Spettro Autistico: elementi di clinica

Decorso
    Le manifestazioni psicopatologiche si modificano
   nel corso della vita.
    Alcuni adulti mostrano un miglioramento sociale e

   comportamentale tra i 25 e i 35 anni.
    Lo sviluppo e il decorso di una persona con autismo

   è fortemente influenzato dal grado di
   compromissione cognitiva.
    I soggetti con QI nella norma o superiore mostrano

   un esito variabile, con una generale tendenza ad un
   progressivo miglioramento.
   QI nella norma necessario ma non sufficiente.

Disturbi dello Spettro Autistico: elementi di clinica

Epidemiologia

Prevalenza Autismo
Primi studi (1966-1992): 4,4 su 10.000
Studi recenti (1992-2001): 12,7 su 10.000
Ad oggi (2011-2013): 0.62 –0.70% / 1-2% su larga
scala.
No epidemia ma
- modifiche nelle pratiche diagnostiche
- maggiore consapevolezza a livello
diagnostico - attenzione agli indicatori precoci.

Disturbi dello Spettro Autistico: elementi di clinica

Anno   Autore     Nazione    Popolazi   Prevale % con QI
                             one        nza/100 > 70
                                        00

1966   Lotter     UK         78000      4,1     15,6
                                        (AD)

2006   Baird      UK         56946      116,1   45

2008   Williams   UK         14062      61,9    85,3

2007   CDC        USA        407578     69      55,4

2009   CDC        USA        3307790    89,6    59

2008   Kawamur    Giappone   12589      181,1   66,4
       a

2011   Kim        Corea sud 552661      189     72

Rapporto ASD e QI

 Review di Fombonne:
 • circa il 50% delle persone con ASD presenta

 una DI (QI < 70);
 • il resto QI nella norma o con Dist Borderline

 Cognitivo (da 70 a 85);
 • piccola parte QI superiore alla norma.

Disturbi dello Spettro Autistico: elementi di clinica

Prevalenze a confronto

DI                                            1 su 50       2%
ASD                                          1 su 100       1%

Altri disturbi di sviluppo (DSL, DSA, ADHD)
       17%

      Sindrome Down: 1 ogni 800
      Diabete giovanile 1 ogni 400-500
      Tumori infantili: 1,5 su 10.000

    Disturbi dello Spettro Autistico: elementi di clinica

Frith (2003)

      “Dato l’enorme aumento, stiamo rischiando di
       esagerare il numero dei casi che ricadono all’interno
       dello spettro autistico? E’ improbabile.”
      “Non è stato ancora fatto nessuno studio
       epidemiologico che includa tanto gli adulti quanto i
       bambini, in modo da cogliere i casi di intelligenza
       media e superiore che possono venire alla luce solo
       nell’adolescenza o nell’età adulta.”

    Disturbi dello Spettro Autistico: elementi di clinica

Frith (2003)
   In particolare negli studi di incidenza, tipicamente
    limitati ai soggetti più giovani, quelli con Sindrome di
    Asperger possono sfuggire. La proporzione stimata per
    la sindrome di Asperger è ancora oggetto di congetture.
    Alcuni studi effettuati in Svezia hanno stimato che
    questa sindrome si presenta in 36-48 casi su 10.000
    bambini delle scuole dell’obbligo, lo 0,4%”.
    “Se ciò verrà confermato, la stima relativa a tutta la
    gamma di disturbi autistici, a prescindere dall’età o
    dalle capacità, potrebbe essere circa l’ 1% della
    popolazione totale, un valore piuttosto vicino a quello
     rilevato per la schizofrenia”.

Disturbi dello Spettro Autistico: elementi di clinica

Fattori demografici, razza e genere

   Nessuna prevalenza etnica o geografica.
   ASD: descritti in tutte le popolazioni mondiali e in
   tutti gli ambienti socio-culturali.

   Sex-Ratio (rapporto maschi/femmine): 4/1.
   Associazione tra Sex-Ratio e QI
   F con ASD in genere più basso QI
   7:3 QI norma
   4:4 DI lieve
   3:5 DI moderata
   2:1 DI grave
   1:3 DI profonda
Disturbi dello Spettro Autistico: elementi di clinica

Eziopatogenesi
 “L’Autismo è un disturbo dello sviluppo biologicamente
     determinato che si traduce in un funzionamento mentale
     atipico che accompagna il soggetto per tutto il suo ciclo
     vitale” (SINPIA, 2005).

 Indicatori epidemiologici di fattori eziologici di tipo
    neurobiologico:
     associazione con RM (75% dei casi);
     associazione con epilessia (25-30%);
     aumentata prevalenza nei maschi (3,5-4:1);
     prevalenza simile in paesi e condizioni SES diverse.

Disturbi dello Spettro Autistico: elementi di clinica

Ruolo eziologico dei fattori genetici

        Genetica Comportamentale

Disturbi dello Spettro Autistico: elementi di clinica

Studi sui gemelli (Folstein e Rutter,1977)
Confronto:
• 11 coppie di gemelli monozigoti (MZ) (conc. 4/11);
• 10 coppie di gemelli eterozigoti (EZ) (conc. 0/10).
Concordanze:

                                  Gemelli MZ            Gemelli EZ

   AUTISMO                        35%                   0%
   FENOTIPO AUTISTICO 80%                               10%

Altri studi (Bayley et al., 1995; Steffenburg et al., 1989) hanno replicato
  e confermato questi risultati

Autismo: disturbo con elevata ereditabilità (80-90%).

Disturbi dello Spettro Autistico: elementi di clinica

Studi su fratelli

Rischio di presentare un Disturbo dello Spettro Autistico
• per la popolazione generale: 1%.
• per fratelli di bambini autistici: 18%.

  Disturbi dello Spettro Autistico: elementi di clinica

Basi neuronali autismo

Fino al 1990 gli studi di neuroimaging erano condotti
  senza ipotesi specifiche e caratterizzati da tecniche
  a bassa risoluzione:
•  TAC;
•  SPEC.
Dal 1990:
•  RMN (risoluzione 1mm3);
•  fRMN;
Ipotesi di compromissione dei sistemi neuronali
  selettivi e distribuiti.

Disturbi dello Spettro Autistico: elementi di clinica

Anomalie dimensioni cerebrali
Aumento precoce della circonferenza cranica (Kanner, 1943) e
  delle dimensioni cerebrali (confermato da studi con RMN)
  seguito da normalizzazione:
•  Volume apparentemente normale alla nascita;
•  aumento in età prescolare: volume cerebrale circa il 10% più
  grande in bambini con autismo di 3-4 anni;
•  successiva riduzione in adolescenza (solo 1% più larga del
  normale).
Differenti fattori sono coinvolti nell’accrescimento cerebrale in
  diversi periodi evolutivi (dubbio se eccesso di neuroni o ridotto
  pruning sinaptico).

 Disturbi dello Spettro Autistico: elementi di clinica

Anomalie cerebrali

- Sostanza grigia;
- Sostanza bianca;
- Sistema limbico (amigdala, ippocampo);
- Aree corticali (“social brain”) frontali e
temporali;
- Cervelletto.

Disturbi dello Spettro Autistico: elementi di clinica

Sistema limbico

   Amigdala con altre regioni della corteccia limbica -
   > coinvolta nell’arousal emozionale e
   nell’elaborazione degli stimoli sociali (es.
   riconoscimento dei segni delle emozioni in altre
   persone).
   L’ipoattivazione dell’amigdala sarebbe la causa
   della scarsa motivazione sociale riscontrata nei
   soggetti con autismo.

Disturbi dello Spettro Autistico: elementi di clinica

Aree corticali (“social brain”)

      Ipoattivazione globale aree frontali e temporali
       (flusso ematico)
      fRMN: regione temporale basale, lungo la zona
       laterale del GIRO FUSIFORME, implicata
       nell’elaborazione di visi umani.
      FFA Fusiform Face Area, ipoattiva (e correlata al
       grado di disabilità sociale e con prove di TdM)
       STS Solco Temporale Superiore, percezione
       segnali sociali dinamici.

    Disturbi dello Spettro Autistico: elementi di clinica

Studi su sistemi neurochimici

      Un terzo dei b. con autismo presenta un aumentato
       livello di SEROTONINA periferica;
      Non sono state osservate differenze su DOPAMINA
       e CATECOLAMINE;
      Ipotesi (non confermata) di collegamento tra livello
       di OPPIOIDI ENDOGENI e condotte di
       autolesionismo.

    Disturbi dello Spettro Autistico: elementi di clinica

Genetica Molecolare
      Mira all’identificazione di alleli di suscettibilità.
       Gli ASD sono caratterizzati da una predisposizione genetica
       complessa:
       Non esiste un solo gene coinvolto nell’autismo

       probabile interazione tra centinaia di loci di suscettibilità;
      Identificazione delle proteine e dei processi biochimici;
      Identificazione di fattori ambientali, grazie a conoscenza dei
       meccanismi neurobiologici;
      Consulenza genetica mirata .

    Disturbi dello Spettro Autistico: elementi di clinica

Fattori ambientali

 Le situazioni relazionali, anche estreme, NON
 causano autismo.

 Critica all’ipotesi di Bettelheim La fortezza
 vuota (1967):
 “il fattore che precipita il bambino nell’autismo è
 il desiderio dei suoi genitori che egli non esista”

Disturbi dello Spettro Autistico: elementi di clinica

Studi su situazioni relazionali estreme

      A. Freud, S. Dann (1951) bambini che avevano
       trascorso periodi della prima infanzia nei campi di
       concentramento;
      W. Goldfarb (1945) bambini con esperienza di
       continui cambiamenti di famiglie adottive;
      S. Curtiss (1977) caso di Genie, tredicenne vissuta
       segregata in uno scantinato;
      Skuse D. (1984) casi di estrema deprivazione
       materiale e affettiva.

    Disturbi dello Spettro Autistico: elementi di clinica

Rutter et al. (1999)

 Quasi-autistic patterns following global privation

 Studio longitudinale su 165 bb. provenienti da
   orfanatrofi rumeni.
  All’età di 4 anni 21 su 165 presentavano tratti
   autistici;
  All’età di 6 anni tali tratti non erano più riscontrabili.

Disturbi dello Spettro Autistico: elementi di clinica

Mahler (1968)

 “è stupefacente la capacità del bambino sano di
 recuperare (…) di saper raccogliere anche l’ultima
 stilla della stimolazione umana”.

Disturbi dello Spettro Autistico: elementi di clinica

Prospettive future

 Risultati raggiunti:
  miglioramento nella diagnosi e nella valutazione;

  maggiore integrazione degli ambiti di ricerca (es.

 psicologia e neurobiologia);
  presenza e aggiornamento di linee guida affidabili;

  importanza attribuita al lavoro in collaborazione con i

 genitori.

Disturbi dello Spettro Autistico: elementi di clinica

1. Studio sullo sviluppo precoce

Esordio precoce e efficacia interventi tempestivi.
 Necessari: studi prospettici sin dalla nascita su

bambini ad alto rischio (es. fratellini);
 Processi evolutivi interagenti e sinergici:

l’organizzazione cognitiva emotiva, comportamentale e
cerebrale riflette sia predisposizione a deficit che effetto
di esperienze ambientali atipiche;
 Studi longitudinali di follow-up che potrebbero aiutare a

differenziare le disabilità sociali ad esordio precoce
dagli effetti secondari causati da tali disabilità.

Disturbi dello Spettro Autistico: elementi di clinica

2. Studio dei processi neuropsicologici

  studio su abilità precoci di orientamento e motivazione sociale
 al fine di comprendere diverse traiettorie evolutive;
 I soggetti con autismo solo presentano DEFICIT nell’acquisizione
 di importanti abilità e un PARTICOLARE STILE COGNITIVO.
  studio delle strategie di compenso usate per elaborazione delle

 informazioni in contesti diversi;
  studio differenze tra performance in prove strutturate e

 adattamento alla vita quotidiana: utili per comprendere strategie
 di generalizzazione.

Disturbi dello Spettro Autistico: elementi di clinica

3. Ricerche integrate

 Obiettivo degli studi:
 collegare analisi dei diversi livelli (geni, cervello, cognizione e
 comportamento) al fine di integrare metodologie
 neurobiologiche e psicologiche.
 Es. studi di neuroimaging funzionale, neurofisiologici,
 neuropsicologici potranno fornire dati per comprensione dei
 processi atipici di elaborazione delle informazioni.
 La comprensione dell’accelerato accrescimento cerebrale
 postnatale rende necessario un modello di psicopatologia
 evolutiva relativo ai pattern di organizzazione cerebrale,
 cognitiva e comportamentale nei primi due anni di vita.

Disturbi dello Spettro Autistico: elementi di clinica

4. La diagnosi e il decorso

 Necessari:
  studi su diagnosi precoce che considerino i sintomi e

 i processi psicologici e neurobiologici specifici;
  studi longitudinali standardizzati per comprendere il

 decorso degli ASD e fattori di mediazione degli esiti.

Disturbi dello Spettro Autistico: elementi di clinica

5. Trattamento

 Questo ambito è il più importante per la ricaduta
 clinica e difficile da condurre.
 Studiare efficacia, effectiveness, e rapporto costo
 beneficio dei diversi interventi.

 Superare distanza tra ricerca e pratica
 clinica.

Disturbi dello Spettro Autistico: elementi di clinica

FENOTIPI COGNITIVI NEI DISTURBI
   DELLO SPETTRO AUTISTICO

           Giovanni Valeri

                  Roma 26 settembre 2014

Fenotipi cognitivo-comportamentali nei
ASDs
Progressi nel descrivere il profilo cognitivo di aree di Forza e aree di
   Debolezza nei ASDs

Questioni aperte:
1) loro UNIVERSALITA’, anche in rapporto all’ETEROGENEITA’ clinica
    dei ASDs
2) esistenza di SOTTOGRUPPI COGNITIVI
3) come Ie caratteristiche cognitive siano associate con i
    comportamenti nucleari dell’autismo e con la psicopatologia
    presente in comorbilità

Disturbi dello Spettro Autistico (ASD)

•   Disturbi del neurosviluppo comuni: circa 1 su 100
    (CDC, 2009);
•   Elevata ereditabilità, con meccanismi genetici complessi
     (Abrahams and Geschwind, 2010)
•   Significativa ETEROGENEITA’ fenotipica
     (‘the autisms’; Geschwind and Levitt, 2007),
•   Eziologie multiple possono convergere in un risultato simile
    (Schroeder et al., 2010).
•   ASD come ‘developmental disconnection syndromes’
    (Geschwind and Levitt, 2007; Minshew and Williams, 2007).

•   Compromissioni socio-comunicative e pattern di
    comportamenti ristretti e ripetitivi (v. DSM5).
•   Dimensioni caratteristiche delle differenze individuali
    ampiamente distribuite nella popolazione generale
    (Constantino and Todd, 2003).

•   Oltre alla ETEROGENEITA’ eziologica e comportamentale
    dei DGS, Critica all’autismo come disturbo unitario:
    The ‘fractionable autistim ‘triad’, (Happé and Ronald 2008)
•   Studio gemelli UK: Geni ampiamente indipendenti sono
    associati ai tre domini sintomatologici.
•   Happé and Ronald (2008) evidenza per il “frazionamento” a
    livello comportamentale e cognitivo.

Fenotipi Cognitivi tra Geni, Cervello e
    Comportamento

•    Fenotipi cognitivi e strutture cerebrali implicate;
     studio sui possibili fattori genetici ed epigenetici
     coinvolti.

•    Comprensione dell’”esperienza autistica”
     (eye tracking; autobiografie)

Ricadute terapeutiche

Modelli cognitivi
•   Deficit Teoria della mente (Baron-Cohen et al., 1985)
•   Deficit Funzioni Esecutive (Ozonoff et al., 1991)
•   Debole coerenza centrale “weak central coherence” (Frith,
    1989; Happé e Frith, 2006),
•   ‘enhanced perceptual functioning’ (Mottron et al., 2006),
•   teoria della ridotta generalizzazione e aumentata abilità di
    discriminazione (Plaisted, 2001)
•    “hyper-systemising” (Baron-Cohen et al., 2005).

Orientamento recente:
da un modello cognitivo unitario a un modello
  multiplo

Sottotipi nei DGS
A) sottogruppi sulla base di sindromi biologiche:
- fragile-X (Belmonte and Bourgeron, 2006)
- sclerosi tuberosa (de Vries, 2010)

B) sottogruppi sulla base di fenotipi
     comportamentali:
- social responsiveness (Duvall et al., 2007),
- ritardo del linguaggio (Alarcón et al., 2002)
- ‘insistence on sameness’ (Shaoet al., 2003).

Significativa eterogeneità

Sottogruppi sulla base di fenotipi
cognitivi:

Possibili implicazioni per la terapia
A) aree di forza e ‘talenti’: Es. inspection
  time, migliore di quanto previsto sulla base
  del QI (Scheuffgen et al.,2000).
B) aree di debolezza: Es. Comprensione
  della lettura peggiore di quanto previsto
  sulla base del QI (Jones et al., 2009).

Relazione tra
     Cognizione e Comportamento
•   Joseph e Tager-Flusberg (2004): TdM e FE
    associate alla sintomatologia nel dominio
    Comunicazione (ma non Sociale o Ripetitività)

•   Esperienze sensoriali uditive atipiche associate
    con abilità nella discriminazione uditiva (Jones et
    al., 2009)

•   Set shifting (misurato tramite Cambridge
    Neuropsychological Test Automated Battery;
    CANTAB) associato, in senso inverso, con le
    competenze adattive (Ozonoff et al. 2004)

Abilità cognitive generali nei DGS
Dati “storici”
• 70% autistici con RM (o DI)
• QI Performance (QIP) maggiore del QI Verbale (QIV).

Dati “recenti”
• Circa il 50% dei bambini con ASD hanno RM (o DI)
      (Bertrand et al., 2001; Chakrabarti and Fombonne, 2005;
   Charman et al., 2011).
• Debole sostegno all’ipotesi di uno specifico profilo QIP>QIV
• Aree di debolezza confermate (Vocabolario e Comprensione)
• Aree di forza confermate (Completamento figure e
   Ricostruzione di storie)
• Non confermate le aree di forza Disegno Cubi e Ricostruzione
   figure
• Non confermata l’ipotesi di una associazione tra social
   impairment, e QIP >> QIV (Tager-Flusberg and Joseph, 2003).

SNAP cognitive phenotype study

SNAP Special Needs and Autism Project
(Baird et al, 2006);
• studio coorte 56945

SNAP cognitive phenotype study
• 100 soggetti con ASD 14-16 anni (media 15, 6)
• QI (Wechsler Abbreviated Scale of Intelligence):
  media QI tot 84,2 (50 – 133)
• 57 Controlli (QI medio 88)

Misure: SNAP cognitive phenotype study

•   Theory of Mind
•   Face/Emotion processing
•   Central coherence
•   Executive function
•   Perceptual processing
•   Memory and attention

Theory of Mind
1. 1st and 2nd order false belief tasks
         a. Combined 1st + 2nd order story
        b. 1st order story
        c. 2nd order story
2. ToM failers: Desires story
3. ToM failers: Unexpected contents
4. ToM failers: Picture sequencing
5. ToM passers: Strange stories
6. ToM passers: Frith-Happé animations
7. Reading the mind in the eyes task
8. Penny hiding

Face/Emotion processing

1. Whole/Part face processing (1 & 2)
      a. Un-prompted b. Prompted
2. Benton facial recognition test
3. Ekman-Friesen test of affect recognition
4. Vocal expressions of emotion
     a. Verbal b. Non-verbal
5. Egocentric eye gaze task
6. Sorting task
7. Kaufman face recognition test for children
8. Emotion production

Central coherence
1. Navon
     a. Divided attention
     b. Selective attention
2. Sentence completion
3. Embedded figures
4. Homographs
5. Memory for stories (CMS)
6. Segmented block design

Executive function

1. Luria hand game
2. Trail making test
3. Planning/drawing
4. Zoo map test (BADS-C)/Mazes (WISC)
5. Card sort
6. Verbal fluency
7. Design fluency
8. Opposite worlds (TEA-Ch)

Perceptual processing

1. Auditory frequency discrimination
2. Auditory intensity discrimination
3. Auditory duration discrimination
4. Auditory risetime discrimination
5. Motion coherence
6. Form from motion
7. Biological motion

Memory and attention
1. Children’s Auditory Verbal Learning
      Test-2 (CAVLT)- 2Digit span (CMS)
2. Picture locations (CMS)
3. 1st and 2nd name (RBMT)
4. Belonging (RBMT)
5. Appointment (RBMT)
6. Route (RBMT)
7. Score! (TEA-Ch)
8. Map mission (TEA-Ch)

Auditory discrimination and auditory sensory behaviours
  in autism spectrum disorders
  Jones CR, Happé F, Baird G, et al.
  Neuropsychologia. 2009 Nov;47(13):2850-8.

• Abilità di discriminazione uditiva in 72 adolescenti con
  ASD e 57 controlli appaiati per età e QI.
• Capacità di discriminazione della frequenza, intensità e
  durata
• A livello di GRUPPO non differenza tra ASD e non-ASD
  nella discriminazione uditiva (frequenza, intensità,
  discriminazione),
• Un sottogruppo del 20% , nel gruppo ASD:
  aumentata discriminazione della frequenza; soggetti
  con QI nella media e storia di ritardo del linguaggio.

'Everyday memory' impairments in autism spectrum
   disorders
    Jones CR, Happé F, Pickles A, et al.
    J Autism Dev Disord. 2011 Apr;41(4):455-64.

•   'Everyday memory’: memoria nel contesto della vita quotidiana
•   94 adolescenti con ASD e 55 controlli appaiati per età e QI.
•   Prove di “everyday memory” dal Rivermead Behavioural
    Memory Test (RBMT) e un test standard di word recall
    (Children's Auditory Verbal Learning Test-2: CAVLT-2).
•   Il gruppo ASD evidenziava una significativa compromissione sia
    nella RBMT, inclusa la “memoria prospettica”, sia nel CAVLT-2.
•   “Social and communication ability was significantly associated
    with prospective remembering in an everyday memory context
    but not with the CAVLT-2”.

A multimodal approach to emotion recognition ability in
  autism spectrum disorders
    Jones CR, Pickles A, Falcaro M, et al.
    J Child Psychol Psychiatry. 2011 Mar;52(3):275-85.

•   99 adolescenti con ASD e 57 adolescenti non-ASD
•   Prove di facial emotion recognition e due test di vocal emotion
    recognition. Riconoscimento di 6 emozioni happiness, sadness,
    fear, anger, surprise, disgust.
•   Structural equation modelling: emotion recognition ability come
    costrutto multimodale, misurato tramite le 3 prove.
•   Non evidenza di un deficit nella emotion recognition nel gruppo
    ASD (compromissione solo nella “sorpresa”).
•   Significativo effetto del QI
•   “The findings do not suggest a fundamental difficulty with the
    recognition of basic emotions in adolescents with ASD”.

Punti critici nella ricerca sui
    fenotipi cogniti nel ASD
•   Correlazione tra abilità cognitive specifiche e
    caratteristiche comportamentali specifiche (non solo
    discriminanti tra ASD e controlli )
•   Limiti del “between-group experimental paradigm”
•   Prestare attenzione alla distibuzione dei risultati, non
    solo alle medie.

Eterogeneità
• A livello di gruppo non differenza tra ASD e non-ASD
   nella discriminazione uditiva (frequenza, intensità,
   discriminazione),
• ma il 20%nel gruppo ASD aumentata discriminazione
   della frequenza; soggetti con QI nella media e storia
   di ritardo del linguaggio.

Punti critici nella ricerca
    sui fenotipi cogniti nel ASD

Approcci statistici (es. Structural equation modelling) per
  evidenziare costrutti più ampi, multimodali.

Es. “Emotion recognition ability”, come tratto “latente”
   composto
Riconoscimento visivo (emozioni del viso) e uditivo
   (verbale e non-verbale) delle emozioni di base.

Punti critici nella ricerca sui fenotipi
 cogniti nel ASD

Sviluppo

Es. non differenza tra adolescenti ASD e non-ASD
   nella abilità di riconoscimento delle emozioni; ma
   in entrambi i gruppi performance a livello “soffitto”

Studi longitudinali con bb prescolari con ASD

Punti critici nella ricerca sui fenotipi cogniti
       nel ASD - Sviluppo
Pellicano E.
    The development of core cognitive skills in autism: a 3-
     year prospective study
    Child Dev. 2010 Sep-Oct;81(5):1400-16.

•   Studio longitudinale; “multiple-deficits account” dell’ autismo
•   37 bb con autismo (M età =67.9 mesi) e 31 bb TD (M età =65.2
    mesi)
•   Prove di TdM, FE e CC, a T0 e dopo 3 anni (T1)
•   Come GRUPPO: bb con autismo: poor false-belief attribution,
    planning ability, and set-shifting, enhanced local processing a T0 e
    T1.
•   A Livello INDIVIDUALE profilo molto eterogeneo, non universale, a
    T0 e T1.
•   I bb con autismo mostravano significativi cambiamenti nel tempo,
    nella TdM e FE, ma non nella CC.

Punti critici nella ricerca sui fenotipi cogniti
    nel ASD - Sviluppo
Pellicano E.
    Individual differences in executive function and
    central coherence predict developmental changes in
    theory of mind in autism
    Dev Psychol. 2010 ;46(2):530-44.

•   Al T0 le abilità nelle FE e nella CC predicevano i
    cambiamenti a T1 nella TdM.
•   Non predizione nella direzione opposta (TdM -> FE
    CC)
•   Non associazioni longitudinali tra FE e CC.

Punti critici nella ricerca sui fenotipi cogniti
      nel ASD - Sviluppo
Munson J, Faja S, Meltzoff A, Abbott R, Dawson G
    Neurocognitive predictors of social and communicative
    developmental trajectories in preschoolers with autism
    spectrum disorders
    J Int Neuropsychol Soc. 2008 Nov;14(6):956-66.

•   Prescolari ASD tra i 4 e i 6,5 anni
•   Prove: learning of reward associations (Lrn-Rew),
•   spatial working memory (SpatWM),
•   imitation from memory and novelty preference (Mem/Nov),
•   nonverbal problem-solving ability (NVDQ).
•   Lrn-Rew e Mem/Nov significativamente associati al tasso di crescita nella
    Socializzazione e nella Comunicazione (VABS), a differenza della SpatWM,
    tenendo conto della NVDQ.
•   HP: ruolo congiunto della CPF ventromediale e del lobo temporale mediale

• Il 50% di soggetti con of ASD presentano anche
   una Disabilità Intelletiva (QI

•   J Am Acad Child Adolesc Psychiatry. 2008 Aug;47(8):921-9.
•   Psychiatric disorders in children with autism spectrum disorders: prevalence, comorbidity,
    and associated factors in a population-derived sample.
•   Simonoff E, Pickles A, Charman T, Chandler S, Loucas T, Baird G.

•   METHOD:
•   A subgroup of 112 ten- to 14-year old children from a population-derived cohort was
    assessed for other child psychiatric disorders (3 months' prevalence) through parent
    interview using the Child and Adolescent Psychiatric Assessment.
•   DSM-IV diagnoses for childhood anxiety disorders, depressive disorders, oppositional defiant
    and conduct disorders, attention-deficit/hyperactivity disorder, tic disorders, trichotillomania,
    enuresis, and encopresis were identified.
•   RESULTS:
•   Seventy percent of participants had at least one comorbid disorder and 41% had two or
    more. The most common diagnoses were social anxiety disorder (29.2%, 95% confidence
    interval [CI)] 13.2-45.1), attention-deficit/hyperactivity disorder (28.2%, 95% CI 13.3-43.0),
    and oppositional defiant disorder (28.1%, 95% CI 13.9-42.2).
•   Of those with attention-deficit/hyperactivity disorder, 84% received a second comorbid
    diagnosis. There were few associations between putative risk factors and psychiatric
    disorder.

•   CONCLUSIONS: Psychiatric disorders are common and frequently multiple in children with
    autism spectrum disorders. They may provide targets for intervention and should be routinely
    evaluated in the clinical assessment of this group.

•   J Am Acad Child Adolesc Psychiatry. 2008 Aug;47(8):921-9.

•   Simonoff E, Pickles A, Charman T, Chandler S, Loucas T, Baird G.
Seventy percent of participants had at least one
  comorbid disorder and 41% had two or more.
• The most common diagnoses were:
• social anxiety disorder (29.2%, 95% confidence
  interval [CI)] 13.2-45.1),
• attention-deficit/hyperactivity disorder (28.2%,
  95% CI 13.3-43.0),
• oppositional defiant disorder (28.1%, 95% CI
  13.9-42.2).
• Of those with attention-deficit/hyperactivity disorder,
  84% received a second comorbid diagnosis. There
  were few associations between putative risk factors
  and psychiatric disorder.

Fenotipi cognitivo-comportamentali

• Considerare anche l’elevata comorbilità
  psicopatologica nei DGS.
• Attenta caratterizzazione dei disturbi emozionali
  e comportamentali associati
• Correlazioni con fattori clinici comportamentali
  (gravità sintomatologia, competenze
  linguistiche, adattive) e fattori socio-culturali

Ricerche su correlazione tra specifici disturbi
psicopatologici nei DGS e fenotipi cognitivi:

•   cognizione sociale,
•   elaborazione delle emozioni,
•   funzioni esecutive,
•   stile cognitivo (coerenza centrale),
•   elaborazione percettiva,
•   attenzione e memoria

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